第四章　腎小球?yàn)V過(guò)及其調(diào)節(jié)

腎臟的主要功能之一是通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)排除由體外攝入或由代謝產(chǎn)生的廢物，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。一個(gè)體重70kg的成年人，其腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）大約是120ml/min，其每天濾過(guò)的血漿大約是180L，約是全身血漿量的60倍，這意味著其全身血漿每天經(jīng)由腎臟濾過(guò)達(dá)60次之多，如此大量的重復(fù)濾過(guò)是為了達(dá)到凈化血漿的目的。完成這樣的濾過(guò)功能，有賴于腎小球特殊的解剖結(jié)構(gòu)及精細(xì)的功能調(diào)節(jié)機(jī)制。腎小球是一個(gè)特殊的毛細(xì)血管球狀結(jié)構(gòu)，其濾過(guò)膜由內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜及上皮細(xì)胞組成，血漿經(jīng)此濾過(guò)膜后形成幾乎無(wú)細(xì)胞及蛋白的超濾液。腎小球毛細(xì)血管壓力很高，需要系膜細(xì)胞支撐其結(jié)構(gòu)。此外，由致密斑、出球小動(dòng)脈、入球小動(dòng)脈及腎小球外系膜細(xì)胞形成的腎小球旁器（juxtaglomerular apparatus，JGA），對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)起到重要的調(diào)節(jié)作用。JGA既是腎小管-腎小球反饋調(diào)節(jié)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，也是腎素分泌及調(diào)節(jié)的重要場(chǎng)所。本章將介紹腎小球?yàn)V過(guò)的過(guò)程及決定濾過(guò)的因素，并討論腎小球?yàn)V過(guò)的調(diào)節(jié)以及腎小球?qū)Υ蠓肿尤苜|(zhì)的濾過(guò)。

一、腎小球?yàn)V過(guò)的一般概念

（一）腎小球?yàn)V過(guò)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

腎小球毛細(xì)血管的特征是腎小球?yàn)V過(guò)得以實(shí)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。腎小球毛細(xì)血管壓力高，約為60mmHg，較其他器官毛細(xì)血管壓高一倍左右，這是因?yàn)槟I小球毛細(xì)血管遠(yuǎn)端有阻力小動(dòng)脈，即出球小動(dòng)脈，但腎小球毛細(xì)血管近端和遠(yuǎn)端的壓力相差不大。此外，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮的窗孔結(jié)構(gòu)使其通透性非常高，約可達(dá)其他器官毛細(xì)血管的50～100倍。腎小球的濾過(guò)屏障包括腎小球毛細(xì)血管有孔內(nèi)皮，擁有三層結(jié)構(gòu)的基底膜，包繞在毛細(xì)血管周圍彼此毗鄰的足細(xì)胞足突之間的裂隙，及覆蓋在裂隙孔上的裂隙膜（slit diaphragm）。濾過(guò)屏障的存在防止了大分子物質(zhì)特別是蛋白質(zhì)的漏出，毛細(xì)血管血液中分子半徑小于20?的物質(zhì)，如水、電解質(zhì)、氨基酸、葡萄糖等可自由通過(guò)濾過(guò)屏障進(jìn)入Bowmans腔，而分子半徑大于50 ?則無(wú)法濾過(guò)[1,2]。

（二）腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）

是指單位時(shí)間內(nèi)（一般指每分鐘）兩腎生成的超濾液量，是衡量腎功能的重要指標(biāo)。臨床上常用菊粉清除率或內(nèi)生肌酐清除率來(lái)反映腎小球?yàn)V過(guò)率。正常人的GFR約是120ml/min，這個(gè)數(shù)值受年齡、性別的影響。一般說(shuō)來(lái)40歲之后GFR開始下降，每10年約減少10%，80歲之后GFR將減少40%左右，但這并不影響正常生活。通常男性的GFR略高于女性。GFR是體內(nèi)約200萬(wàn)單個(gè)腎單位的腎小球?yàn)V過(guò)率（single nephron glomerular filtration rate，SNGFR）的總和。GFR（120ml/min）除以腎小球數(shù)量（200萬(wàn)）即是SNGFR，大約為60ml/min，這個(gè)推算出來(lái)的數(shù)值和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)測(cè)到的數(shù)值非常接近，在狗和大鼠測(cè)到的SNGFR相差無(wú)幾，因此一般認(rèn)為不同種屬哺乳動(dòng)物GFR的差別主要是由腎小球的數(shù)量而不是由SNGFR所決定的。

（三）濾過(guò)分?jǐn)?shù)

濾過(guò)分?jǐn)?shù)是GFR與腎血漿流量（renal plasma flow，RPF）的比值，也是衡量腎功能的重要指標(biāo)。成年男性的GFR是120ml/min，腎血流量約是1 110ml/min，即RPF約是600ml/min，因此濾過(guò)分?jǐn)?shù)為：120/600=20%。這表明流經(jīng)腎臟的血漿約有20%由腎小球?yàn)V過(guò)形成原尿，即血漿的超濾液；相比之下，肌肉毛細(xì)血管的濾過(guò)分?jǐn)?shù)只有1%左右。腎小球的高濾過(guò)分?jǐn)?shù)是由于腎小球毛細(xì)血管的高靜水壓以及高滲透性所決定的，也是維持腎小球的濾過(guò)功能所必需的。

