第三篇　其他睡眠疾病概論

第七章　失眠

一、概述

失眠是一種普遍癥狀，常與其他疾病如精神疾病共存。本章總結了有關失眠的特征、診斷與治療。失眠的特點是入睡困難或維持睡眠困難而引起心理與/或身體功能受損。失眠的病因尚不清楚，心理、行為與生物因素等都可引起失眠，失眠的診斷主要依靠臨床病史，也可以通過睡眠日記與其他自我報告問卷進行補充。苯二氮?類受體激動劑與認知行為療法被認為有助于治療失眠癥，其他藥物（例如鎮靜抗抑郁藥、非處方藥）的有效性與安全性尚未得到充分評估。苯二氮?類受體激動劑主要用于治療急性失眠，認知行為治療是慢性失眠的一線療法，晝夜節律紊亂表現為失眠，可以通過時間療法來調整，主要改善白天功能。

二、失眠的流行病學與病理生理

研究表明，失眠很常見。成年人間歇性失眠癥狀超過50%，慢性失眠癥也很常見，成年人中發生率為5%～10%，女性更常見，并隨著年齡的增長而增加。大多數患者的失眠會持續存在，通常需要長期跟蹤與反復評估。失眠可引起精神疾病，是抑郁癥的主要危險因素。

廣義的失眠有幾種亞型，多種病理生理機制共同發揮作用。某些機制對診斷與治療都有影響，如晝夜節律異常可能造成失眠，疼痛或夜尿同樣會引起失眠，有時失眠癥狀可能是一種偶然現象。例如，主訴為“我無法入睡”時，可能是內源性的（例如睡眠延遲綜合征）或外源性（輪班工作）的癥狀，也可能與睡眠衛生習慣不良有關，例如不適當使用咖啡因及生物效應（藥代動力學）等。盡管人們已經揭示了許多關于睡眠神經生理與影像學方面的內容，但很難闡明慢性失眠的病理生理過程，客觀腦電圖（EEG）可以了解睡眠情況，慢性失眠引起的睡眠不足與睡眠剝奪不同，慢性失眠沒有日間嗜睡情況，而在睡眠剝奪中很容易出現。

失眠的因素：失眠的發病主要有生物學基礎與人格因素。生物學基礎主要是遺傳因素，比如你家族成員中有失眠情況，那么你患失眠的可能性就會高一些，更主要的素質因素即人格特征，大多數失眠患者存在“不安全感”，常表現為做事過分認真、追求完美，過度在意別人的評價與感受，極度關注自我、斤斤計較，疑心大、思慮多等。失眠的遺傳因素無法避免，但人格因素可以調整。失眠誘發因素，比如查出身體疾病后出現擔心害怕的情緒；人際關系沖突導致生氣、憤怒及怨恨等情緒；親人去世引起悲傷痛苦；投資失敗而沮喪恐懼；等等。失眠的維持因素是指失眠以后患者所采用的不良應對策，如晚上提前上床睡覺、早晨推遲起床時間、白天過多補覺或午睡、飲酒助眠等。這些不良應對策略會導致失眠持續發展、遷延不愈，甚至出現焦慮表現，嚴重者會發展為抑郁癥，表現為心情煩躁、興趣喪失、精力減退，甚至輕生等。許多慢性疾病與睡眠障礙有關（表7-0-1），如呼吸系統疾病（哮喘、肺功能不全）、其他不適（如慢性疼痛、胃食管反流）或多種因素（癌癥、糖尿病）的綜合作用，神經系統疾病與失眠值得關注，這有助于白天神經功能障礙的評價。藥物因素如使用興奮劑與糖皮質激素，抗抑郁藥與某些β受體阻滯劑。此外，睡眠質量與環境有關。

