干細(xì)胞之母

地球上生命誕生后，開始了漫長進(jìn)化，生物種類和數(shù)量呈現(xiàn)快速增長。同時新物種不斷產(chǎn)生，舊物種不斷滅絕，實(shí)現(xiàn)著物種更迭。在種類繁多的生物中，人類居于食物鏈頂端，是地球上唯一的高級智慧生命。為了種族延續(xù)，人類進(jìn)行有性生殖，子代繼續(xù)了父母雙親的優(yōu)秀基因。人類胚胎發(fā)育從受精卵開始。受精卵是干細(xì)胞之母，生命的種子。人體內(nèi)所有干細(xì)胞都是從受精卵發(fā)育衍化而來。

受精卵

卵子精子結(jié)合的過程稱為受精，在結(jié)合過程中形成的合子稱為受精卵。受精通常在輸卵管壺腹部進(jìn)行，然后受精卵遷移，植入子宮。例外情況是，試管嬰兒在體外試管中受精，再通過胚胎移植技術(shù)植入子宮。精子卵子都是單倍體細(xì)胞，受精卵則是二倍體細(xì)胞。正常干細(xì)胞也是二倍體細(xì)胞。從遺傳角度，二倍體細(xì)胞較單倍體細(xì)胞更加穩(wěn)定。

受精卵中的細(xì)胞質(zhì)來自卵細(xì)胞（卵子），精細(xì)胞（精子）只是貢獻(xiàn)了細(xì)胞核。線粒體僅存在于細(xì)胞質(zhì)中，而且，線粒體里有少量遺傳物質(zhì)DNA，這就解釋了線粒體為什么是母系遺傳。通過比較不同物種的線粒體基因，可以研究物種間親緣和進(jìn)化關(guān)系。

受精卵能夠通過卵裂進(jìn)行自我復(fù)制，同時能夠分化為其他類型細(xì)胞。從這方面講，符合干細(xì)胞定義，受精卵是干細(xì)胞。只是受精卵這個干細(xì)胞非常特殊，能夠發(fā)育出完整的人類個體，是地道的生命胚芽，也是完美的傳統(tǒng)意義上的生命種子。其他類型的干細(xì)胞都望塵莫及。

從受精卵開始，經(jīng)過一系列發(fā)育分化，逐步形成胎兒，最后娩出子宮。從這個角度講，受精卵是生命的原點(diǎn)，是最原始的干細(xì)胞。

全能胚胎干細(xì)胞

發(fā)育等級僅次于受精卵的全能胚胎干細(xì)胞，是從受精卵分裂而來，體積較小?？梢苑只癁閬喨芘咛ジ杉?xì)胞，具有發(fā)育分化為完整個體的潛能。跟受精卵一樣，是傳統(tǒng)意義上的生命種子。

通過卵細(xì)胞早期的快速有絲分裂，將體積巨大的卵細(xì)胞質(zhì)分割成若干體積較小的有核細(xì)胞的過程，稱為卵裂。卵裂可以通俗地理解為卵細(xì)胞分裂，是胚胎發(fā)育的起始。由于卵裂，新生細(xì)胞數(shù)量呈現(xiàn)指數(shù)增長，2¹、2²、2³……2ⁿ，然后發(fā)育成桑椹胚。顧名思義，就是形狀像桑椹的一團(tuán)細(xì)胞，數(shù)量大概有16個。桑椹胚繼續(xù)發(fā)育，細(xì)胞開始出現(xiàn)分化，逐漸形成囊胚。其中體積較大、聚集在胚胎一側(cè)的一些細(xì)胞，稱為內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（inner cell mass，ICM），將來發(fā)育成胎兒的各種組織。體積較小、沿透明帶（囊胚期出現(xiàn)的位于卵細(xì)胞外面的一層非細(xì)胞成分的膜）內(nèi)壁擴(kuò)展排列的一些細(xì)胞稱為滋養(yǎng)層細(xì)胞（trophoblastic cell），將來發(fā)育成胎盤和胎膜。胎膜又稱“胎衣”，包括臍帶、羊膜、絨毛膜、卵黃囊和尿囊。

囊胚期前，從受精卵到卵裂期32細(xì)胞前的所有細(xì)胞，由于具有發(fā)育成完整個體的能力，稱為全能胚胎干細(xì)胞，或稱“全能干細(xì)胞”。這種干細(xì)胞，不僅能分化為體內(nèi)任何組織細(xì)胞，更重要的是，能發(fā)育形成完整個體，其他除受精卵外任何干細(xì)胞都沒有這個能力。每個胚胎全能干細(xì)胞跟受精卵一樣，能夠發(fā)育為完整個體。如果單獨(dú)分離出來，每一個都可以在體外發(fā)育成完整胚胎，然后挑選健康胚胎進(jìn)行體內(nèi)移植，這種技術(shù)可用于優(yōu)生優(yōu)育。

