第一節　阿爾茨海默病簡介

一、阿爾茨海默病流行病學及治療現狀

阿爾茨海默病是最常見的神經退行性疾病，是導致癡呆的主要原因，其中60%的AD患者最終發展為癡呆［1］。AD的發病率隨著年齡的增加而升高，大多數的AD患者的年齡大于65歲。65歲之后，年齡每增加5歲AD的發病率即增加一倍，而85歲之后，患AD的人數近半［2］。AD的臨床表現為進展性的記憶力減退，最終導致記憶功能受損。甚至不能形成近期的記憶，最終逐漸進展為智力減退。隨著疾病的進展，由于皮質功能的顯著下降，患者出現神經錯亂、失語、定向障礙、行動不便，到晚期時失去自理能力而完全依賴于他人。許多因素包括遺傳的和非遺傳的，都會導致AD發病風險增加，其中年齡是最大的獨立影響因素。

目前普遍認為神經炎癥與AD的病理發展有關。事實上，炎癥介質，如炎癥因子和趨化因子，可以影響淀粉樣前體蛋白的表達、剪切，影響β淀粉樣蛋白的聚集。此外，細胞因子和趨化因子還可以影響激酶的活性，導致τ蛋白異常磷酸化。美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于治療AD的 5種藥物中除了美金剛屬于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗藥外，其余4種［他克林（tacrine）、多奈哌齊（donepezil）、加蘭他敏（galanthamine）和卡巴拉?。╮ivastigmine）］均屬于乙酰膽堿酯酶抑制劑。至今還沒有治愈AD的手段，但是炎癥的預防已成為目前的治療策略之一。過去認為能夠抗淀粉樣蛋白的化合物對于預防和治療AD具有重要的意義，但有研究認為，相比抗淀粉樣蛋白，能夠對抗炎癥的化合物，比如黃酮類化合物能夠有效地調節神經退行性疾病的病理改變。

二、阿爾茨海默病發病機制假說

目前AD被分為兩型：早發型家族性阿爾茨海默?。╡arly onset familial AD，EOFAD），與孟德爾遺傳有關，發病年齡在65歲以下，占AD的5%左右；晚發型阿爾茨海默?。╨ate onset AD，LOAD），又被稱為散發性阿爾茨海默病，發病年齡通常在65歲以上且在老年患者中十分普遍，占AD的90%～95%。早發型家族性阿爾茨海默病十分罕見，主要由淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）、早老蛋白（presenilin，PS）1和早老蛋白2，三個不同基因的突變導致。載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）的基因多態性（特別是ApoE ε4等位基因的多態性）和生活暴露因素共同構成散發性AD的主要風險因素［3］。

在神經病理水平，AD主要表現為β淀粉樣蛋白（amy loid β-protein，Aβ）的聚集，進而引起老年斑（senile plaque，SP）和τ蛋白的沉積以及神經原纖維纏結（neurofibrillary tangle，NFT），最終導致突觸信號的改變、突觸的丟失以及神經元變性［4-6］。

神經元胞質內早期就會出現NFT的積累，并隨著τ蛋白磷酸化的異常而逐漸增加。τ蛋白磷酸化相關的激酶有：周期蛋白依賴性激酶5（cyclindependent kinase 5，CDK5）、糖原合成酶激酶（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）和 p38絲裂原激活的蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinases，p38-MAPK）。在軸突中，τ蛋白是主要的微管相關蛋白之一，正常情況下可通過與微管結合來維持微管和細胞骨架的穩定性，此外還可以促進神經突的生長［7］。然而，當τ蛋白被過度磷酸化時，τ蛋白從微管上解離并聚集，破壞微管的穩定性并干擾軸突的運輸［8-10］。τ蛋白異常磷酸化具有神經毒性，可以導致神經元死亡。NFT主要存在于AD患者腦中的特殊區域，在內側顳葉椎體神經元中密度較高，在相關皮質的額葉、顳葉和頂葉的特定層面密度中等［11］。

細胞外部Aβ沉積的增加會導致老年斑的形成，廣泛分布在整個腦區，皮質和海馬最為顯著［12］。Aβ過度產生會引起自身的聚集并形成更大的不溶性的β-片狀結構，最終導致SP的形成以及神經退化。Aβ_1-42聚集體是AD SP沉積物中的主要形式，這是因為與Aβ_1-40相比，前者纖維化程度和不溶性更強［5］。Aβ本身可以通過影響激酶和磷酸化酶的活性，促進τ蛋白過度磷酸化［13-15］。