第一章　多囊卵巢綜合征

病例1　多囊卵巢綜合征過(guò)度減重后致功能性下丘腦性閉經(jīng)

一、病歷摘要

19歲女性，主因“閉經(jīng)1年”于2020年4月10日初次就診。患者12歲月經(jīng)初潮，月經(jīng)周期7天/45～60天，無(wú)痛經(jīng)，經(jīng)量中等，末次月經(jīng)（last menstrual period，LMP）：2019 年4月1日。1+年前診斷多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS），節(jié)食減肥3個(gè)月體重下降20kg，之后閉經(jīng)。減重前身高153cm，體重63kg，體重指數(shù)（body mass index，BMI）26.9kg/m2，目前體重 43kg，BMI 18.4kg/m2。期間口服中藥治療半年，仍無(wú)月經(jīng)來(lái)潮，未就診。2020年3月外院性激素六項(xiàng)：卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）1.71mIU/ml，黃　體　生　成　素（luteinizing hormone，LH）0.14mIU/ml，雌 二 醇（estradiol，E2）40.84pg/ml。

1.既往史

外院診斷PCOS 1+年，未系統(tǒng)治療，無(wú)異常家族史。

2.月經(jīng)、婚育史

12歲月經(jīng)初潮，月經(jīng)周期7天/45～60天，無(wú)痛經(jīng)，經(jīng)量中等；LMP：2019年4月1日。未婚，無(wú)性生活。

3.體格檢查

身高153cm，體重43kg，BMI 18.4kg/m2；上唇和下腹部數(shù)根長(zhǎng)黑體毛，無(wú)痤瘡，甲狀腺無(wú)異常，雙乳對(duì)稱，發(fā)育正常。

4.婦科檢查

陰毛發(fā)育正常；肛門檢查：子宮前位，偏小，無(wú)壓痛，雙側(cè)附件區(qū)未及異常。

5.輔助檢查

（1）血常規(guī)（2020年4月11日）：

血紅蛋白（hemoglobin，Hb）138g/L，嗜堿性粒細(xì)胞百分比1.3%，中性粒細(xì)胞百分比（proportion of neutrophil，Neut%）39.7%，Neut 1.58×109/L，余未見(jiàn)異常。

（2）血生化（2020年4月 11日）：

Ca2+ 2.53mmol/L，余未見(jiàn)異常。

（3）血甲狀腺功能（2020年4月11日）：

未見(jiàn)異常。

（4）凝血功能（2020年5月12日）：

未見(jiàn)異常。

（5）雙下肢靜脈彩超：

未見(jiàn)異常。

（6）婦科彩超：

子宮前位，大小約3.1cm×2.9cm×1.4cm（圖1-1），內(nèi)膜顯示欠清，厚度約0.3cm。雙側(cè)卵巢均未見(jiàn)多囊樣表現(xiàn)（圖 1-2）。

6.初步診斷

（1）功能性下丘腦性閉經(jīng)。

（2）體重過(guò)低。

（3）多囊卵巢綜合征。

二、個(gè)體化的專家治療方案

1.飲食指導(dǎo)

該患者短時(shí)間內(nèi)體重迅速減輕20kg，BMI降低至18.4kg/m2，從而導(dǎo)致閉經(jīng)。建議患者健康飲食，均衡營(yíng)養(yǎng)，減少運(yùn)動(dòng)，逐漸增加體重。

2.雌孕激素序貫療法

排除禁忌證后，選用雌孕激素序貫或者雌、孕激素連續(xù)聯(lián)合治療方案。該患者19歲，希望有月經(jīng)來(lái)潮，因此選擇雌、孕激素序貫療法。給予口服戊酸雌二醇片1mg，連續(xù)21天，后12天加用黃體酮200mg 1個(gè)周期，有月經(jīng)來(lái)潮，上述方案第2個(gè)周期停藥2周無(wú)月經(jīng)來(lái)潮，BMI 22.2kg/m2，激素六項(xiàng)（2020年8月22日）見(jiàn)表1-1；繼而給予口服戊酸雌二醇片2mg，連續(xù)21天，后10天加用黃體酮200mg，有撤退性出血，激素六項(xiàng)（2020年10月25日）見(jiàn)表1-1。

