第一節　遺傳方式與風險評估

（一）神經遺傳病的遺傳方式

神經遺傳病是以神經系統受累為主要表現的遺傳病，包括單基因病、多基因病、染色體病及線粒體病等。

1.單基因病

人類體細胞核中的染色體是成對的，染色體上的基因也是成對的。由一個或一對等位基因突變所導致的遺傳病稱為單基因病。單基因病符合孟德爾遺傳定律，亦稱孟德爾遺傳病。單基因病系譜圖（pedigree）的繪制，是醫學遺傳學最基本的知識。如圖2-1-1。

（1）常染色體顯性遺傳（autosomal dominant inheritance，AD）：

常染色體顯性遺傳病的致病基因位于常染色體上，稱為顯性基因。

典型的常染色體顯性遺傳病系譜圖特征為：①家族中每一代均可能出現患者，在連續世代中呈垂直分布；②家族中健康成員的子代中不會有患者出現；③遺傳無性別差異，男女患病概率相同。常見的神經系統常染色體顯性遺傳病有脊髓小腦性共濟失調（spinocerebellar ataxia，SCA）、亨廷頓病（Huntington disease，HD）等。

由于基因突變及其表達受到多種復雜因素的影響，常染色體顯性遺傳病在臨床常表現為以下形式。

1）完全顯性（pure dominance）：

雜合子患者和純合子患者都表現出相同的臨床表型，如HD。

2）不完全顯性（incomplete dominance）：

雜合子患者臨床表型與純合子患者臨床表型不一樣，大部分常染色體顯性遺傳病都屬于不完全顯性，純合子患者臨床表型明顯重于雜合子患者且發病年齡提前。

3）共顯性（codominance）：

指一對等位基因，彼此沒有顯性和隱性的區別，雜合狀態時都能表達并且顯示出不同的臨床表型。

4）外顯不全（incomplete penetrance）：

含顯性致病基因突變的個體未顯示出臨床表型，如裂手裂足畸形僅約70%的致病突變攜帶個體出現臨床表型。

5）表現度變異（variable expressivity）：

含致病突變的個體顯示出差異的臨床表型，如Ⅰ型神經纖維瘤病，同一家系內攜帶致病突變的不同個體可分別出現輕微表型和非常嚴重的表型。

6）延遲顯性（delayed dominance）：

指某些常染色體顯性遺傳病的雜合子患者，到一定的年齡后才發病，如SCA、HD的雜合子多于30~40歲以后發病。

7）遺傳早現（anticipation）：

指遺傳病在連續幾代的傳遞過程中，發病年齡逐代提前且病情逐代加重的現象，主要見于由動態突變導致的疾病中。

8）新生突變（de novo mutation）：

典型常染色體顯性遺傳家系表現為患者的父母之一為患者，而有些顯性遺傳家系患者的父母并非患者，可能是由于親代生殖細胞突變并傳遞給子代所致，這種突變稱為新生突變。

此外，由于環境因素等影響，存在擬表型（phenocopy），或稱表型模擬，是指某些營養或環境因素的作用使得個體恰好產生了與某一特定基因的表型相同或相近的表型，其是由環境因素所致，不會傳遞給后代。

（2）常染色體隱性遺傳（autosomal recessive inheritance，AR）：

常染色體隱性遺傳病的致病基因位于常染色體上，稱為隱性基因，雜合子為攜帶者不發病，純合子才發病。

典型的常染色體隱性遺傳病系譜圖特征為：①患者的父母及其子女通常不發病，而有同胞患病；②多見于父母有血緣關系者，如近親結婚（consanguineous marriage）（3代以內有共同祖先的個體結婚）；③大多數情況下，男女患病概率相同。常見的神經系統常染色體隱性遺傳病有苯丙酮尿癥（phenylketonuria，PKU）、肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD）等。

