第十四章　青春期女孩生育力保存

【案例敘述】

伊莎貝拉（化名）是一位生活在美國紐約的14歲少女，本是無憂無慮、天真爛漫的年齡，卻要面對不是她這個年齡需要考慮的未知的未來，要面對可能影響她未來婚姻和生育的大事，作出痛苦抉擇！沒有人會想到命運多舛的她，在5歲時被診斷為急性淋巴細胞白血病，那一刻這個家庭宛如被暴風雨夜晚的驚雷擊中，幾乎擊垮她的父母。懵懂無知的她，就此開始接受了長春新堿和環磷酰胺等多種化療藥物的長期治療。幸運的是，通過規范治療，經歷了惡心、嘔吐、脫發、白細胞減少等諸多化療反應的種種折磨，她的病情終于得到了控制并趨于穩定。

在她12歲即將開始青春期發育的時候，考慮到化療藥物對生殖系統的毒性作用，父母帶她前往當地的生殖醫學中心進行了卵巢功能的評估和生育力保存咨詢。檢查發現抗米勒管激素只有0.8ng/ml，而健康的少女應該>2ng/ml。原以為雨過天晴，卻不料那朵烏云仍在心頭。醫生考慮可能是既往的化療藥物影響了她的卵巢儲備，由此給她提供了生育力保存的咨詢和建議。她和父母思來想去也沒有下定決心，忐忑不安的一年過去了，13歲，她的月經初潮帶給他們許多的慰藉，然而一年之后，月經周期還是不規則。她和父母為此擔心，重新考慮生育力保存的問題。在充分咨詢醫生后，他們選擇進行成熟卵母細胞冷凍保存。醫生采用拮抗劑方案刺激卵巢，最終獲得21枚卵母細胞，其中有11枚成熟卵母細胞冷凍保存了起來。

【醫學觀點】

急性淋巴細胞白血病是兒童和青春期最常見的全身性腫瘤，約占30%，在學齡前發病率達到高峰，以后進入平臺期。治療手段以化療為主，5年生存率可達84%，是所有兒童腫瘤化療療效最好的。治療雖然有效，生存率和治愈率高，但引起的晚期后遺癥也是明顯的，包括不育，損害心、腎功能，以及引發第二種惡性腫瘤。本案例伊莎貝拉5歲時被診斷為急性淋巴細胞白血病，接受了長春新堿和環磷酰胺等多種化療藥物規范治療，病情得以緩解。青春期來臨后，她和父母因擔心化療對未來生育的影響，咨詢醫生后，接受建議進行了卵母細胞冷凍以期保存生育力。從醫學角度來看其必要性和有效性均值得探討。

首先，卵巢受損害的程度與藥物種類、劑量、患者年齡及個體差異有關。環磷酰胺對卵巢的毒害作用是明確的，損害程度與治療時患者的年齡和卵巢功能密切相關。在化療過程中卵巢原始卵泡細胞受傷害的程度低于發育中卵泡。青春期前兒童卵巢尚未啟動發育，卵泡均為原始卵泡，對化療的敏感性較低。患兒治愈后生存至成年期間影響生育的因素諸多，也難以預測。檢測卵巢儲備指標，AMH低于正常值和月經來潮一年未規律判定卵巢功能減退證據也不充分，且促排卵能夠獲得21枚卵子，也反證了卵巢功能在正常范圍的實際情況。由此說來，對伊莎貝拉實施促排卵行卵母細胞冷凍保存并非十分必要。

其次，女性中生育力的保存方法主要包括三種：冷凍卵母細胞、卵巢組織或胚胎。適用于青春期女孩的常用方法是單獨冷凍卵巢組織或同時從卵巢組織中取出不成熟卵母細胞，在體外培養成熟后，冷凍成熟卵母細胞。要獲得卵巢組織就需要進行侵入性的腹腔鏡手術。冷凍的卵巢組織中保存了大量原始卵泡，但卵巢組織重新移植后，由于缺血會損失大量卵泡，進行體外受精時的空泡率高達29%～35%。特別要提到的是，腫瘤患兒成年后，將卵巢組織復蘇移植回體內，存在腫瘤細胞再次進入體內擴散的風險。所以，腫瘤患者卵巢組織冷凍保存一直都存在爭議。

隨著玻璃化冷凍技術的進步，冷凍卵母細胞作為保存女性生育力的方法，實現了從實驗階段到臨床實踐的跨越。自2013年開始，美國生殖醫學學會和美國臨床腫瘤學學會都將玻璃化冷凍卵母細胞作為女性生育力保存的主要技術。目前，這種方法冷凍卵母細胞的復蘇率可達80%～90%，受精率76%～83%。2019年有研究報道，ICSI周期中使用冷凍卵母細胞的臨床妊娠率為26.8%，活產率為14.3%。這與利用凍精或冷凍胚胎助孕妊娠嬰兒的活產率相比，差距仍然較大，同時，卵母細胞冷凍對出生后代的健康有無長期影響，尚待醫學觀察。獲取卵母細胞的過程并非無創，其促排卵治療和取卵手術也存在一定的風險，如卵巢過度刺激、穿刺出血、盆腔感染等并發癥，并且對于沒有性生活的女孩來說，實施卵母細胞冷凍技術需要經數次陰道超聲監測卵泡發育，以及經陰道穿刺取卵，會破壞處女膜的完整性，這在性觀念保守國家或地區實施也有較大阻力。因此，對冷凍卵母細胞保存生育力的有效性和可行性尚未十分明確。

