第二節　趨化因子在阿爾茨海默病中的生物學意義及可能機制

越來越多的證據表明，神經退行性疾病如AD、帕金森病（Parkinson disease，PD）、多發性硬化（multiple sclerosis，MS）、人免疫缺陷病毒相關的癡呆以及腦卒中等患者的中樞神經細胞中，趨化因子及其受體的表達都會上調，在神經炎癥和神經元死亡過程中發揮重要調節作用［16-17］。在AD中，長時間和持續的炎癥反應會產生細胞毒性，升高疾病的發病率、增加嚴重程度以及加快疾病進展［18-19］。在AD特別是前驅癥狀期以及輕度認知功能障礙期，腦組織和腦脊液中的趨化因子如γ干擾素誘導蛋白-10（IP-10），CCL2以及CXCL8水平增加［20-21］。輕度認知功能障礙期IP-10水平顯著增加，隨著AD的進展逐漸下調；而CCL-2和CXCL8在AD晚期仍然維持高表達，提示趨化因子在神經退變的活躍期發揮重要作用［22］。還有數據表明，在疾病進展早期就會出現這些改變，這可能是臨床上抗炎藥物治療重度AD失敗的原因。盡管可以在淀粉樣斑塊和神經原纖維纏結附近的腦組織中檢測到多種趨化因子，但在臨床早期診斷以及疾病進展的監控中，血液和腦脊液更容易獲得［20-22］。Olson等［23］提出可以利用腦脊液和血液中的生長因子、細胞因子以及趨化因子作為AD診斷的替代指標。值得注意的是生長因子、細胞因子以及趨化因子的水平具有異質性，提示疾病病理改變具有多樣性。

由于中樞神經系統病理損傷后會誘導趨化因子的表達和上調，因此有些趨化因子可能成為生物標記物。比如CXCR4和CXCL12的表達水平與膠質瘤的進展具有相關性，因此被推薦可作為這一類中樞神經系統腫瘤的生物標記物。同樣鑒于CCR1在Aβ中的特異性表達，其可作為AD的病理標記物。此外還有研究者發現將趨化因子和其他已知的腦脊液標記物如Aβ、總的τ蛋白以及過度磷酸化的τ蛋白等聯合檢測，并結合其他神經生理和神經影像的工具，可以作為早期的標記物對輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）進行診斷，以及對MCI向AD的進展進行預測［24］。由于病理性的改變出現數年后才會有癥狀性的表現，因此這些生物標記物可能成為疾病早期診斷的工具。除了診斷，這些生物標記物還可以用于評估預后和疾病進展、監測治療效果、開發新的治療藥物以及研究疾病機制［25］。

因此，尋找新的生物標記物十分必要。目前，許多腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中的生物標記物被引入［25］。Corrêa等［20］發現腦脊液中CCL2的水平與AD發病機制有關，而腦脊液中CCL2的水平與其在血漿中的水平負相關。此外，他們提出CCL2可以作為監測疾病進展的額外的有效生物標記物［20，26-27］。

Alsadany等［28］還提出血漿中CXCL8的水平在監測AD疾病進展的過程中具有較高的靈敏性和特異性，可能成為有效的生物標記物。除此之外，還有很多潛在的候選生物標記物，如視錐蛋白-1［29］、神經顆粒素［30］、YKL-40［31］以及F2-異前列烷［32］。

總之，趨化因子及其受體已成為目前AD研究的熱點，其在AD中生物活性及變化規律可以概括為誘導炎癥細胞遷移、活化或誘導星形膠質細胞和小膠質細胞參與炎癥級聯反應，參與APP過程和τ蛋白磷酸化，以及調節神經元和突觸可塑性。在AD的發生和發展中，神經膠質細胞也發揮了關鍵性作用。一方面，可以介導炎癥反應，影響神經突觸功能，并參與Aβ形成與沉積和胞內NFT的形成，加速AD的發展。另一方面，其不僅可以通過吞噬作用清除Aβ沉積物和其他碎片，還能提供營養以減緩AD病情的進展，如圖3-1所示。下文將介紹與AD機制相關且具有代表性的趨化因子。

圖3-1　趨化因子在阿爾茨海默病中的生物學意義及可能機制