二、腎小球?yàn)V過(guò)的決定因素

血漿在腎小球的濾過(guò)和在其他器官的毛細(xì)血管一樣，是由Starling力所驅(qū)動(dòng)的。Starling力由跨毛細(xì)血管膜靜水壓差（ΔP）和膠體滲透壓遞度（Δπ）共同決定。腎小球毛細(xì)血管靜水壓（P_GC）及腎小囊內(nèi)膠體滲透壓（π_B）驅(qū)使血漿濾過(guò)，而腎小球毛細(xì)血管膠體滲透壓（π_GC）及腎小囊內(nèi)靜水壓（P_B）對(duì)抗血漿濾過(guò)。凈濾過(guò)壓（P_net）可用下列等式表示：

P_net=ΔP-Δπ=[P_GC-P_B]-[π_GC-π_B]

如圖1-4-0-1所示，腎小球毛細(xì)血管靜水壓約是60mmHg，腎小囊內(nèi)靜水壓約是18mmHg，腎小球毛細(xì)血管膠體滲透壓約是32mmHg，腎小囊內(nèi)原尿基本上是不含蛋白的，所以腎小囊內(nèi)膠體滲透壓近似于零。將這些參數(shù)代入上述等式可以計(jì)算凈濾過(guò)壓。即：

P_net= (60-18)-(32-0)=10mmHg

單個(gè)腎單位GFR即SNGFR可以從下列等式計(jì)算：

SNGFR=K_f·P_net

上述等式中：K_f是毛細(xì)血管的超濾系數(shù)，是由濾過(guò)屏障的靜水通透性（the hydraulic permeability of thefiltration barrier，也稱為濾過(guò)膜的有效通透系數(shù)）k以及超濾面積S所決定的，即K_f =k·S。

（一）腎小球毛細(xì)血管靜水壓

腎小球毛細(xì)血管靜水壓，簡(jiǎn)稱腎小球毛細(xì)血管壓，是影響GFR的主要因素之一。腎小球毛細(xì)血管壓與GFR呈平行關(guān)系，當(dāng)腎小球毛細(xì)血管壓增高時(shí)，GFR亦增高；反之，當(dāng)腎小球毛細(xì)血管壓降低時(shí)，GFR亦降低。腎小球毛細(xì)血管壓是由以下四個(gè)因素所決定的。

1.血壓

全身動(dòng)脈血壓如有改變，理應(yīng)引起腎小球毛細(xì)血管壓的改變，但事實(shí)上，在生理?xiàng)l件下動(dòng)脈血壓在80～180mmHg之間大幅波動(dòng)時(shí)，對(duì)腎小球毛細(xì)血管壓的影響甚小，這是因?yàn)槟I臟對(duì)血流能進(jìn)行自我調(diào)節(jié)。

2.入球小動(dòng)脈阻力

腎小球毛細(xì)血管壓主要是由入球小動(dòng)脈阻力所決定的。入球小動(dòng)脈收縮會(huì)降低腎小球毛細(xì)血管壓，從而降低GFR；反之，入球小動(dòng)脈擴(kuò)張會(huì)升高腎小球毛細(xì)血管壓，從而升高GFR。

3.出球小動(dòng)脈阻力

與入球小動(dòng)脈相反，出球小動(dòng)脈收縮會(huì)升高腎小球毛細(xì)血管壓；出球小動(dòng)脈擴(kuò)張會(huì)降低腎小球毛細(xì)血管壓。出球小動(dòng)脈阻力變化對(duì)GFR的影響是雙向的，出球小動(dòng)脈輕度收縮會(huì)升高腎小球毛細(xì)血管壓而不至于減少腎血流量，這時(shí)GFR會(huì)有一定程度的升高；當(dāng)出球小動(dòng)脈重度收縮不僅會(huì)升高腎小球毛細(xì)血管壓，又會(huì)減少腎血流量，這時(shí)GFR可能變化不大，甚至?xí)档汀?/p>

4.腎小球血流量（glomerular plasma flow rate，GPFR）

GPFR對(duì)GFR的影響是通過(guò)改變?yōu)V過(guò)平衡點(diǎn)（見后）實(shí)現(xiàn)的。如果GPFR持續(xù)增加，毛細(xì)血管內(nèi)膠體滲透壓上升速度減緩，平衡點(diǎn)移向出球小動(dòng)脈，SNGFR則與腎小球血漿流量變化成正比，隨GPFR的增加而增加；反之，GPFR減少時(shí)，濾過(guò)平衡點(diǎn)靠近入球小動(dòng)脈端，GFR故而減少[3,4]。

（二）腎小球毛細(xì)血管膠體滲透壓

腎小球毛細(xì)血管膠體滲透壓（π_GC）主要由血漿蛋白濃度決定。血液由入球小動(dòng)脈端流經(jīng)毛細(xì)血管，到達(dá)出球小動(dòng)脈端，π_GC升高約20%，由28mmHg升至36mmHg，這是因?yàn)榧s有1/5的血漿在流經(jīng)毛細(xì)血管后被濾過(guò)，毛細(xì)血管內(nèi)蛋白被濃縮的結(jié)果。當(dāng)腎小球血流量，靜水壓和濾過(guò)分?jǐn)?shù)不變的情況下，入球端膠體滲透壓下降將增加濾過(guò)，因而增加SNGFR。π_GC受以下兩個(gè)因素的影響：