由具有生育能力的常染色體隱性遺傳病純合子患者與雜合子婚配，可以出現類似常染色體顯性遺傳病的遺傳譜系，即子女患病的概率是1/2，且男女患病概率均等，這種情況稱為假顯性遺傳（pseudo-dominant inheritance）。假顯性遺傳家系的先證者父母通常為近親結婚，且患者通常只能連續出現兩代。

（3）X連鎖顯性遺傳（X-linked dominant inheritance）：

X連鎖顯性遺傳病的致病基因位于X染色體上，雜合子或純合子均可發病，但是男性患者病情一般比女性患者重。

典型的X連鎖顯性遺傳病系譜圖特征為：①男女均可患病，但男性患者病情一般比女性患者重；②男性患者與正常女性婚配生育的子代中，所有男性均正常，但所有女性均患病；③女性患者與正常男性婚配生育的子代中，男女患病均可出現。常見的神經系統X連鎖顯性遺傳病有腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT）等。

由于女性X染色體失活（X chromosome inactivation）的生理過程存在（女性體內細胞隨機出現1條X染色體失活），X連鎖顯性遺傳還存在一些特殊的影響因素，如女性攜帶的基因突變（雜合子）可位于失活的X染色體上，故X連鎖顯性遺傳女性患者的癥狀通常較輕。另外，某些X連鎖顯性遺傳病幾乎僅見女性發病，原因在于男性患者在出生前即致死，如雷特綜合征（Rett symdrome），或半合子男性不表現出臨床癥狀，如X連鎖顯性遺傳癲癇綜合征或智力發育障礙綜合征。

人類X染色體和Y染色體的長臂端部及短臂遠端有高度同源的DNA序列片段，在這個區域內可發生減數分裂配對和染色體互換，稱為假常染色體區（psedoautosomal region）；位于假常染色體區的基因突變所致的遺傳病稱為假常染色體遺傳（psedoautosomal inheritance）。假常染色體遺傳可出現類似常染色體遺傳的男-男遺傳現象，如軟骨生成障礙（dyschondrosteosis）表現為假常染色體顯性遺傳。

（4）X連鎖隱性遺傳（X-linked recessive inheritance）：

X連鎖隱性遺傳病的致病基因位于X染色體上，雜合子不發病，純合子發病。

典型的X連鎖隱性遺傳病系譜圖特征為：①男性發病率遠高于女性；②男性患者的致病基因遺傳自母親，并只能遺傳給女兒，女兒是攜帶致病基因的雜合子；③雜合子的女性在大多數情況下不患病，部分女性雜合子可能表現出不同程度的臨床表型。常見的神經系統X連鎖隱性遺傳病有進行性假肥大性肌營養不良（Duchenne/Becker muscular dystrophy，DMD/BMD）、腎上腺腦白質營養不良（adrenoleukodystrophy，ALD）等。

X連鎖隱性遺傳病致病基因突變的女性攜帶者（雜合子）出現或輕或重的臨床癥狀，這種現象稱為顯示雜合子（manifesting heterozygote）。女性雜合子是否為顯示雜合子取決于X染色體失活的情況，如大部分細胞正常的X染色體失活，而攜帶致病基因突變的X染色體有活性則可能表現出疾病的征兆和癥狀，這種現象稱為偏移性X染色體失活（skewed X chromosome inactivation）。一般情況下，失活的X染色體總是攜帶致病基因突變；同時，致病基因突變位于非失活X染色體上的細胞失去了存活和增殖的優勢；因此女性雜合子出現疾病的征兆和癥狀少見。

（5）Y連鎖遺傳（Y-linked inheritance）：

Y連鎖遺傳病致病基因位于Y染色體上，呈男性遺傳。位于Y染色體上的基因較少，迄今只發現幾十種，其中大多數與睪丸形成和性別分化有密切關系，如睪丸決定因子（SRY）基因、無精子因子（AZF）基因等。Y連鎖遺傳病非常少見。

（6）特殊形式：

單基因病還有一些特殊狀況，包括與性別相關的遺傳、基因組印跡（genomic imprinting）相關遺傳和嵌合型遺傳（mosaic inheritance）等。

