阿奇霉素　Azithromycin

【別名】

希舒美、泰力特、Zithromax、AzaSite、Zmax

【藥理學分類】

抗感染藥物-抗生素

【劑型】

片劑、糖漿劑、膠囊劑、顆粒劑、注射劑、混懸劑、散劑

【妊娠期風險】

FDA原分級B；適用a

【哺乳期風險】

L2-有限數據-可能適用b

【說明書建議】

從已發表的文獻和在孕婦中使用阿奇霉素幾十年的上市后經驗中獲得的可用數據沒有發現任何與藥物相關的重大出生缺陷、流產或不良母嬰結局的風險。

【重要參數】

Mw 749，F 37%，t_1/2 68.9～71.8小時（母乳的半衰期中位數為15.6小時），PB 7%～51%，RID 5.9%，t_max 3～4小時。

【國內外指南】

2020年，歐洲呼吸學會/澳大利亞和新西蘭胸科學會發表了關于慢性氣道疾病婦女生殖和妊娠管理的聲明，將阿奇霉素歸類為“可能安全”[1]。

【妊娠期用藥研究】

1.動物數據

最新研究結果提示[2]，產前阿奇霉素暴露可引起小鼠胎兒肝發育毒性，其主要機制之一是阿奇霉素激活GR-C/EBPα信號，抑制IGF1信號通路，進而干擾肝臟增殖、凋亡、分化及糖脂代謝。

2.人類數據

胎盤轉移研究數據顯示，不足3%的母體阿奇霉素會到達胎兒組織[3]。一項回顧性人群研究確定了1 620名嬰兒的母親曾在妊娠期使用阿奇霉素[4]，尚未發現后代心臟、肌肉骨骼、泌尿生殖、胃腸或中樞神經系統（central nervous system，CNS）的出生缺陷。

2012年，挪威學者[5]研究了180 120名在2004年至2007年間懷孕暴露于抗菌藥物的婦女，比較了在妊娠早期服用紅霉素（n=1 786，1.0%），青霉素V（n=4 921，2.7%）或阿莫西林（n=1 599，0.9%）以及在此期間未服用任何全身性抗菌藥物（n=163 653，90.9%）的婦女的妊娠結局,研究未發現妊娠期使用紅霉素或其他大環內酯類藥物與先天性畸形、心血管畸形或任何其他特定畸形有關。在妊娠早期使用紅霉素的風險（如果有的話）較低。

2015年[6]加拿大學者針對在妊娠期間使用大環內酯類藥物和出生缺陷風險進行了一項基于人群的研究，從魁北克省妊娠隊列（1998—2008年）中，對妊娠早期暴露于大環內酯或青霉素的婦女和未暴露的婦女進行了研究。研究包括135 859次妊娠；在前三個月中，有914人暴露于阿奇霉素，734人暴露于紅霉素，686人暴露于克拉霉素，9 106人暴露于青霉素。結果發現，調整了潛在的混雜因素后，妊娠早期使用阿奇霉素（aRR 1.19，95%CI 0.98～1.44；120例暴露病例），紅霉素（aRR 0.96，95%CI 0.74～1.24；66例暴露病例）和克拉霉素（aRR 1.12，95%CI 0.99～1.42；79例暴露病例）的主要先天性畸形風險與對照組無統計學差異。未觀察到與心臟畸形的關聯。結果表明在妊娠期前三個月暴露于任一大環內酯類藥物與主要畸形和心血管畸形的風險沒有統計學顯著相關。

2017年Flory T. Muanda等[7]在魁北克省做了妊娠早期使用抗菌藥物與流產關系的隊列研究，在對潛在的混雜因素進行調整后，使用阿奇霉素（OR 1.65，95%CI 1.34～2.02；110例）、克拉霉素（OR 2.35，95%CI 1.90～2.91；111例）、甲硝唑（OR 1.70，95%CI 1.27～2.26；53例）、磺胺類藥物（OR 2.01，95%CI 1.36～2.97；30例）、四環素（OR 2.59，95%CI 1.97～3.41；67例）和喹諾酮類藥物（OR 2.72，95%CI 2.27～3.27；160例）與自然流產風險增加相關。研究結果表明妊娠早期使用大環內酯類（不包括紅霉素）、喹諾酮類、四環素類、磺胺類藥物及甲硝唑與自然流產風險增加有關，但不排除嚴重感染本身的混雜因素影響。當使用青霉素或頭孢菌素作為比較組時，結果類似。

2019年Damkier P等[8]針對丹麥在2000年至2015年間出生的所有的單胎活產兒童進行了一項大型隊列研究，合并了有效且全面的丹麥全民醫療保健和公民登記數據以及懷孕、尤其是妊娠期前三個月處方藥物購買和先天性畸形的數據。使用Logistic回歸，計算了10種最常用抗菌藥物（不包括作為對照的4種青霉素）的先天性畸形（分別是主要先天畸形和心臟先天畸形）的優勢比。結果表明：與對照組相比，在妊娠早期接觸包括阿奇霉素在內的10種常用的抗菌藥物后，先天性畸形的風險沒有增加。該研究納入妊娠早期暴露于羅紅霉素3 027例，暴露于阿奇霉素5 037例，研究結果提示妊娠早期暴露于這些藥物是安全的或僅有很小的風險。