1.血漿膠體滲透壓

在正常情況下人體血漿膠體滲透壓不會(huì)有太大變動(dòng)，但若全身血漿蛋白濃度明顯降低時(shí)，如靜脈快速注射生理鹽水，或毛細(xì)血管通透性增加，血漿蛋白丟失，或因肝功能受損，蛋白合成減少，都會(huì)導(dǎo)致血漿蛋白濃度下降，膠體滲透壓π_GC下降，使有效濾過(guò)壓和GFR升高。

2.濾過(guò)分?jǐn)?shù)

濾過(guò)分?jǐn)?shù)增加會(huì)進(jìn)一步濃縮血漿蛋白，引起π_GC升高。濾過(guò)分?jǐn)?shù)是GFR與腎血漿流量的比值，因此當(dāng)GFR或腎血漿流量改變時(shí)，π_GC會(huì)隨之改變。例如，當(dāng)腎血漿流量減少之初，GFR可能變化不大，這時(shí)濾過(guò)分?jǐn)?shù)會(huì)增加，π_GC會(huì)隨之增加。但腎血漿流量持續(xù)減少時(shí)，最終會(huì)降低GFR。圖1-4-0-2顯示了在腎小球毛細(xì)血管內(nèi)，π_GC，ΔP與血漿沿毛細(xì)血管通過(guò)時(shí)距離與壓力之間的關(guān)系。由于ΔP在入球端和出球端基本不變，而π_GC改變十分明顯，所以在正常情況下P_net的變化是由π_GC的變化所決定的。在入球端，由于ΔP與π_GC之間相差很大，因此P_net值很大，大量濾液被濾出；但是隨著濾液的濾出，蛋白濃度很快升高，π_GC會(huì)隨之上升，使P_net下降，腎小球?yàn)V過(guò)減少。當(dāng)ΔP與Δπ值相當(dāng)時(shí)，P_net等于零，沒有超濾液的形成，這種情況稱為濾過(guò)壓平衡狀態(tài)。

（三）腎小球囊內(nèi)靜水壓

微穿刺方法測(cè)到人的腎小囊內(nèi)靜水壓（P_B）值約是18mmHg。P_B增高會(huì)降低GFR；相反，P_B降低則升高GFR。在正常情況下P_B值比較穩(wěn)定，不是調(diào)節(jié)GFR的主要因素。P_B值改變常見于一些病理情況。例如：當(dāng)腎盂輸尿管結(jié)石和腫瘤壓迫等原因引起尿道梗阻，終尿不能排出，引起尿道逆行性壓力升高，至P_B值升高，從而降低GFR，嚴(yán)重時(shí)可引起腎衰竭。

（四）超濾系數(shù)

超濾系數(shù)（K_f）是表示腎小球毛細(xì)血管內(nèi)在特性的參數(shù)，是由毛細(xì)血管通透性和濾過(guò)面積所決定。K_f不能直接檢測(cè)，一般可以間接地由GFR與P_net的比值來(lái)推算。即:

K_f = GFR/P_net

GFR和P_net正常值分別是120ml/min和10mmHg，所以K_f正常值約為12ml/（min·mmHg）。應(yīng)用oncometric技術(shù)檢測(cè)獲得的人的單個(gè)腎小球K_f值為17.5ml/（min·mmHg）。K_f和GFR呈平行關(guān)系，K_f值升高，GFR會(huì)升高；K_f值降低，GFR亦降低。因?yàn)镵_f與有效通透系數(shù)相關(guān)，任何引起ΔP的變化，如腎小球血流量的改變[5]都能導(dǎo)致K_f的增加或減少；又因?yàn)闉V過(guò)面積決定K_f，所以凡能引起腎小球毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)變化或改變腎小球有效濾過(guò)面積的病理情況都會(huì)導(dǎo)致K_f值降低，某些血管活性物質(zhì)通過(guò)收縮系膜細(xì)胞改變腎小球?yàn)V過(guò)面積，引起血液分流[6,7]，也能降低K_f。

三、腎小球?yàn)V過(guò)的調(diào)節(jié)

如前所述，決定GFR的主要參數(shù)是腎小球毛細(xì)血管靜水壓（P_GC）及膠體滲透壓（π_GC）。通過(guò)對(duì)這些參數(shù)的影響，許多神經(jīng)、體液因子以及腎臟自我調(diào)節(jié)機(jī)制都可以對(duì)GFR進(jìn)行調(diào)節(jié)。