與性別相關的遺傳是指位于常染色體上的單基因遺傳病表型與性別相關，包括從性遺傳（sex-influenced inheritance）和限性遺傳（sex-limited inheritance）。從性遺傳是指某些常染色體顯性遺傳病中，不同性別的雜合子表現程度不同，如早禿現象即使在純合突變的女性也不比雜合突變的男性嚴重，雜合突變的女性基本不早禿；限性遺傳是指某疾病致病突變可在兩種性別中都存在，但只在某種性別中表現出相應的癥狀，如子宮陰道積水癥。

基因組印跡相關遺傳是指在某些單基因病中，致病突變來源父系或母系，與患者發病年齡、病情嚴重程度相關，如強直性肌營養不良癥（myotonic dystrophy，DM），致病突變來自母系時，患者發病年齡早且病情嚴重；如亨廷頓病（HD），致病突變來自父系時，患者發病年齡相對較早。

如果一對表型正常的夫婦有1個以上具有顯性遺傳的子女，這對夫婦可能是由于生殖細胞發生了嵌合突變并傳遞給后代，稱嵌合型遺傳。

2.多基因病（polygenic disease）

與單基因病不同的是，多基因病不符合孟德爾遺傳規律。多基因病通常是由一個主效基因（major gene）與其他基因共同作用，或由多個微效基因（minor gene）共同作用致病。因此，同樣的疾病不同的個體由于可能涉及的相關基因的數目不同，其病情嚴重程度、復發風險均可有明顯的差異，且表現出家族聚集現象。在多基因病中，若干作用微小但有累積效應的相關基因構成了個體患某種疾病的遺傳因素，由遺傳因素決定一個個體患病的風險稱為易感性（susceptibility）；而由遺傳因素與環境因素共同作用并決定個體是否易于患病的可能性稱為易患性（liability）。當個體的易患性達到一定限度時就要患病，這種由易患性決定的多基因病的發病最低限度稱為發病閾值。遺傳度（heritability）是指在疾病發生中，遺傳因素所起作用的大小。

神經系統多基因病的病種遠遠不及單基因病種多，但多基因病患者數量遠遠超過單基因病。帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、多發性硬化（multiple sclerosis，MS）、癲癇（epilepsy）、偏頭痛（migraine）等是常見的神經系統多基因病。

3.染色體病

染色體病是指染色體數目或結構異常引起的疾病。染色體數目畸變分為整倍體畸變和非整倍體畸變；染色體結構異常主要有缺失、倒位、易位、重復、插入、環狀染色體、等臂染色體和雙著絲粒染色體等。染色體發生數目異常或結構畸變，都將導致對應區域基因的增加或缺失，或打破原有基因間的排列順序。染色體異常往往表現為具有多種癥狀的綜合征，包括多發畸形、生長發育遲緩、智力低下等，大部分染色體畸變還將導致胎兒死產或流產。外表正常的染色體異常攜帶者，他們所攜帶的異常染色體是造成子代流產、死胎、新生兒死亡及先天畸形的重要原因。目前已發現的人類染色體數目和結構畸變10 000多種，已確定或已描述過的綜合征約100多種。神經系統中常見的染色體病有唐氏綜合征（Down syndrome）等。

基因組結構重排導致的染色體微缺失（microdeletion）/微重復（microduplication）而引起的綜合征稱為基因組病，這種染色體變異由于一系列常規染色體檢查無法識別而有別于染色體病的染色體數目與結構變異。基因組病的染色體變異根據基因組結構重排所涉及的基因數目差異，臨床上可區分出累及多個基因的鄰接基因綜合征與累及單一基因的綜合征。