通常，試管嬰兒移植的是卵裂期8～16細(xì)胞的胚泡，用導(dǎo)管把胚泡注入子宮底部，每次移植3～4個受精卵，以提高妊娠成功率。體外受精3天，卵裂期8～16細(xì)胞時，胚胎發(fā)育尚處于桑椹胚期，每個細(xì)胞都是全能胚胎干細(xì)胞，保證了胚胎發(fā)育效果。

試管嬰兒也可以移植體外受精5天的囊胚期胚胎，由于胚胎較大，更容易選擇健康胚胎，移植1～2個胚泡，以避免多胎妊娠風(fēng)險。

亞全能胚胎干細(xì)胞

從全能胚胎干細(xì)胞分化而來，發(fā)育等級僅次于全能干細(xì)胞，可以繼續(xù)分化為多能干細(xì)胞。保留了向三個胚層（外胚層、中胚層、內(nèi)胚層）細(xì)胞分化的能力，但不能發(fā)育成完整個體。

在人體內(nèi)，亞全能胚胎干細(xì)胞是除受精卵和全能胚胎干細(xì)胞外，發(fā)育分化能力最強(qiáng)的干細(xì)胞家族，通常從囊胚期胚胎的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)獲取。許多人把亞全能胚胎干細(xì)胞誤以為是全能胚胎干細(xì)胞，認(rèn)為凡是胚胎干細(xì)胞，都是全能干細(xì)胞。這是不對的，需要引起注意。

在利用亞全能胚胎干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究時，需要從受精卵發(fā)育第14天前的胚胎獲取。這樣的早期胚胎，由于沒有發(fā)育出感覺神經(jīng)等結(jié)構(gòu)，從生物學(xué)意義講，僅是一團(tuán)“細(xì)胞”，還不是“人”，能夠避免倫理爭議。這就是20世紀(jì)70年代科學(xué)家和倫理學(xué)家達(dá)成的規(guī)則，俗稱“14天規(guī)則”。

只要符合“14天規(guī)則”，就可以分離制備亞全能胚胎干細(xì)胞。現(xiàn)在國內(nèi)外許多生物醫(yī)學(xué)家都在研究應(yīng)用亞全能胚胎干細(xì)胞，還建立了專門的胚胎干細(xì)胞庫。

多能干細(xì)胞

多能干細(xì)胞是從亞全能胚胎干細(xì)胞發(fā)育分化而來的，既不能發(fā)育分化成完整個體，也不能發(fā)育分化成全部三個胚層的細(xì)胞。與亞全能胚胎干細(xì)胞相比，多能干細(xì)胞發(fā)育分化能力受到進(jìn)一步限制，但仍然可以分化為發(fā)育等級最低的單能干細(xì)胞，即可以分化為一種或密切相關(guān)的兩種細(xì)胞的干細(xì)胞。

多能干細(xì)胞具有分化為多種細(xì)胞的潛能，可進(jìn)行組織器官損傷后的結(jié)構(gòu)重建和功能恢復(fù)。如果把全能胚胎干細(xì)胞比喻為“汽車制造廠”，那么多能干細(xì)胞就是負(fù)責(zé)保養(yǎng)維修的“汽車4S店”。在生理狀態(tài)下，組織器官發(fā)生損傷后，多能干細(xì)胞就會再生損傷組織器官的細(xì)胞，進(jìn)行修復(fù)，對生命保駕護(hù)航。

在野外，偶爾會觀察到蜥蜴斷尾再生現(xiàn)象。當(dāng)蜥蜴被天敵咬住尾巴或遇到危險，為逃命，會自行弄斷尾巴。掉落的尾巴不停擺動，起到吸引或嚇阻敵人的目的，蜥蜴則趁機(jī)逃掉。但是不用擔(dān)心，過一段時間，蜥蜴又會長出新尾巴。新尾巴是蜥蜴體內(nèi)的多能干細(xì)胞再生出來的。

在人體內(nèi)，無論是種類還是數(shù)量，多能干細(xì)胞都是最多的，其中包括常見的各種造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞等。造血干細(xì)胞的種類，主要有骨髓造血干細(xì)胞、臍帶血造血干細(xì)胞、外周血造血干細(xì)胞、胎盤造血干細(xì)胞等。間充質(zhì)干細(xì)胞的種類，主要有骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞等。種類繁多的多能干細(xì)胞，保證了人體結(jié)構(gòu)和功能的完整性。

多能干細(xì)胞來源豐富，沒有倫理爭議，臨床應(yīng)用廣泛。能夠有效治療的疾病類型包括血液性疾病、創(chuàng)傷性疾病、中毒性疾病、缺血性疾病、炎癥性疾病、自身免疫性疾病、退變性疾病、代謝性疾病、放射性疾病、組織缺損性疾病、失眠、腫瘤以及亞健康狀態(tài)等。美國、韓國、加拿大、日本、歐盟、澳大利亞等國家和地區(qū)，已有十幾種多能干細(xì)胞新藥上市。中國也有多種多能干細(xì)胞正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞

通過轉(zhuǎn)入外源基因，將已經(jīng)完成發(fā)育分化的成熟體細(xì)胞，進(jìn)行脫分化形成的干細(xì)胞，稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，iPSC），本質(zhì)上是一種人造干細(xì)胞。具有類似亞全能胚胎干細(xì)胞的多向分化潛能，可以誘導(dǎo)分化為多能干細(xì)胞。

2006年，日本京都大學(xué)高橋和利（Kazutoshi Takahashi）在導(dǎo)師山中伸彌（Shinya Yamanaka）的指導(dǎo)下，將八聚體結(jié)合蛋白3/4基因（Oct3/4）、性別決定區(qū)Y框蛋白2基因（Sox2）、禽類骨髓細(xì)胞瘤病毒轉(zhuǎn)化序列細(xì)胞同源物基因（c-Myc，一種原癌基因）和Krüppel（德語，意為“殘疾”）樣因子4基因（Klf4，一種抑癌基因）四種轉(zhuǎn)錄因子基因轉(zhuǎn)入小鼠皮膚成纖維細(xì)胞，誘導(dǎo)其脫分化為具有亞全能胚胎干細(xì)胞特性的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。這是一種人工干預(yù)的脫分化現(xiàn)象。通常，干細(xì)胞是未分化細(xì)胞，在自然情況下，干細(xì)胞分化為成熟體細(xì)胞，執(zhí)行具體的生命功能。不過，通過人工干預(yù)，已經(jīng)完成發(fā)育分化的成熟體細(xì)胞，進(jìn)行反方向分化，也可以成為未分化的干細(xì)胞。2012年，憑藉在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞方面取得的研究成果，山中伸彌獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

由于沒有倫理限制，來源方便，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞具有重要的醫(yī)學(xué)價值。這種干細(xì)胞可以分為心臟細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等。臨床研究和動物實(shí)驗(yàn)表明，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞可以顯著改變多種疾病癥狀，如鐮刀型細(xì)胞貧血病、軟骨損傷和骨關(guān)節(jié)炎。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞現(xiàn)象說明，生命的種子不僅可以自然產(chǎn)生，還可以通過人工改造產(chǎn)生。

生殖干細(xì)胞

一種存在于生殖器官中的干細(xì)胞，能夠進(jìn)行自我復(fù)制更新以維持自身細(xì)胞數(shù)量，同時還能夠分化為生殖細(xì)胞精子或卵子。由于發(fā)現(xiàn)較晚，對生殖干細(xì)胞的研究還不多，其可能與一些神奇的生命現(xiàn)象有關(guān)。

人類的生殖干細(xì)胞，女性是卵原干細(xì)胞（oogonial stem cell，OSC），男性是精原干細(xì)胞（spermatogonial stem cell，SSC）。卵原干細(xì)胞，又稱“雌性生殖干細(xì)胞（female germline stem cell，F(xiàn)GSC）”“卵巢生殖干細(xì)胞（ovarian germline stem cell，OGSC）”，來源于原始生殖細(xì)胞（primary germ cell，PGC），存在于卵巢表面上皮內(nèi)，可以不斷分化出初級卵母細(xì)胞，再繼續(xù)分化為卵子。精原干細(xì)胞，來源于原始生殖細(xì)胞，存在于睪丸曲細(xì)精管基膜內(nèi)，可以不斷分化為初級精母細(xì)胞，最終分化為精細(xì)胞，變形后成為精子。

生殖干細(xì)胞既是干細(xì)胞，又是生殖細(xì)胞。人和動物體內(nèi)能夠繁殖后代的細(xì)胞，統(tǒng)稱為生殖細(xì)胞。雄性的生殖細(xì)胞，包括二倍體的原始生殖細(xì)胞、精原細(xì)胞、初級精母細(xì)胞，以及單倍體的次級精母細(xì)胞、精細(xì)胞、精子。雌性的生殖細(xì)胞，包括二倍體的原始生殖細(xì)胞、卵原細(xì)胞、初級卵母細(xì)胞，以及單倍體的次級卵母細(xì)胞、卵子（卵細(xì)胞）。

精子含有性染色體X或Y。卵子含有性染色體X。當(dāng)含X的精子與卵子結(jié)合，胚胎將發(fā)育成男孩。當(dāng)含Y的精子與卵子結(jié)合，胚胎將發(fā)育成女孩。

自然界里，精子和卵子是最典型的生殖細(xì)胞。兩者結(jié)合后，成為全能干細(xì)胞——受精卵。生命又開始孕育，進(jìn)入新的輪回。