（一）交感神經(jīng)對(duì)GFR的影響

腎臟全部的血管，包括入球、出球小動(dòng)脈都有豐富的交感神經(jīng)纖維支配。在正常生理?xiàng)l件下，腎交感神經(jīng)的活性很低，對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)影響甚微。在一些病理情況下如嚴(yán)重出血、腦血管意外等，交感神經(jīng)興奮，末梢釋放去甲腎上腺素作用于位于血管平滑肌的α受體，會(huì)引起小動(dòng)脈收縮，從而減少RBF及GFR。單獨(dú)刺激腎臟神經(jīng)引起出入球小動(dòng)脈阻力增加，伴隨腎小球血流和SNGFR下降，但K_f不變。系膜細(xì)胞也與交感神經(jīng)末梢有直接接觸，交感神經(jīng)興奮時(shí)，可能引起系膜細(xì)胞收縮，導(dǎo)致腎小球內(nèi)毛細(xì)血管開放減少，降低腎小球有效循環(huán)血量和濾過(guò)面積，影響GFR。

在臨床上，腎交感神經(jīng)消融術(shù)（catheter-based renal sympathetic denervation，RDN）在一些難治性高血壓患者中表現(xiàn)了良好的降壓效果，此技術(shù)不僅為多種以交感神經(jīng)過(guò)度活化為特點(diǎn)的疾病提供了新的治療方法，也為進(jìn)一步了解此類疾病的病理生理學(xué)研究提供了機(jī)會(huì)。這項(xiàng)技術(shù)的降壓效果在多大程度上與腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變有關(guān)仍有待驗(yàn)證。

（二）激素及血管活性物質(zhì)對(duì)GFR及腎血流量的影響

許多激素及血管活性物質(zhì)可以調(diào)節(jié)腎小球的濾過(guò)狀態(tài)，這種調(diào)節(jié)通常是通過(guò)調(diào)節(jié)腎動(dòng)脈各級(jí)分支，出入球小動(dòng)脈收縮舒張程度，來(lái)影響腎血流和GFR。這些激素和血管活性物質(zhì)也可以作用于腎小球系膜細(xì)胞，通過(guò)促進(jìn)系膜細(xì)胞的增生與細(xì)胞外基質(zhì)的擴(kuò)張，改變毛細(xì)血管袢的數(shù)量和面積，導(dǎo)致腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變。除此之外，這些物質(zhì)也能直接影響腎小球足細(xì)胞，直接改變?yōu)V過(guò)屏障，進(jìn)而影響K_f和GFR[6-8]。在這些激素和血管活性物質(zhì)中，引起血管收縮的如血管緊張素Ⅱ、白細(xì)胞介素C4和D4（leukotriences）、血小板激活因子（platelet-activating factor，PAF）、三磷酸腺苷（adenosine 5’-triphosphate，ATP）、內(nèi)皮素（endothelin）、血管升壓素（vasopressin，又稱抗利尿激素，antidiuretic hormone）、血清素（serotonin）等；具有血管舒張活性的物質(zhì)如一氧化氮（nitric oxide）、前列腺素E2和I2（prostaglandins，PGE2 and PGI2）、組胺（histamine）、緩激肽（bradykinin）、乙酰膽堿（acetylcholine）、胰島素（insulin）、cAMP等[3]。這些激素及血管活性物質(zhì)可以由腎外產(chǎn)生，通過(guò)血循環(huán)到達(dá)腎臟，作用于腎臟血管，例如心房利鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、抗利尿激素等；也可由腎臟局部合成后再對(duì)腎臟血管發(fā)生作用，例如前列腺素、一氧化氮；還可由腎內(nèi)、腎外同時(shí)產(chǎn)生，例如血管緊張素Ⅱ。這些物質(zhì)通過(guò)收縮或擴(kuò)張腎血管，對(duì)GFR產(chǎn)生不同的影響，也會(huì)參與腎小管重吸收的調(diào)節(jié)，通過(guò)對(duì)腎小球和腎小管的綜合作用，可對(duì)體液平衡狀態(tài)進(jìn)行調(diào)節(jié)。

以下介紹幾種比較重要的激素和血管活性物質(zhì)對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)的作用：

1.血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）[3,9-11]

是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的主要成員之一，對(duì)于維持正常血容量及動(dòng)脈血壓起到至關(guān)重要的作用（參見本篇第五章）。AngⅡ的生理功能主要通過(guò)其1型受體（AT1R）介導(dǎo)而實(shí)現(xiàn)，AT1R激活主要引起血管收縮及血壓升高的效應(yīng)。與AT1R功能相反，AngⅡ的2型受體（AT2R）激活后可以釋放一氧化氮（NO），從而起到舒張血管、降低血壓的作用。AT2R在發(fā)育階段表達(dá)量高，而在成年表達(dá)量低，其生理意義正在逐漸被得到證實(shí)。