4.線粒體病（mitochondrial disease）

核DNA（nDNA）或線粒體DNA（mtDNA）基因突變引起的線粒體呼吸鏈功能異常，導致ATP合成障礙、能量來源不足的一類疾病，稱為線粒體病；前者以常染色體顯性或隱性方式遺傳，后者由于線粒體位于細胞質內，只能由母親通過卵細胞的胞質將線粒體DNA傳遞給后代（父親精子含的線粒體無法進入受精卵，故不能由父親傳遞給后代），表現為母系遺傳（maternal inheritance）。胚胎發育過程中細胞進行有絲分裂時，每個線粒體的mtDNA進行復制，然后隨機分配到新合成的線粒體中，再隨機分布到子細胞中，這個過程稱復制分離（replicative segregation），因此子細胞具有不同比例的突變型mtDNA，由于野生型和突變型mtDNA的比例是決定細胞或組織是否出現受損的表型及嚴重程度的重要因素，這導致了不同的組織或患者間表現出顯著的變異性。神經系統常見的線粒體病有萊伯遺傳性視神經病變（Leber’s hereditary optic neuropathy，LHON）、線粒體腦肌病（mitochondrial encephalomyopathy，ME）等。

5.體細胞遺傳病（somatic cell genetic disease）

體細胞遺傳病是體細胞中遺傳物質發生改變導致的疾病，一般并不向后代傳遞。常見的體細胞遺傳病，如腫瘤，體細胞中遺傳物質突變是腫瘤發生的直接原因，是多種遺傳性狀改變的結果。此外，有些先天畸形亦屬此類。

（二）神經遺傳病的風險評估

隨著人類對遺傳病認識的深入和遺傳病篩查的開展，遺傳病的風險評估（risk assessment）得到了關注。遺傳病的風險評估是通過醫學手段檢測遺傳物質的變異，結合遺傳咨詢，對遺傳病的發生或再發風險進行評估的過程。遺傳病的風險評估有助于患者及其家屬對所患疾病及其再發風險的認識，從而避免遺傳病發生或對遺傳病風險進行有效管理。

1.單基因病的再發風險評估

（1）單基因病：

遵循孟德爾遺傳定律，在親代基因型明確的情況下，單基因病的遺傳風險可以按照孟德爾遺傳比率進行計算。

1）常染色體顯性遺傳病：

純合子患者多發病早，病情重，甚至在成年前死亡，因此能結婚并生育子代的患者通常為雜合子；若父母一方為患者，子代的發病率為50%，若父母均為患者，則子代的發病率為75%。

2）常染色體隱性遺傳病：

患者均為純合子，若表型均正常的父母生育一患兒，則該父母均為雜合子，其子代的再發風險為25%；如果父母一方為患者，一方為雜合子，則子代的發病率為50%；如果父母一方為患者，一方為野生純合子，則子代為雜合子不發病。

3）X連鎖顯性遺傳病：

發病風險存在性別差異；女性患者的子代患病風險不論男女均為50%；男性患者的女兒均患病，其兒子正常；父母雙方均為患者時，女兒均會發病，而兒子發病風險為50%。

4）X連鎖隱性遺傳病：

如果父親正常，母親為患者，兒子發病風險為100%；如果父親正常，母親為雜合子，兒子發病風險為50%；如果父親為患者，母親為雜合子，則兒女發病風險均為50%。

（2）貝葉斯（Bayes）分析方法：

當親代基因型未確定時，應用貝葉斯分析方法，結合疾病的孟德爾遺傳比率和患者在家系中的具體發病情況，能夠得到更為準確的遺傳病發病風險。

貝葉斯法計算發病風險的步驟：①根據疾病的遺傳方式及孟德爾遺傳比率得到個體A的基因型概率，即前概率（prior probability），假設A為攜帶者的前概率為P，那么非攜帶者的前概率就為（1-P）；②根據家系中成員之間的親緣關系及其發病情況等已知條件，分別算出A為攜帶者或非攜帶者的條件概率（conditional probability），假設A為攜帶者的條件概率為X，非攜帶者的條件概率為Y；③將前概率與條件概率相乘得到聯合概率（joint probability），A為攜帶者的聯合概率是P×X，非攜帶者的聯合概率為（1-P）×Y；④分別以兩種不同基因攜帶狀況下的聯合概率為分子，兩種聯合概率之和為分母，最后算出相應的后概率（posterior probability），即A為攜帶者的后概率是P×X/［P×X+（1-P）×Y］，而非攜帶者的后概率是（1-P）×Y/［P×X+（1-P）×Y］，以此為據，再計算其他個體的發病風險率。由于后概率綜合了各種已知條件，故準確性高。見表2-1-1。