另外，我們認為在青春期前后和生育年齡發現罹患腫瘤需要化療的女性，在化療前進行生育力保存的意義，遠大于童年接受過化療的生存至青春期后的女性，除非她們仍然需要繼續化療。

【倫理討論】

1.尊重和自主原則

尊重原則是對能夠自主的患者自主性的尊重，是所有倫理原則中最重要的。具體體現在對患者的知情同意、知情選擇、保守秘密和隱私的權利的實現。伊莎貝拉，一個青春年少的孩子，要對關乎自己生殖健康，甚至可能改變一生命運的、有創的醫學治療作出重要的選擇，并非容易之舉，能完全了解自己作出的選擇的意義則尤為重要。充分告知的內容包括，不限于疾病本身和治療方法的所有信息，特別是凍卵、卵巢組織冷凍和胚胎冷凍在內的多種生育力保存方式的利弊和治療過程，以及未來需要使用冷凍卵子和/或卵巢組織復蘇時可能發生的問題，而且必須明確告知患者，未來成年后如使用冷凍的卵子和卵巢組織都必須借助輔助生殖技術才可能實現生育愿望，必將再次產生治療費用，增加了未來生育的成本等。卵母細胞冷凍并不能100%達成未來生育的最終目標。另一方面，也不能完全排除患者成年時，她的卵巢功能尚能自然生育的可能，那么，在青春期保存卵子和卵巢組織的意義何在？無論如何，最終由患兒本人及其父母共同作出治療決定。自主原則的相對性也體現在患者在知情的基礎上真正的自主。盡管青少年處于人生的特定階段，尚未形成自己成熟的價值觀及文化信仰，但如果青少年患者認為生育力保存對其有利或決定不這樣做，父母和醫生不能無視患者的意見和要求，要尊重患者的選擇，患兒自己的意愿必須放在首位。同時醫務人員也要承擔起自主原則賦予的道德責任，不能應允患者和其父母不合理的要求。我們認為本案例實施卵母細胞冷凍的必要性并不充分。另外，在簽署知情同意書時，要體現對患兒及其父母的人性關懷，使其有足夠的心理準備，降低對治療結果的過高期望，促進醫患之間的相互理解。

2.最優化原則

本案例采用藥物刺激卵巢方案進行卵母細胞冷凍保存生育力，在實施該技術時，醫務人員有義務在患者充分知情的情況下，提出有醫學指征的選擇和最有利于患者的治療方案，包括選擇藥物刺激卵巢方案、選用藥物種類和劑量、取卵手術方案等都應慎重選擇，盡可能做到個體化治療，安全性和有效性兼顧，使患者受益。刺激卵巢藥物的用量，也應以獲得足夠適量卵母細胞為標準，不能一味貪多而過量使用，造成卵巢過度刺激綜合征等嚴重并發癥發生。本案例采用拮抗劑方案，獲卵21枚，然而接近1/2的卵子不成熟，最終只冷凍保存了11枚卵母細胞，結果并不理想。

3.雙重效應原則和不傷害原則

本案例在權衡選擇卵母細胞冷凍技術或卵巢組織冷凍時，優先選擇卵母細胞冷凍，是為了避免后者未來移植可能引起的腫瘤細胞再輸入。實施卵母細胞冷凍技術則較為簡單和相對安全。此外，取卵手術也會帶來疼痛和不適是間接的、可預見效應，目前，醫療可以采用靜脈麻醉的方式緩解。因此，從倫理學角度來講，要充分評估治療方式的利是否大于弊，堅持“兩害相權取其輕”，詳細告知可能出現的結果和操作的必要性，按照患者自己選擇治療方式進行，并且嚴格遵循醫療原則和規范操作，使風險和傷害最小化。

4.保護后代原則

冷凍卵子或者卵巢組織的最終目的是生育后代，在患者成年后如何使用冷凍卵子涉及一系列倫理問題，實施過程中必須履行保護后代原則，要充分重視通過冷凍卵子出生的后代的安全性。如果患者成年后未婚，要求通過輔助生殖技術繁衍后代，使用供精，或者由于患者原發疾病的原因不適合妊娠，很可能通過其他方式獲得后代，將引發“第三方血親”、單親家庭等一系列的血緣關系和家庭倫理問題。甚至患者由于原發疾病惡化死亡，其冷凍的卵子如何處理？都是生殖醫學倫理必須面對的問題。