AT1R廣泛存在于腎臟血管系統(tǒng)，包括出球、入球小動(dòng)脈以及腎小球系膜細(xì)胞。通過(guò)AT1R的介導(dǎo)，AngⅡ可以收縮出球、入球小動(dòng)脈，但出球小動(dòng)脈對(duì)AngⅡ的敏感性比入球小動(dòng)脈高100倍。引起這種差別的原因可能是多因素的，包括：①信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制不同。在入球小動(dòng)脈AngⅡ是通過(guò)激活細(xì)胞膜表面L型鈣通道引起小動(dòng)脈收縮，而在出球小動(dòng)脈AngⅡ是通過(guò)釋放細(xì)胞內(nèi)鈣引起小動(dòng)脈收縮。②NO的產(chǎn)生量不同。入球小動(dòng)脈的NO產(chǎn)生量多于出球小動(dòng)脈。由于NO是很強(qiáng)的血管擴(kuò)張劑，能拮抗AngⅡ的血管收縮作用，因此出球小動(dòng)脈產(chǎn)生的NO量少，自然會(huì)增高對(duì)AngⅡ的敏感性。有研究發(fā)現(xiàn)，在抑制一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase，NOS）之后，出球、入球小動(dòng)脈對(duì)AngⅡ敏感性的差別可明顯降低。③PGE2和PGI2的產(chǎn)量不同。AngⅡ明顯促進(jìn)入球小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生PGE2和PGI2，阻斷鈣離子進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，從而減弱AngⅡ的收縮血管作用，而在出球小動(dòng)脈，PGE2對(duì)AngⅡ的收縮血管作用沒有影響[12-14]。AngⅡ選擇性增加出球小動(dòng)脈的阻力有其重要的生理意義。AngⅡ一般是在血容量不足的情況下生成增多，收縮出球小動(dòng)脈、升高腎小球毛細(xì)血管壓及GFR，從而防止了由血容量不足引起的GFR進(jìn)一步下降，保證腎臟對(duì)代謝廢物的排泄。

AngⅡ單獨(dú)應(yīng)用對(duì)SNGFR的影響很小，但與環(huán)氧化酶抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，AngⅡ明顯降低SNGFR和腎小球血流[15]。實(shí)驗(yàn)證明AngⅡ能夠降低K_f，可能是通過(guò)影響系膜細(xì)胞的收縮，減少有效濾過(guò)面積[15,16]，或通過(guò)改變有效通透系數(shù)而實(shí)現(xiàn)的[17]。

在影響腎血流和腎小球?yàn)V過(guò)的同時(shí)，AngⅡ收縮出球小動(dòng)脈減慢腎小管周圍毛細(xì)血管的血流，促進(jìn)毛細(xì)血管與腎小管的物質(zhì)交換；AngⅡ還可直接作用于近曲小管、遠(yuǎn)端小管、和集合管上皮的AT1R，激活3型鈉氫交換蛋白（sodium-hydrogen exchanger 3，NHE3），鈉鉀氯共同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Na+-K+-2Cl- cotransporter，NKCC2）和水通道蛋白（aquaporin），有利于腎小管對(duì)水和鈉的重吸收?？傊?，AngⅡ通過(guò)對(duì)腎小管的間接和直接作用，可促進(jìn)水和鈉的重吸收，以更快恢復(fù)血容量及動(dòng)脈血壓。

隨著對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)的深入認(rèn)識(shí)，以前人們認(rèn)為沒有生理作用的AngⅡ片段如Ang1～7被證明具有拮抗AngⅡ的收縮血管的作用。Ang1～7的受體（Mas）也已經(jīng)在入球小動(dòng)脈發(fā)現(xiàn)[18]，因此腎臟Ang1～7-ACE2（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2，參與Ang1～7的生成）-Mas可能參與腎血流和GFR的調(diào)節(jié)，起到對(duì)AngⅡ的平衡作用。另外，最近的研究表明（前）腎素通過(guò)自身的受體（prorenin receptor）對(duì)機(jī)體血壓調(diào)節(jié)起到一定的作用，是否參與腎臟血流及GFR的生理調(diào)節(jié)仍在進(jìn)一步研究中。

2.去甲腎上腺素和腎上腺素

兒茶酚胺類激素對(duì)腎血流量具有顯著的調(diào)節(jié)作用（參見本篇第三章）。去甲腎上腺素（NE）是一個(gè)非常強(qiáng)有力的血管收縮激素，能收縮出、入球小動(dòng)脈，減少腎血流量，從而降低GFR。與去甲腎上腺素不同的是，腎上腺素通過(guò)不同的受體起作用而分別具有收縮和舒張血管的雙向作用。小劑量異丙腎上腺素可以增加腎血流量和GFR，大劑量可使腎血管收縮，降低GFR。血漿中去甲腎上腺素和腎上腺素多來(lái)源于腎上腺髓質(zhì)，其血漿中的濃度和腎臟交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性相平行。在生理?xiàng)l件下，去甲腎上腺素和腎上腺素對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)的影響甚微，而在血容量減少，劇烈運(yùn)動(dòng)，強(qiáng)烈的傷害性刺激或情緒激動(dòng)等生理或病理生理?xiàng)l件下，交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，兒茶酚胺類物質(zhì)大量釋放，會(huì)引起腎臟血管強(qiáng)烈收縮，降低GFR。

3.內(nèi)皮素（endothelin，ET）

是由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的具有血管收縮活性的多肽，包括內(nèi)皮素-1、2、3（ET-1，2，3）等。這三種內(nèi)皮素作用于兩種內(nèi)皮素受體，即ET-A和ET-B受體。ET-A受體對(duì)ET-1有選擇性的高親和力，而ET-B受體對(duì)三種內(nèi)皮素有幾乎相同的親和力（參見本篇第五章）。