3.對(duì)癥和期待治療

隨訪過(guò)程中，戊酸雌二醇片1mg及黃體酮200mg第1個(gè)周期結(jié)束后，患者出現(xiàn)下肢水腫，凹陷性，右側(cè)顯著，無(wú)疼痛及酸脹，皮溫正常，足背動(dòng)脈搏動(dòng)良好，停止激素治療，再次復(fù)查凝血功能及下肢靜脈彩超檢查無(wú)異常，排除血栓。考慮為營(yíng)養(yǎng)不良性水腫，囑避免劇烈運(yùn)動(dòng)、夜間抬高患肢，1個(gè)月BMI增加至20kg/m2，水腫自行緩解。后繼續(xù)給予戊酸雌二醇片2mg，連續(xù)21天，后10天加用黃體酮200mg治療9個(gè)周期，BMI 23kg/m2，停藥后月經(jīng)自然來(lái)潮2次，周期30天，目前尚在隨訪中。

三、病例分析

下丘腦性閉經(jīng)（hypothalamic amenorrhea，HA）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)及下丘腦各種功能和器質(zhì)性疾病引起的閉經(jīng)，是繼發(fā)性閉經(jīng)最常見(jiàn)的類型。按病因分為功能性、基因缺陷或器質(zhì)性、藥源性3種類型，其中功能性在臨床中最為常見(jiàn)，精神應(yīng)激、長(zhǎng)期劇烈運(yùn)動(dòng)、神經(jīng)性厭食、體重急劇下降等均可導(dǎo)致功能性下丘腦性閉經(jīng)。而PCOS也可引起下丘腦性閉經(jīng)和卵巢性閉經(jīng)。

1.下丘腦性閉經(jīng)的診斷

消瘦是下丘腦性閉經(jīng)的原因之一。該患者體重在3個(gè)月內(nèi)減少20kg，減少了體重的31.7%，減重后體形偏瘦，血FSH及LH均降低，LH更明顯，E2水平低，婦科超聲子宮體積偏小，內(nèi)膜薄，分析該患者閉經(jīng)原因?yàn)楣δ苄韵虑鹉X性閉經(jīng)，與體重過(guò)低相關(guān)。

2.體重過(guò)低引發(fā)下丘腦性閉經(jīng)的治療

（1）心理疏導(dǎo)：

詢問(wèn)患者是否存在引起精神心理壓力過(guò)大的因素，如工作、學(xué)習(xí)壓力大，導(dǎo)致精神過(guò)度緊張，鼓勵(lì)其放松心情、開(kāi)闊心胸。同時(shí)引領(lǐng)患者樹(shù)立正確的審美觀，向其闡述閉經(jīng)的危害，幫助其消除節(jié)食動(dòng)機(jī)。耐心講解具體的治療方案，爭(zhēng)取良好的醫(yī)患溝通合作及患者家屬的支持。必要時(shí)建議患者行心理咨詢以克服心理障礙。該患者19歲，大學(xué)生，學(xué)習(xí)壓力較大，因此要減輕心理壓力，避免精神過(guò)度緊張。

（2）均衡營(yíng)養(yǎng)，增加體重：

超過(guò)50%的PCOS患者超重或肥胖，超重或肥胖的PCOS患者應(yīng)通過(guò)生活方式干預(yù)達(dá)到減重5%～15%，以改善雄激素增多癥、月經(jīng)稀少、無(wú)排卵、胰島素抵抗和高脂血癥。2018 PCOS評(píng)估和管理的國(guó)際循證指南也指出如超重患者在6個(gè)月內(nèi)BMI減輕5%～10%會(huì)產(chǎn)生顯著的臨床效果。該患者減重前BMI 26.9kg/m2，屬于超重人群，確實(shí)應(yīng)該減重，但是不可急功近利。

