第一章　總論

第一節(jié)　概述

一、青春期定義和青春期醫(yī)學的范圍

青春期醫(yī)學（adolescent medicine）的原則是基于生物-心理-社會模式，通過全面徹底的身體和心理社會評估和治療，更好地滿足青春期人群內在的、復雜的生長發(fā)育需求。

青春期（adolescence，puberty）的定義是指童年和成年之間的過渡時期，這種過渡既包括身體的生長發(fā)育，又涵蓋了個體在社會心理和文化上的成熟。英文“puberty”從拉丁語“puberatum”派生而來，原意是指成熟的年齡，專指身體生長發(fā)育和性成熟的生理變化，而個體在社會心理和文化上的成熟往往用“adolescence”概括，代表了童年期到成年的社會過渡，而這與身體青春期的大部分時間應該是重疊的。對青春期完整定義和全面理解還應包括其他各種角度，包括心理學、歷史學、社會學、教育學和人類學等。

無論哪種觀點，青春期的社會目的是兒童為承擔成人角色做準備。青春期的結束和成年的開始因國家和文化而異。即使在同一個國家或文化中，對于各種成人后才能夠享有的特權和應該承擔的責任，開始的年齡也各不相同，包括駕駛車輛、服役、飲酒、投票、合同簽訂、婚姻以及維護法律責任等。

因此，青春期醫(yī)學包括許多層面。對于青春期的諸多問題，內分泌學關注激素的調控變化和靶器官的功能；神經科學或生物行為健康研究關注大腦結構的青春期變化及其對認知或社會關系的影響；此外，社會學家會關注社會角色的獲得（例如雇員或伴侶）以及這種角色在不同文化或社會條件下的變化；發(fā)展心理學家會關注青春期與父母和同齡人關系的變化等。

有研究表明，相較于兒童和成人，青春期死亡率主要與社會、環(huán)境和行為因素有關，包括酒精和其他物質濫用、無保護的性行為、實施或接受暴力等，而非遺傳或生物性疾病。因此與青少年發(fā)病和死亡相關的主要原因是完全可以預防的。雖然也有相當數(shù)量的青少年發(fā)病率和死亡率來自遺傳和先天性疾病（如囊性纖維化、肌肉萎縮癥、腦癱等）、癌癥以及傳染病，但總體不多。

青春期醫(yī)學專注于處于青春期人群的各種生理、心理及社會適應問題，這個時期從青春期啟動開始，一直持續(xù)到生長停止。世界衛(wèi)生組織描述了10～19歲年齡組中與健康有關的主要問題，其中包括：懷孕和分娩，艾滋病及其他傳染病，心理健康問題包括抑郁和自殺，暴力，酒精和其他藥物上癮，無意傷害和自傷，性健康/傳染病，營養(yǎng)不良和肥胖，運動與營養(yǎng)，煙草使用等。

目前認為青春期主要的健康問題和涉及的醫(yī)學領域包括：正常青春期的生理（兒童內分泌學）、青春期延遲或性早熟（兒童內分泌學、泌尿科學和男科學）、性傳播疾病包括艾滋病（青少年婦科學、免疫學、傳染病學以及泌尿科學和生殖醫(yī)學）、節(jié)育及意外懷孕（青少年婦科學、新生兒科學和母胎醫(yī)學）、營養(yǎng)不良和肥胖（兒童內分泌學、營養(yǎng)學）、性行為相關問題，如手淫、性活動和性虐待（青少年婦科、臨床心理學）、物質濫用、月經失調，如閉經、痛經和功能失調性子宮出血（兒科內分泌學、青少年婦科學）、痤瘡（皮膚科學）、飲食失調，如神經性厭食癥和神經性貪食癥（營養(yǎng)學、兒科心理健康咨詢、臨床心理學、兒童精神病學）、某些精神疾病，特別是人格障礙、焦慮癥、嚴重抑郁癥和自殺、雙相情感障礙和某些類型的精神分裂癥（臨床心理學和兒童精神病學）。