ET-1是腎臟產(chǎn)生的主要內(nèi)皮素，腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞均能分泌ET-1，它具有強(qiáng)大的收縮血管效應(yīng)。靜脈注射ET-1引起明顯的較長(zhǎng)時(shí)間的血管收縮效應(yīng)，同時(shí)伴隨腎小球動(dòng)脈阻力升高，RBF和GFR下降[19]。ET-1引起出入球小動(dòng)脈收縮，但出球小動(dòng)脈更為敏感[20,21]，這主要是通過(guò)位于腎臟血管的ET-A受體起作用的。在血管內(nèi)皮受到損傷（如妊娠中毒、急慢性腎衰竭）時(shí)，內(nèi)皮素的產(chǎn)生增多，在正常情況下，由血管內(nèi)皮產(chǎn)生的內(nèi)皮素量比較小，對(duì)腎血流動(dòng)力學(xué)影響不大。

腎臟髓質(zhì)是全身產(chǎn)生ET-1最多的地方。Kohan等[22]發(fā)現(xiàn)，ET-1主要產(chǎn)生于腎內(nèi)髓質(zhì)集合管（inner medullary collecting duct，IMCD）。在腎臟髓質(zhì)，ET-1和ET-3作用于IMCD或腎髓質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞（renomedullary interstitial cells，RMIC）的ET-B受體。與ET-A受體的收縮血管、升高血壓效應(yīng)相反，ET-B受體激活后會(huì)抑制集合管對(duì)水鈉的重吸收，從而引起利尿、利鈉及降低血壓的作用。大鼠實(shí)驗(yàn)表明ET-B受體阻斷后會(huì)發(fā)生鹽敏感性高血壓。

4.一氧化氮[23-25]

是體內(nèi)由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的最重要的舒血管物質(zhì)之一，對(duì)腎血流量具有顯著的調(diào)節(jié)作用（參見本篇第五章）。在基礎(chǔ)狀態(tài)下，NO參與對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)的調(diào)節(jié)，尤其是能制約血管收縮物質(zhì)（如AngⅡ）的作用，維持正常的腎臟血流量。在急性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，阻斷NO合成后，可以觀察到腎血流量和GFR明顯降低以及動(dòng)脈血壓的升高[26]。在慢性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，給予大鼠一氧化氮合酶抑制劑2個(gè)月后，可引起明顯高血壓，并伴有腎小球出、入球小動(dòng)脈阻力升高及腎血流量和GFR下降[27]。NO是NOS作用于其底物左旋精氨酸（L-arginine）所產(chǎn)生的。NOS有以下三種類型：中樞型（nNOS或NOSⅠ）、誘導(dǎo)型（iNOS或NOSⅡ）以及內(nèi)皮型（eNOS或NOSⅢ）。不同類型的NOS通過(guò)不同的機(jī)制，均可對(duì)腎血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。其中，eNOS存在于血管內(nèi)皮，是血管NO的主要來(lái)源。由eNOS在血管內(nèi)皮產(chǎn)生的NO可以彌散到附近的平滑肌細(xì)胞，直接激活靶細(xì)胞的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，釋放cGMP，從而引起血管舒張，這可以解釋eNOS基因敲除小鼠會(huì)發(fā)生高血壓。nNOS則主要存在于致密斑細(xì)胞，nNOS在致密斑作用產(chǎn)生的NO可能通過(guò)以下三種途徑影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)：①抑制腎小管-腎小球反饋調(diào)節(jié)引起的血管收縮，從而增加腎血流量，防止GFR下降；②抑制腎素分泌；③抑制腎小管對(duì)鈉的重吸收。

5.前列腺素（prostaglandins，PGs）

是花生四烯酸的系列代謝產(chǎn)物，一些產(chǎn)物可擴(kuò)張血管（如PGE2和PGI2），而另一些則可收縮血管（如TXA2）。催化前列腺素合成的限速酶是環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）。已知的COX有三種：COX-1為結(jié)構(gòu)型（constitutive form），COX-2為誘導(dǎo)型（inducible form），COX-3為COX-1的變異型。一般認(rèn)為，在正常情況下PG對(duì)腎血流動(dòng)力學(xué)影響不大，但對(duì)于腎小動(dòng)脈的收縮效應(yīng)能起緩沖作用。PGE2和PGI2作為舒張血管物質(zhì)增加腎血漿流量，但GFR增加較少，可能是由于K_f下降較多的緣故[28,29]。

實(shí)驗(yàn)證明，COX-2基因敲除小鼠對(duì)AngⅡ的升壓效應(yīng)增強(qiáng)；與之相反，COX-1基因敲除小鼠這一效應(yīng)減弱[30]，提示COX-2作用可能是催化合成擴(kuò)張血管的PG，而COX-1可能是參與收縮血管的PG的合成。大量實(shí)驗(yàn)證明，PGE2和PGI2通過(guò)釋放cAMP可以直接刺激顆粒細(xì)胞分泌腎素。與這一論點(diǎn)相一致的是，COX-2基因敲除小鼠的血漿腎素水平明顯降低[31]，提示由COX-2產(chǎn)生的PGs可以通過(guò)調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的活性而影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)及水鹽平衡。值得一提的是COX-2基因敲除小鼠會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重腎衰竭，并伴有腎臟結(jié)構(gòu)的破壞[12,32]，而COX-1基因敲除小鼠的腎臟結(jié)構(gòu)和功能不受明顯影響[33]。表1-4-0-1總結(jié)了幾種激素對(duì)腎小球某些參數(shù)影響的情況。