常染色體顯性遺傳病的風險評估舉例：受評估者今年40歲，健康無病，其父親已故，是亨廷頓病（HD）雜合子患者，其母親表型正常。已知HD雜合子患者在40歲時外顯率為70%，試求受評估者攜帶HD基因的風險。

根據孟德爾遺傳規律，常染色體顯性遺傳病家系中，父母一方是雜合子，另一方正常，則子女患病的概率為1/2；若父母雙方都是雜合子，子女患病的概率為3/4，其中l/3為純合子患者，病情嚴重。本HD家系中，受評估者父親是HD雜合子患者，受評估者是HD雜合子的概率是1/2。

按照貝葉斯分析，首先計算受評估者是HD雜合子的概率。受評估者的基因型是Aa或aa的前概率均是1/2，患者已經40歲，是Aa且未發病的條件概率是3/10，是aa且不發病的條件概率是1，那么聯合概率分別是3/20和1/2，后概率則分別是3/13和10/13。因此，受評估者是HD雜合子的概率為3/13，遠低于按照孟德爾遺傳比率計算出的1/2。見表2-1-2。

2.多基因病的再發風險評估

多基因病是遺傳因素和環境因素共同作用的結果，由于發病風險與多種因素有關，而這些因素之間的關系復雜，因此通常只能依據遺傳流行病學調研得到的群體患病率和先證者各級親屬患病率等經驗危險率（empiric risk）來計算其發病風險。

多基因病發病風險的高低與下列因素有關。①群體發病率：常見病的親屬患病率較高，少見病較低；②親緣關系：親緣關系越密切，其發病風險也越高；③家系中已患病人數：患病人數越多，發病風險也相對越高；④遺傳度：遺傳度越高，再生子女的發病率也越大。此外，發病風險還與先證者的性別、病情嚴重程度等因素有關。

3.染色體病的再發風險評估

染色體病一般都比較嚴重，患者難以存活到生育年齡，或因各種原因無法結婚，或婚后不能生育。染色體畸變主要發生在親代生殖細胞的形成過程中，再發風險一般為群體發生率。但如果夫婦一方為嵌合型染色體病患者或為染色體平衡易位攜帶者時，子代就有較高的再發風險。大多數三體綜合征的發生與孕婦的年齡呈正相關，尤其在孕婦年齡超過35歲時，這種風險顯著升高。

4.基因組病的再發風險評估

基因組病通常發病率較低，多呈常染色體顯性遺傳，一般為新發生突變；因此理論上同胞的再發風險與群體發病率相似。通常基因組病患者難以結婚生子，但如果生育后代，其再發風險最高可達50%。另外，有些基因組病患者的雙親之一雖為突變雜合子，但缺乏臨床癥狀，可能與外顯不全或表現度變異有關，這種情況加大了遺傳咨詢中再發風險評估的難度。

5.線粒體病的再發風險評估

nDNA突變引起的常染色體遺傳線粒體病遵循單基因病的遺傳模式，因此其再發風險評估與單基因病相同。mtDNA突變所致線粒體病再發風險與突變類型、突變線粒體比例、性別、nDNA修飾基因、線粒體基因組單倍型背景及一些環境因素等相關；因此往往難以推定準確數值，但具有一些基本規律：線粒體DNA突變往往是母親配子發生中新出現的突變，母親其他組織中的線粒體DNA正常故不患病；患者同胞的再發風險很低；男性患者的后代一般無風險，女性患者后代均有獲得突變線粒體的風險。

（唐北沙）