2020年英國一項隊列研究[9]，納入104 605名出生于1990年至2016年間的兒童（使用了英國6.9%人口的臨床數據庫，包括2 170例在母親妊娠期前三個月使用大環內酯類藥物的活產妊娠）。其母親曾于妊娠4周至分娩期間使用一種大環內酯類藥物（紅霉素、克拉霉素或阿奇霉素）或一種青霉素單藥治療，結果顯示相較于青霉素，妊娠早期使用大環內酯類藥物與重大畸形風險增加相關（aRR 1.55，95%CI 1.19～2.03），特別是心血管畸形風險（aRR 1.62，95%CI 1.05～2.51）；任何妊娠階段大環內酯類藥物均與生殖道畸形風險增加相關（aRR 1.58，95%CI 1.14～2.19）。

大環內酯類藥物的廣泛使用，增加了1.5倍的風險，導致過度出生缺陷，然而這可以通過使用替代抗菌藥物來預防。2021年丹麥進行了一項基于歷史登記的隊列研究，對1997年1月1日至2016年12月31日期間丹麥所有記錄的妊娠進行了基于歷史登記的隊列研究。丹麥的分析包括13 017例使用大環內酯類藥物的妊娠與青霉素對照組配比1∶1，其中4 711例（36.19%）使用阿奇霉素、468例（3.59%）克拉霉素、5 458例（41.93%）紅霉素、2 375例（18.24%）羅紅霉素，5例（0.04%）螺旋霉素，匹配并對照了13 017例使用青霉素。這項全國性隊列研究結果表明在妊娠期前三個月使用大環內酯類藥物與主要出生缺陷之間沒有顯著關聯。與英國最近的一項隊列研究相比，該研究發現12個器官特異性出生缺陷亞組（包括心臟缺陷）中任何一個的風險均未顯著增加，并且沒有證據表明個體大環內酯類藥物與主要出生缺陷風險增加存在顯著關聯[10]。

2021年丹麥的研究[10]與2020年英國的研究[9]相比，有幾點優勢。①丹麥的研究具有更大的樣本量：英國研究6.9%人口的臨床數據庫，包括2 170例在妊娠期前三個月使用大環內酯類的活產妊娠，而丹麥研究包括13 017例妊娠期前三個月使用大環內酯類藥物的活產妊娠，青霉素暴露數的妊娠數1∶1匹配；②兩者研究方法不同：英國研究為抽樣研究，而丹麥為全國性的隊列；③出生缺陷登記方式不同：在英國的研究中，出生缺陷信息是從兒童三歲體檢時的全科醫師記錄中收集的，其中診斷是手動輸入到患者記錄中的[10]，而丹麥從醫院住院和門診獲得的出生缺陷的數據，所有出生缺陷診斷都會自動記錄在注冊表中。根據歐洲先天性異常流行病學監測人口登記網（European network of population-based registries for the epidemiological surveillance of congenital anomalies，EUROCAT）的主要先天性異常亞組的分類系統，嚴重出生缺陷被定義為出生后第一年內被診斷出的嬰兒。

【哺乳期用藥研究】

阿奇霉素可在乳汁中蓄積，其在乳汁中的濃度與母親給藥劑量和療程相關。30名孕婦在剖宮產術前15分鐘、30分鐘或60分鐘前靜脈注射500mg阿奇霉素，隨后檢測了其中8位母親的母乳樣本，在母乳中的半衰期約為15.6小時。藥代動力學模型預測阿奇霉素在乳汁中的峰值濃度出現在給藥后的24小時，伴有長時間的消除期。在給藥后30.7小時，藥物平均濃度為17μg/L。研究人員認為從乳汁中獲取的藥物暴露量不足以產生臨床作用，因此并不具有臨床重要價值[3,11]。

直接給予新生兒阿奇霉素可能引起罕見但嚴重的不良反應：假膜性結腸炎，肥厚性幽門狹窄[12]，但通常情況下母乳中的藥物量不大可能引起臨床效應。一個案例報道顯示一名患者首日被給予1g阿奇霉素，接下來的2日500mg/d，乳汁中的濃度從0.64mg/L升到2.8mg/L，預計嬰兒接受阿奇霉素的劑量約為0.4mg/（kg·d），遠遠低于新生兒的治療劑量（5～10mg/kg）a。

【男性用藥研究】

暫無數據。

【藥師建議】

研究結果表明妊娠早期使用大環內酯類（不包括紅霉素）與自然流產風險增加有關，但不排除嚴重感染本身的混雜因素影響。有研究認為妊娠早期使用大環內酯類藥物與重大畸形風險增加相關，特別是心血管畸形風險；任何妊娠階段大環內酯類藥物使用均與生殖道畸形風險增加相關。但隨后更大型的隊列研究并未發現妊娠期間使用大環內酯類藥物與主要出生缺陷風險之間存在關聯，包括心臟缺陷。哺乳期使用阿奇霉素母乳喂養時要注意觀察嬰兒反應，如嘔吐、腹瀉、胃腸道菌群變化等。