（三）腎小球?yàn)V過(guò)及腎血流量的自我調(diào)節(jié)

動(dòng)脈血壓隨生理活動(dòng)而隨時(shí)發(fā)生變化。當(dāng)血壓升高時(shí)，腎臟血管尤其是腎小球入球小動(dòng)脈阻力會(huì)隨之升高；相反，當(dāng)血壓下降時(shí)，腎血管阻力亦下降，從而使腎血流量和GFR保持在一個(gè)恒定的水平，動(dòng)脈血壓在80～180mmHg之間大幅波動(dòng)，而腎血流量及GFR變化幅度很小，這種現(xiàn)象稱為自我調(diào)節(jié)（圖1-4-0-3）。自我調(diào)節(jié)是由腎臟內(nèi)在的機(jī)制決定的，而不需神經(jīng)系統(tǒng)或全身體液因子的參與，造成自我調(diào)節(jié)的機(jī)制主要有肌源性反應(yīng)和腎小管-腎小球反饋兩種。當(dāng)前觀點(diǎn)認(rèn)為由于這兩種調(diào)節(jié)機(jī)制都作用于同一部位，即入球小動(dòng)脈，它們之間的相互作用和彼此調(diào)節(jié)是不可避免的[34,35]。

1.肌源性反應(yīng)

腎血管平滑肌存在壓力感受器，可以感受到各方面壓力的改變。隨著壓力的改變，平滑肌成比例地改變其張力，從而使阻力相應(yīng)改變，腎血流量可保持相對(duì)恒定（見本篇第三章）。由于這種壓力感受器在血管內(nèi)，故離體腎灌注時(shí)仍可以保持自我調(diào)節(jié)。肌源性反應(yīng)也可見于其他臟器血管，并非腎臟所特有。

2.管球反饋

腎小管濾液在流經(jīng)致密斑時(shí)，其流速、成分會(huì)影響入球小動(dòng)脈阻力，從而影響GFR，這種現(xiàn)象叫腎小管-腎小球反饋，簡(jiǎn)稱管球反饋（tubulo-glomerular feedback，TGF）。例如，當(dāng)動(dòng)脈血壓升高時(shí)，會(huì)引起腎小球毛細(xì)血管壓升高，GFR會(huì)隨之升高，這樣腎小管腔內(nèi)濾液的氯化鈉會(huì)增多。致密斑細(xì)胞會(huì)感受鹽濃度的改變，然后傳遞這一信息到附近的入球小動(dòng)脈的平滑肌細(xì)胞，引起入球小動(dòng)脈收縮，從而降低GFR，最終使GFR不會(huì)因血壓的變動(dòng)而出現(xiàn)太大的變化（圖1-4-0-4）。TGF的意義在于限制流入腎髓質(zhì)集合管的氯化鈉，以達(dá)到保鹽、保容量，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的目的。由于產(chǎn)生TGF的腎小球旁器僅在哺乳動(dòng)物發(fā)現(xiàn)，而非脊椎動(dòng)物則沒有這一結(jié)構(gòu)，故TGF被認(rèn)為是生物進(jìn)化中由海洋到陸地生活的轉(zhuǎn)變而導(dǎo)致的哺乳動(dòng)物所特有的調(diào)節(jié)機(jī)制。盡管最新的一項(xiàng)研究[36]認(rèn)為TGF對(duì)于整個(gè)腎臟自我調(diào)節(jié)的貢獻(xiàn)只限于腎灌注壓80～110mmHg之間，但這絲毫不能削弱TGF對(duì)于機(jī)體體液調(diào)節(jié)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的意義。TGF在某種程度上更是一種腎臟在短期內(nèi)針對(duì)遠(yuǎn)端小管溶質(zhì)變化的快速反應(yīng)，長(zhǎng)期的對(duì)腎臟濾過(guò)和重吸收功能的調(diào)節(jié)是通過(guò)腎素-血管緊張素等來(lái)實(shí)現(xiàn)的，TGF會(huì)根據(jù)機(jī)體對(duì)鈉的需要而重新設(shè)置新的調(diào)定點(diǎn)（圖1-4-0-4）。

（1）產(chǎn)生TGF的解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：

在腎小管的遠(yuǎn)端與腎小球接觸的部位，腎小管上皮細(xì)胞呈高柱狀，胞質(zhì)少，細(xì)胞核大，細(xì)胞數(shù)量約有20個(gè)，排列十分緊密，稱之為致密斑。細(xì)胞內(nèi)含大量高爾基體，提示其有分泌功能。致密斑與入、出球小動(dòng)脈相毗鄰，中間由腎小球外系膜細(xì)胞分隔。這一由腎小管上皮細(xì)胞（致密斑）、腎小球入、出球小動(dòng)脈及系膜細(xì)胞所形成的特殊結(jié)構(gòu)，稱為腎小球旁器，是TGF反應(yīng)發(fā)生的場(chǎng)所（參見本篇第二章）。致密斑是感受器，感受管腔液氯化鈉濃度的改變，而后產(chǎn)生某種形式的TGF信號(hào)，通過(guò)腎小球外系膜區(qū)傳遞信號(hào)至作為效應(yīng)器的入球小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，從而產(chǎn)生血管收縮效應(yīng)。