身體脂肪含量對(duì)于恢復(fù)排卵和月經(jīng)非常重要。成年年輕女性需要至少20.5%的體脂才能維持正常月經(jīng)。通過(guò)節(jié)食減重，脂肪組織大量損失，機(jī)體對(duì)長(zhǎng)期的能量缺乏會(huì)產(chǎn)生生理適應(yīng)，身體會(huì)將可利用能量物質(zhì)重新分配以維持對(duì)生存必不可少的生理過(guò)程，如運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞代謝和體溫調(diào)節(jié)，而同時(shí)抑制生長(zhǎng)和繁殖。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究也證實(shí)能量缺乏是下丘腦性閉經(jīng)的誘因之一，其主要通過(guò)影響垂體前葉對(duì)促性腺激素的合成與分泌而致閉經(jīng)。該患者也是因?yàn)槟芰咳狈Γ眢w將能量重新分配，從而導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂甚至閉經(jīng)。

該患者還出現(xiàn)了一過(guò)性雙下肢水腫，考慮營(yíng)養(yǎng)不良，因長(zhǎng)時(shí)間負(fù)氮平衡，致血漿蛋白減少，膠體滲透壓降低，同時(shí)皮下脂肪減少導(dǎo)致組織松弛，組織壓降低，引起水腫，體重增加，營(yíng)養(yǎng)狀況改善后自行緩解。

所以對(duì)于該患者首要任務(wù)就是增加體重，隨著體重增加，性腺軸功能可能逐漸恢復(fù)，有研究表明恢復(fù)月經(jīng)需要至少6～12個(gè)月的體重穩(wěn)定，但是在某些情況下，體重穩(wěn)定后，月經(jīng)周期也沒(méi)有恢復(fù)正常，這也強(qiáng)調(diào)了心理因素和壓力的重要性。該患者為大學(xué)生，學(xué)習(xí)壓力大，治療期間一方面鼓勵(lì)增加體重，另一方面需進(jìn)行心理疏導(dǎo)，緩解壓力。

（3）內(nèi)分泌治療：

下丘腦性閉經(jīng)為低促性腺素性閉經(jīng)，可采用雌、孕激素序貫療法。本病例采用雌、孕激素序貫療法，患者定期有撤退性出血，用藥前需排查動(dòng)靜脈血栓、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等。

該患者既往診斷為PCOS，體重迅速減輕后誘發(fā)功能性下丘腦性閉經(jīng)，雌、孕激素序貫治療有效，隨著體重逐漸恢復(fù)正常，下丘腦受抑制程度逐漸減輕，F(xiàn)SH及LH有所上升，有望隨著體重的穩(wěn)定，逐漸停藥后恢復(fù)排卵。但需警惕的是，一旦功能性下丘腦性閉經(jīng)治療好后仍可能會(huì)出現(xiàn)PCOS的表現(xiàn)。

此外，對(duì)于功能性下丘腦性不孕患者還可以采用促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）泵脈沖治療或者促性腺素誘導(dǎo)排卵的方法。Berga等認(rèn)為認(rèn)知行為療法是治療功能性下丘腦性閉經(jīng)方法中最合適的一種因果療法，通過(guò)為患者提供壓力管理、情感支持、放松訓(xùn)練和心理教育等非藥物干預(yù)手段消除致病誘因，可充分恢復(fù)卵巢功能及其伴隨的神經(jīng)內(nèi)分泌改變。

綜上所述，PCOS的患者超重或者肥胖非常多見(jiàn)，減輕體重確實(shí)可改善病情，但是需要把握度，過(guò)猶不及，過(guò)度減肥可能會(huì)導(dǎo)致功能性下丘腦性閉經(jīng)，造成更嚴(yán)重的后果。

（王　珊　蔡曉輝）