晝夜節律紊亂與失眠：晝夜節律異常是導致失眠的重要因素，晝夜節律提前的患者（“百靈鳥”型）往往年紀大，難以入睡，早醒，重新入睡困難。而晝夜節律延遲的患者（“貓頭鷹”型）年齡偏小，夜間難以睡眠，白天睡眠增多，倒班的人可能會遇到困難，發生入睡或維持睡眠困難。“失眠”是一種晝夜節律紊亂的癥狀而不是原發疾病，有5%的慢性失眠病例，常常出現主觀感覺與睡眠客觀測量不匹配的情況，機制不清。自我報告睡眠-覺醒時間受許多因素的影響，短睡眠是一種重要亞型，精神病通常與失眠有關的風險并存。此外，某些睡眠習慣可能導致失眠（例如較多的咖啡或午睡），甚至永久性失眠。臨床上發現許多原發性失眠患者病史可以追溯到童年，評估慢性失眠時既要考慮患者夜間的情況，也要了解白天活動情況，這一點對評估干預治療措施很重要，沒有詳細的日記跟蹤來評估治療反應可能很困難。

三、慢性失眠的亞型

導致失眠的最常見原因是睡眠障礙，也被稱為“原發性失眠”或“非器質性失眠”。Spielman提出了“3P”模型，即失眠有三個方面的因素：素質因素（predisposing factors）、誘發因素和維持因素。臨床上影響睡眠的因素分為兩部分：間接對睡眠產生影響的非睡眠因素和直接相關的睡眠因素，兩種情況可以相互影響，相互作用。非睡眠因素包括醫學并發癥（見表7-0-1），例如慢性疼痛可以直接影響睡眠，睡眠剝奪會降低疼痛閾值，精神合并癥往往與睡眠障礙緊密相關。《柳葉刀精神病學》一項來自荷蘭的睡眠研究，通過對2 224名參與者問卷分析，確定了五種新型失眠障礙亞型：高度痛苦、中度痛苦但對獎勵敏感（即對愉快情緒的反應）、中度痛苦與對獎勵不敏感、對輕微苦惱的高反應性（對他們的環境與生活事件），以及對輕微苦惱的低反應性。這五種失眠類型在入睡困難與早醒等方面沒有差別。Blanken及其同事通過對幾十份性格特征問卷進行評估，失眠亞型可以通過觀察患者性格特征來區分，1型的人在痛苦的特征上得分很高，比如神經質、情緒低落或緊張；2型與3型的人經歷痛苦較少，他們對獎勵的敏感度高低反應不一；4型與5型的人經歷的痛苦更少，他們對生活壓力的反應有所不同。雖然我們認為失眠是一種疾病，但它實際上代表了五種不同的類型，不同類型的失眠患者發生抑郁癥的風險不同，臨床分型有助于識別失眠的潛在原因，有助于開展個性化治療，早期對抑郁癥風險高的患者進行預防與治療。

四、失眠的客觀評價

慢性失眠癥伴其他睡眠障礙時需要行PSG測試。慢性失眠癥通常合并阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）與周期性肢體運動障礙（periodic limb movements disorder，PLMD）。研究表明，OSA與慢性失眠常重疊存在，一些失眠患者中沒有OSA的典型臨床特征，提示失眠本身可能是OSA的一種表現，治療失眠可能會改善OSA的日間功能。使用治療失眠的藥物可能會掩蓋甚至加劇與心血管相關的合并癥，例如許多抗抑郁藥與不寧腿綜合征和PLMD有關；鎮靜藥物，特別是苯二氮?類藥物可能會加劇OSA。高血壓、肥胖、糖尿病、心臟病和腦血管疾病都與失眠有關。

美國睡眠醫學會（AASM）建議家庭測試僅適用于高風險OSA病例，如果OSA合并失眠，可進行家庭監測，家庭監測可能存在對OSA嚴重程度低估的情況。此外，家庭監測沒有檢測PLMD，可以使用其他測試，例如，活動記錄儀通常是一種佩戴在手腕上進行運動檢測的方法，這種技術可以提供重要的診斷依據，當疑似PLMD時，血液檢查可以檢測血清鐵蛋白，腦成像監測可以排除中樞神經系統的情況。