青春期是一個具有巨大發(fā)育可塑性的時期，同時也是一系列疾病風險開始起作用的時期，這些疾病可能影響整個生命周期，因此青春期為疾病預防和干預提供了重要的機會窗口。青春期身體發(fā)育和大腦發(fā)展是造成疾病風險急劇變化的原因，從兒童時期的疾病譜轉變到外傷和非傳染性疾病。目前，大家越來越深入認識到青春期的獨特發(fā)展過程及其在今后健康風險和機遇中的作用，接下來需要將這些認識轉化為預防和干預方法，最大限度地促進身心健康。

二、國內外現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢

【學科發(fā)展和相關培訓項目】

青春期醫(yī)學相對而言是一門新興學科，需要專門的培訓。普通兒科醫(yī)生培訓時青春期醫(yī)學部分相對比較粗略。青春期對個體來說是一個具有挑戰(zhàn)的必然過程，但個人會相應調整，年輕人不一定非要在青春期經歷巨大的創(chuàng)傷或陷入嚴重的困境。但是，當青少年時期出現(xiàn)問題時，不應將其視為“正常”，也就是說認為隨著成長自然會就會好起來。北美和歐洲在過去50年進行的研究表明，約1/4的青少年面臨廣泛的社會心理問題的高風險。問題并非僅僅在于青春期有關的生物學和激素變化，而在于生物因素和影響行為的環(huán)境和社會因素之間的復雜相互作用，與青春期有關的行為，包括一些高危行為，都受到社會環(huán)境的影響。因此青春期的生理、心理健康都需要專業(yè)的管理和支持。

在美國，青春期醫(yī)學自1991年開始被Board正式認證為一個亞專科，現(xiàn)在已被美國兒科醫(yī)學委員會、美國內科醫(yī)學委員會和美國家庭醫(yī)學委員會認可。美國目前有27個青春期醫(yī)學專科培訓計劃，需要2～3年的臨床、教學和科研培訓。加拿大2007年認可青春期醫(yī)學為兒科亞專科，目前有4個專科培訓項目，均歷時2年。澳大利亞和新西蘭在2010年批準的培訓項目以“雙重培訓”的形式完成，即前三年完成基礎的兒科培訓，后3年進行青春期醫(yī)學專科培訓，但自2017年開始，也開始推行2年期的計劃。歐洲各國有不同的青春期醫(yī)學培訓計劃，但只有捷克有國家認證的青春期醫(yī)學亞專業(yè)。巴西在1974年、沙特在2008年就開設了相關門診，其他各國也有時間不等的青春期醫(yī)學專科培訓計劃，但并沒有國家認證的專科。我國于2014年成立了青春期醫(yī)學專業(yè)委員會，每年開展多次短期培訓。

三、研究進展

青春期是一個發(fā)生巨大變化的時期：快速的物理生長期，內分泌激素變化的時期，認知發(fā)展和提高分析能力的時期；同時也是情感成長、自我探索和增加獨立的時期以及積極參與更復雜的社會活動的時期。

在過去的數(shù)十年中，青春期醫(yī)學的研究經歷了快速發(fā)展，人們對青春期的多重維度有了更復雜全面的看法，對青春期的進程以及這期間相關的行為都有了新的見解。強大的新的研究工具和其他技術的進步使今天的青少年發(fā)展理論更有科學證據(jù)支持，各種假說也能得到驗證。近幾十年來，青春期醫(yī)學的進展至少包括以下幾點：