5.嚴禁技術濫用原則

輔助生殖技術實施40多年造福數百萬家庭，但是同時也帶來諸多社會倫理問題，就卵子冷凍技術而言，單身女性為推遲生育跨國冷凍卵子的事件比比皆是，冷凍的卵子成為商品進行買賣也是不爭的事實。因此，實施卵母細胞冷凍必須嚴格把握醫學指征，不能因患者不切實際的想法和要求就為其實施無醫學指征的助孕技術，為已經完成化療的腫瘤患兒在青春期實施冷凍保存卵子的必要性需要深入探討。

因此，對罹患腫瘤的未成年女性行生育力保存，必須全面權衡利弊和必要性，應切實按照“尊重和自主原則”“最優化原則”“雙重效應原則和不傷害原則”“有利于后代原則”，以及“嚴禁技術濫用原則”等倫理原則，方能實施輔助生殖技術。

【法理討論】

1986年，世界上首名冷凍卵子寶寶誕生標志著卵子冷凍技術的成熟，但目前全世界靠凍卵技術出生的孩子僅有幾百例。主要受限于技術本身存在的問題和各國法律約束。美國各州不禁止女性凍卵，英國、法國和加拿大允許單身女性凍卵。2013年，日本生殖醫學會開始同意40歲以下健康單身女性申請冷凍保存其卵子。俄羅斯則對于輔助生殖領域目前開展的各項技術均立法保護，包括冷凍卵子。

我國衛生部早在2001年頒布的《人類輔助生殖技術管理辦法》第三條就規定：“人類輔助生殖技術的應用應當在醫療機構中進行，以醫療為目的。”在2003年頒布的《人類輔助生殖技術規范》中，更是明確規定：“禁止給不符合國家人口和計劃生育法規和條例規定的夫婦和單身婦女實施人類輔助生殖技術?！币虼耍瑖鴥炔辉试S未婚女性接受生育治療，包括卵子冷凍技術。正是考慮到卵母細胞冷凍保存技術的風險及可能出現的社會倫理問題，在我國《人類輔助生殖技術管理辦法》等法律法規中，并未明確放開單身女性的卵母細胞冷凍保存，尤其是非醫學指征的卵母細胞冷凍保存。

目前，國內各生殖中心開展的冷凍卵子技術，主要是對有不孕病史及助孕指征的夫婦，在取卵日丈夫取精失敗并不接受供精的特殊情況下，實施的卵子冷凍。少部分情況是希望保留生育能力的癌癥患者，在手術和化療之前進行的卵子冷凍，同時也是在生殖醫學倫理委員會審核同意后實施的。本案例發生在美國紐約，是該國法律法規許可進行的。就我國目前卵子冷凍技術實施狀況來講，罹患腫瘤單身女性是否實施冷凍卵子保存生育力，基于醫學指征和實施技術的有效性、必要性等，尚未作出有關規定。

本案例還涉及未成年人權利的申張。《中華人民共和國未成年人保護法》規定：未成年人享有生存權、發展權、受保護權、參與權等權利，國家根據未成年人身心發展特點給予特殊、優先保護，保障未成年人的合法權益不受侵犯。青春期后的女孩屬于未成年人，與病魔斗爭的她們也有未來生育的權利，應該充分告知她們及其父母有選擇保存生育力的權利并保證其實施。作為獨立的個體，應充分尊重她們的意愿，保障未成年人權利。

【情理討論】

生育力保存是生殖醫學新的課題，對有醫學指征又有意愿者采用適宜技術進行生育力保存，為未來生育提供保障。生育是女性的基本權利，也是維系婚姻家庭關系的關鍵因素。生育力保存能否真正讓需要的人得到她們期望的結果，才能真正實施。伊莎貝拉幼年罹患血液系統惡性腫瘤，化療藥物有可能導致卵巢功能不可逆的減退，生育能力下降，會對成年后生兒育女產生影響。在治療前，對實施生育力保存的必要性和有效性進行必要的評估，對她們遠期生存和生育的要求予以充分考慮，能幫助她們在成年后有生育子代的可能，才是合情合理的。

【社會輿論】

隨著醫學技術的進步，許多的腫瘤患者生存率和治愈率都大大提高，她們也有了結婚生子的愿望。但是技術的進步和發展難免會帶來被濫用的風險，甚至可能帶來新的問題和傷害。近幾年，女性生育力保存的話題也在社會上鬧得沸沸揚揚，在一片反對的聲音中，唯有一個聲音是共同的，那就是有醫學指征的生育力保存，主要是罹患腫瘤等疾病需要放化療，將導致生育力的減退甚至喪失的人，在化療前進行生育力保存，以期未來幫助她們實現做母親的夢想。卵巢組織冷凍和卵母細胞玻璃化冷凍技術的日趨成熟，為保障女性生育權利的實現提供了可能，也會得到社會的認可。

【小結】

綜上所述，對罹患腫瘤的女性，包括未成年少女，進行卵母細胞冷凍保存生育力的治療基于醫學指征，必須充分評估技術實施的安全性和有效性，切實保護患者基本的生育權利。應堅持尊重和自主原則、最優化原則、不傷害原則、雙重效應原則、保護后代的原則，以及嚴禁技術濫用等倫理原則。

（于修成　陳　瑩）

參考文獻

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