總之，評估失眠從病史開始，找到引起失眠的原因。慢性失眠是多因素的，評估各種引起失眠因素的作用，有助于選擇治療。睡眠日記也是主要評估內容，如小睡習慣、使用咖啡因或酒精、睡眠-覺醒時間不規律或其他因素等。

五、治療

（一）非藥物治療

對于許多慢性失眠患者，標準治療是失眠認知行為療法（cognitive behavioral therapy for insomnia，CBT-I）。認知行為療法可以用于希望停用慢性催眠處方藥的患者，可以作為非處方藥改善睡眠的補救措施。單獨使用抗組胺藥苯海拉明或與鎮痛藥聯合使用，副作用有晨起嗜睡和老年人記憶減退等。此外，中草藥如纈草根、含5-羥色氨酸（5-HTP）的加納籽與洋甘菊等也可用于治療失眠。時間療法主要針對有明顯晝夜節律紊亂的患者，如延遲或晚睡，對于延遲睡眠障礙患者，服用褪黑素可以調節晝夜節律系統。此外，睡眠時應保持黑暗環境，例如使用遮光面具或眼罩，醒來后暴露于30分鐘自然光或人造光照射下，睡眠時區逐漸轉移，以后每隔一晚照射30分鐘。

（二）藥物治療

如果考慮藥物治療，建議短期使用，要關注自然病史、藥物的持續時間等。美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的藥物包括某些苯二氮?類藥物（替馬西泮、氟西泮、艾司唑侖和勞拉西泮）、非苯二氮?類（z-藥物：唑吡坦、扎來普隆、佐匹克隆和右佐匹克隆）、食欲素受體拮抗劑蘇沃雷生、鎮靜抗抑郁藥多塞平與拉米替隆。與鎮靜劑相關的其他藥物也可用于失眠癥，包括傳統的苯二氮?類藥物、曲唑酮、米氮平、可樂定、精神抑制藥與加巴噴丁。AASM建議以苯二氮?類或拉米替隆作為一線用藥，鎮靜抗抑郁藥被認為是二線用藥，如果治療不成功，可以考慮非苯二氮?類z-藥物與鎮靜抗抑郁藥的組合。評估失眠患者強調日間功能改善至關重要，不僅關注晚上的情況，對于每位患者的失眠風險-收益進行討論，報告包括跌倒、認知和第二天早上駕駛甚至死亡風險等。從藥代動力學角度來看，首選短效藥物，避免使用可能加重其他合并癥的藥物，例如苯二氮?類藥物可能會惡化OSA，掩蓋失眠癥狀；鎮靜抗抑郁藥可能會使腿部不安與周期性肢體運動加重。要特別關注神經系統疾病患者或老年人使用抗膽堿活性藥物，某些神經系統功能障礙可能與苯二氮?類藥物及抗膽堿藥物有關（包括鎮靜抗組胺藥等），三環類抗抑郁藥等合用加巴噴丁對疼痛患者可能有益。總之，評估藥物的有效性與不利因素至關重要，避免長期使用藥物。美國FDA批準的用于治療失眠癥的藥物見表7-0-2。

六、總結

失眠可能單獨存在，也可能有合并癥與/或精神疾病，有時表現為一種疾病，有時表現為癥狀。失眠是可以治療的，重點應放在非藥物療法。失眠是多因素的，個性化管理尤為重要。明確失眠亞型有助于選擇治療方法，客觀監測與間接通過風險-收益平衡評估有助于治療決策的選擇。神經生理學的高級分析可以幫助我們評估功能障礙。通過表型識別挑選對患者有用的非藥物治療。催眠藥的風險不容忽視，需要持續進行風險-效益評估，實現日間功能的改善。隨著家庭睡眠監控技術的發展，可結合主、客觀因素對失眠這種綜合表型復雜的疾病進行管理。

（何忠明）

參考文獻

【1】 ELLIS JG，PERLIS ML，NEALE LF，et al.The natural history of insomnia：focus on prevalence and incidence of acute insomnia［J］.J Psychiatr Res，2012，46（10）：1278-1285.