（一）青春期受到生物和社會背景之間復雜相互作用的影響

最初，研究青春期的學者傾向于認為與青春期有關的變化幾乎完全由生物影響決定。1904年，由斯坦利·霍爾主編的圖書Adolescence，代表了這一觀點，他普及了青春期是不可避免的心理和情緒混亂時期這一概念。半個世紀后，包括安娜·弗洛伊德在內的精神分析學家接受并強調了Hall對動亂的強調。即使在今天，仍然有人以“劇烈的激素變化”解釋與青春期相關的不穩(wěn)定性、侵略性活動。青少年與父母之間的激烈沖突通常被認為是不可避免的。但是，這一假設并未得到科學證據(jù)的支持。現(xiàn)在的研究更傾向于使用生物-心理-社會醫(yī)學模式（biopsychosocial medical model），生物學只是影響年輕人發(fā)展，調整和行為的一個因素。如果不考慮青年人成長和發(fā)展的社會和文化背景，包括家庭和社會價值觀、社會和經濟條件以及制度等，就不能很好地理解青春期。

（二）青春期研究的技術手段不斷發(fā)展

20世紀，放射免疫分析方法的發(fā)展使得研究控制生殖成熟的激素成為可能；近十多年，基因組學、蛋白質組學、轉錄組學、代謝組學等技術的發(fā)展和大數(shù)據(jù)平臺的建設使青春期的研究更加深入。

隨著研究的深入，對遺傳在青春期啟動和進程中的作用認識更加深刻。近年已發(fā)現(xiàn)一些促性腺激素功能低下型性腺功能減退癥（hypogonadotropic hypogonadism，HH）的相關基因突變。比如GNRHR和TACR3可用于如青春期的體質延遲與特發(fā)性HH的鑒別。在卡爾曼綜合征（Kallmann syndrome）中，根據(jù)某些伴隨臨床特征的存在，可以優(yōu)先考慮特定基因的遺傳篩查：不協(xié)調運動（KAL1），牙齒發(fā)育不全（FGF8/FGFR1），骨異常（FGF8/FGFR1）和聽力損失（CHD7，SOX10）。FEZF1也是最近發(fā)現(xiàn)的KS相關基因。此外，分別在Kisspeptin和神經激肽B信號轉導中發(fā)現(xiàn)KISS1/KISS1R和TAC3/TACR3中的突變，是我們理解促性腺激素釋放激素脈沖發(fā)生機制的重大進展。隨著全外顯子組測序的日益普及，通過基于HH表型的更多致病突變的鑒定，現(xiàn)在對于下丘腦-垂體-性腺軸的了解已更加深入。全基因組關聯(lián)研究（Genome Wide Association Study，GWAS）有助于探索遺傳影響青春期時間的正常變異，但目前只能夠解釋占2.7%的月經初潮年齡的差異，強調了具有小劑量效應的多個基因的參與。這些研究也表明參與青春期進程和肥胖的基因之間有重疊。同時，流行病學數(shù)據(jù)也表明，早期嬰兒期體重增加和兒童期更多的身高增長、青春期提前、成年期肥胖之間的相關性。在性早熟方面，已經確定不管是體細胞（GNAS基因）還是生殖細胞（LHCGR基因）的基因激活突變都可導致自發(fā)性腺激活。最近發(fā)現(xiàn)促性腺激素釋放激素分泌的興奮性介質（KISS1/KISS1R）的激活突變和抑制性介質（MKRN3）的失活突變都和中樞性性早熟相關，特別是位于染色體15q的母體印跡基因MKRN3的失活突變，目前發(fā)現(xiàn)是家族性中樞性性早熟的常見原因。同時，在分子機制的研究上，發(fā)現(xiàn)泛素途徑、突觸蛋白和HH合并的復雜神經功能障礙有密切聯(lián)系。同時遺傳研究的進步，使許多包括性發(fā)育異常在內的罕見綜合征得到更精準的診治。

營養(yǎng)和環(huán)境也是青春期進程的重要調節(jié)因素。體重指數(shù)（body mass index，BMI）與青春期啟動關系可能由多個因素介導，包括瘦素和吻素（kisspeptin），生物可利用性激素的變化和環(huán)境暴露等。最近，有一些全基因組薈萃分析研究了青春期啟動時的人體測量學特征，有助更深入了解BMI、身高增長速度和青春期啟動時間之間的關系。更新的研究領域包括環(huán)境對表觀遺傳修飾的影響。表觀遺傳修飾發(fā)生在小于胎齡的兒童中，被認為是代謝編程的一部分，隨后影響軀體生長和青春期發(fā)育。性成熟與嬰幼兒期生長共同點都有體重明顯增加，表明代謝調節(jié)途徑在這兩者間的共同作用。不同點是胎兒宮內和早期嬰兒可塑性更高，從而更易受環(huán)境影響。比如小于胎齡兒（small for gestational age infant，SGA）妊　娠 期營養(yǎng)狀況不佳可以改變代謝系統(tǒng)以適應慢性營養(yǎng)不良，導致無法處理能量密集的飲食，并且這種改變可能被程序化以儲存盡可能多的能量，導致體重迅速增加，最后產生成人疾病和性早熟的風險。同樣，環(huán)境內分泌干擾物的影響也可以發(fā)生在青春期之前，甚至早到胎兒和新生兒期間。

除此之外，還包括神經成像技術，包括功能影像學的發(fā)展為研究大腦發(fā)育創(chuàng)造了更好的條件等。

（三）和青春期醫(yī)學交叉研究的學科越來越多，不斷拓展青春期醫(yī)學的認識

了解青春期發(fā)展需要回答一些難題：身體如何生長發(fā)育、與周圍人的關系如何變化、如何被社會看待和對待、不同文化中的青春期有何不同，以及在過去的幾十年青春期的發(fā)展有何變化等。對這些問題的回答和對青春期的完整理解取決于綜合方法的運用和各種學科的參與，包括但不限于內分泌學、心理學、社會學、精神病學、遺傳學、人類學、神經科學、歷史學和經濟學。雖然每個學科都提出了關于青春期和青少年發(fā)展的觀點，但只有將不同學科的貢獻整合到一個連貫而全面的觀點中，才能成功回答這些問題。目前對青春期的研究多學科交叉研究越來越多，因此可以綜合來自不同領域的知識和觀點。

1.青春期的啟動比先前認識得更早

一方面，就整體而言，在過去的150年中，女孩的性成熟，由月經初潮年齡衡量，至少提前了2～3年。改善飲食和更有效的公共衛(wèi)生措施被認為是主要原因。另一方面，目前認為就個體而言，實際上在性腺啟動之前，腎上腺在6～8歲之間就開始啟動，也比一般認為的青春期啟動年齡更早。

2.青春期啟動和進程在個體之間存在顯著差異受多種因素影響

這些因素包括遺傳、宮內環(huán)境、壓力和社會經濟狀況、環(huán)境毒素、營養(yǎng)和飲食、運動、脂肪和體重以及慢性疾病等。研究表明，家庭、同齡人群體、社區(qū)、學校、工作場所和更廣泛的社會環(huán)境都可以影響青春期的最終發(fā)展結果，盡管這些因素是否影響青春期發(fā)展過程還不清楚。例如就學校環(huán)境來說，研究表明，從小學的較小環(huán)境到更大的中學的過渡也可能是兒童生活中的壓力事件。壓力事件與青春期進程并不一定是因果關系，不會引發(fā)青春期，但它可能會影響青春期的進程。同時在青春期不同階段，壓力有不同影響。因為對壓力產生應激的激素往往會抑制生殖激素。但環(huán)境壓力本身是否影響生殖激素，或者發(fā)育不同階段應激激素的水平是否不同這些問題尚未清楚。社會因素例如家庭沖突似乎與較早的月經初潮有關。就種族影響來說，如黑種人女孩，月經初潮的平均年齡為12.1歲，而白種人女孩的平均年齡為12.9歲，黑種人女孩的青春期啟動也比白種人同齡人早15個月，但是，即使她們月經初潮更早，青春期發(fā)育的節(jié)奏反而更慢。