【2】 BLANKEN TF，BENJAMINS JS，BORSBOOM D，et al.Insomnia disorder subtypes derived from life history and traits of affect and personality［J］.Lancet Psychiatry，2019，6（2）：151-163.

【3】 MORIN CM，LEBLANC M，DALEY M，et al.Epidemiology of insomnia：prevalence，self-help treatments，consultations，and determinants of help-seeking behaviors［J］.Sleep Med，2006，7（2）：123-130.

【4】 SHOCHAT T，UMPHRESS J，ISRAEL AG，et al.Insomnia in primary carepatients［J］.Sleep，1999，22（Suppl 2）：S359-S365.

【5】 ALATTAR M，HARRINGTON JJ，MITCHELL CM，et al.Sleep problems in primary care：a North Carolina Family Practice Research Network（NC-FP-RN）study［J］.J Am Board Fam Med，2007，20（4）：365-374.

【6】 COOK JM，MARSHALL R，MASCI C，et al.Physicians'perspectives on prescribing benzodiazepines for older adults：a qualitative study［J］.J Gen Intern Med，2007，22（3）：303-307.

【7】 ANTHIERENS S，HABRAKEN H，PETROVIC M，et al.The lesser evil？ Initiating a benzodiazepine prescription in general practice：a qualitative study on GPs' perspectives［J］.Scand J Prim Health Care，2007，25（4）：214-219.

【8】 KRYSTAL AD，SORSCHER AJ.Recognizing and managing insomnia in primary care and specialty settings［J］.J Clin Psychiatry，2016，77（4）：e471.

【9】 LEIGH JP.Employee and job attributes as predictors of absenteeism in a national sample of workers：the importance of health and dangerous working conditions［J］.Soc Sci Med，1991，33（2）：127-137.

【10】 WALSH JK.Clinical and socioeconomic correlates of insomnia［J］.J Clin Psychiatry，2004，65（S8）：13-19.

【11】 EDWARDS RR，ALMEIDA DM，KLICK B，et al.Duration of sleep contributes to next-day pain report in the general population［J］.Pain，2008，137（1）：202-207.

【12】 American Academy Of Sleep Medicine.International classification of sleep disorders［M］.3rd ed.Darien，IL：American Academy of Sleep Medicine，2014.

【13】 SCHUTTE-RODIN S，BROCH L，BUYSSE D，et al.Clinical guideline for the evaluation and management of chronic insomnia in adults［J］.J Clin Sleep Med，2008，4（5）：487-504.

【14】 FOLEY DJ，MONJAN A，SIMONSICK EM，et al.Incidence and remission of insomnia among elderly adults：an epidemiologic study of 6，800 persons over three years［J］.Sleep，1999，22（Suppl 2）：S366-S372.

【15】 MORIN CM，BOOTZIN RR，BUYSSE DJ，et al.Psychological and behavioral treatment of insomnia：update of the recent evidence（1998-2004）［J］.Sleep，2006，29（11）：1398-1414.

【16】 VINCENT N，LEWYCKY S.Logging on for better sleep：RCT of the effectiveness of online treatment for insomnia［J］.Sleep，2009，32（6）：807-815.

【17】 MENDELSON WB，ROTH T，CASSELLA J，et al.The treatment of chronic insomnia：drug indications，chronic use and abuse liability.Summary of a 2001 new clinical drug evaluation unit meeting symposium［J］.Sleep Med Rev，2004，8（1）：7-17.

【18】 BERTISCH SM，HERZIG SJ，WINKELMAN JW，et al.National use of prescription medications for insomnia：NHANES 1999-2010［J］.Sleep，2014，37（2）：343-349.