3.對青春期的進程有了更多理解

腎上腺在6～8歲之間就開始啟動，雖然腎上腺啟動（adrenarche）在大多數(shù)兒童中幾乎沒有表現(xiàn)，但越來越多的證據(jù)表明，腎上腺雄激素可能有助于大腦的結構和功能發(fā)育并青春期行為相關。腎上腺素啟動的時程有影響心理健康和一系列心臟代謝的風險。BMI與腎上腺雄激素有關，腎上腺功能早現(xiàn)的兒童BMI和胰島素水平較高，存在胰島素抵抗。另外，目前多將月經初潮視為青春期過程中的一個晚期事件，雖然月經似乎表明女孩的生殖成熟，但它實際上在很大程度上只表明子宮的成熟，因為早期月經不規(guī)律，大部分女孩在月經初潮后并不具有生育能力。青春期一般在性腺啟動后的2～4年內完成，身體其他變化包括脂肪和肌肉的發(fā)育模式則還將繼續(xù)。從進化生物學的角度可以解釋青春期與環(huán)境和營養(yǎng)的關系。嚴重的環(huán)境壓力和營養(yǎng)不良可能導致青春期延遲，因為這種情況下優(yōu)先考慮個體的生存，而無法進行繁殖。然而，不足以威脅生存的環(huán)境壓力可能加速青春期發(fā)育，以提高群體的繁殖率，在這種情況下，腎上腺啟動可能是環(huán)境參與重編程繁殖策略的一個代表。此外，青春期的大腦神經發(fā)育可能是為了將情緒、社會行為和身體代謝策略重新調整以適應外部環(huán)境來優(yōu)化生殖成功。

4.青春期對健康的影響可能影響生命全程

除了青春期對生理和生長的直接影響外，青春期進程還可能影響到終身的健康。有力證據(jù)表明更高的BMI加速了青春期的啟動，同時性早熟也會使個體在整個生命過程中對脂肪積累更多。性早熟還和心血管及代謝相關，會增加心血管事件、2型糖尿病、高血壓和死亡風險。這些關聯(lián)至少部分地獨立于肥胖這一因素。機制可能與應激反應，生長激素/胰島素樣生長因子軸和葡萄糖胰島素穩(wěn)態(tài)有關。早熟還可能與晚年的癌癥有關。長期暴露于性激素可能會增加女性有性激素相關癌癥（如乳腺癌和卵巢癌）以及男性前列腺癌的風險。機制可能包括較長時間暴露于性激素，氧化應激增加，或與早熟者肥胖相關的高胰島素血癥或物質濫用等行為危險因素相關。青春期女孩對環(huán)境壓力更敏感。在行為上，有更高的行為障礙率；在情緒上，往往導致較低的自尊和較高的抑郁，飲食失調和自殺率。同時研究表明，年齡最小而最成熟的人群有最大的犯罪風險。

（四）新出現(xiàn)的社會挑戰(zhàn)提出新的研究和臨床實踐需求

比如隨著社會發(fā)展，環(huán)境內分泌干擾物（endocrine disrupting chemicals，EDCs），營養(yǎng)和生活方式的變化對青春期啟動和進程的影響問題；隨著腫瘤治療效果的提高，腫瘤幸存者的生殖保護問題；此外，還有跨性別和對自身性別不滿意者一般都到了青春期開始尋求醫(yī)療幫助，激素治療、性別再分配手術、生育潛力和心理健康都是同樣需要關注研究的領域。

我們仍然必須認識到，目前對青春期的理解仍然有限。盡管研究變得越來越復雜，但大多數(shù)是橫截面描述性數(shù)據(jù)，并且聚焦于一個維度，而非遺傳、生物、家庭、環(huán)境以及社會和行為因素（風險和保護性）之間的相互作用。現(xiàn)在研究者更加重視縱向設計，關注在8歲之前就開始的與青春期開始相關的變化，來闡明整體生命周期的生長和發(fā)育：即從嬰兒期到青春期、青年期、成年期和老年期，而獨立地研究這些發(fā)展階段只能提供片面的圖像。從各種縱向數(shù)據(jù)的集合中，可以研究青春期的進程和它如何影響青少年的社會和認知發(fā)展。

（傅君芬　吳蔚）