（2）TGF的發(fā)現(xiàn)：

1970年首先由Schnerman觀察到并提出假說(shuō)。在微穿刺情況下，如果先將一滴油注射于近端腎小管而阻斷小管中濾液的流動(dòng)，由于腎小球?yàn)V過(guò)仍在進(jìn)行，阻斷的近端部分壓力持續(xù)上升，上升情況可以由插入到該部的另一毛細(xì)管中測(cè)得。當(dāng)測(cè)得壓力數(shù)值達(dá)到頂點(diǎn)而平衡時(shí)，理論上這時(shí)的壓力即相當(dāng)于相應(yīng)腎小球的濾過(guò)壓，又稱停留壓（stop flow pressure，SFP）。此時(shí)，在油滴封閉的遠(yuǎn)端灌注氯化鈉可以觀察到SFP的下降；如果灌注致密斑以后的部位，并不影響SFP；如果由毛細(xì)管方向朝致密斑方向灌注，則又可觀察到SFP的改變（圖1-4-0-5）。因此，改變到達(dá)遠(yuǎn)端腎小管的液體性狀可以反饋性地影響腎小球?yàn)V過(guò)率，故稱之為TGF，這一實(shí)驗(yàn)提示致密斑為產(chǎn)生TGF的重要一環(huán)。之后一系列采用不同手段和方法來(lái)降低或完全阻斷遠(yuǎn)端小管液體流動(dòng)的實(shí)驗(yàn)，都導(dǎo)致了入球小動(dòng)脈的舒張，相反，利用呋塞米抑制致密斑對(duì)氯化鈉的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而破壞TGF，盡管有大量的小管液流過(guò)致密斑，但入球小動(dòng)脈的收縮反應(yīng)完全消失[37,38]，從另一方面證明了致密斑是引發(fā)TGF的重要部位。過(guò)去大多認(rèn)為TGF僅局限于同一腎單位，近來(lái)也有報(bào)告認(rèn)為TGF也可以影響相鄰近的腎小球引起相應(yīng)SNGFR的改變。

在微灌注實(shí)驗(yàn)中，大多數(shù)作者報(bào)告當(dāng)灌注液速率在8～12μl/min時(shí)，SNGFR、SFP改變較少；如增加到30～40μl/min后，則SNGFR、SFP下降較為明顯，可分別下降為30%～50%及20%～30%。近年來(lái)有人用聲視記錄系統(tǒng)直接記錄出、入球小動(dòng)脈血流量，證實(shí)TGF主要通過(guò)對(duì)出、入球小動(dòng)脈、特別是對(duì)入球小動(dòng)脈的影響使其血流量下降而實(shí)現(xiàn)的，另外，K_f也常見下降。

早期認(rèn)為Na+是激發(fā)TGF的主要離子，因?yàn)閼?yīng)用甘露醇或其他不含鈉鹽的等滲液進(jìn)行灌注并不能激發(fā)TGF。近年來(lái)已經(jīng)明確Cl-是激起本反饋?zhàn)饔玫年P(guān)鍵，有研究證實(shí)，凡是可以阻斷Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)的利尿劑，均可以抑制TGF。

（3）誘導(dǎo)TGF的介質(zhì)及信號(hào)傳遞[39-41]：

自從發(fā)現(xiàn)TGF四十多年以來(lái)，產(chǎn)生TGF的機(jī)制，尤其是由致密斑到入球小動(dòng)脈的信號(hào)傳遞一直是腎小球血流和GFR調(diào)節(jié)以及腎小管水鈉轉(zhuǎn)運(yùn)研究的重點(diǎn)。近年來(lái)由于實(shí)驗(yàn)手段的提高，這一領(lǐng)域的研究取得了相當(dāng)大的突破。由于熒光顯微鏡、電生理、膜片鉗等技術(shù)的使用，對(duì)致密斑離子轉(zhuǎn)運(yùn)的特征有了深入的了解（圖1-4-0-6）?，F(xiàn)已明確氯化鈉由致密斑管腔側(cè)的Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，是產(chǎn)生TGF的起始信號(hào)，由此激發(fā)致密斑細(xì)胞產(chǎn)生并釋放誘導(dǎo)TGF的介質(zhì)，目前認(rèn)為這種介質(zhì)可能是ATP或其裂解產(chǎn)物腺苷。ATP可能是經(jīng)由基底側(cè)的maxi-anion通道釋放進(jìn)入細(xì)胞外間隙，在此由5’-核苷酸酶分解為腺苷。腺苷作用于入球小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞上的1型受體（A1），引起入球小動(dòng)脈收縮，從而產(chǎn)生TGF，支持這一論點(diǎn)的重要依據(jù)是腺苷1型受體基因敲除的小鼠TGF完全消失[42]。

另一種論點(diǎn)是ATP可以直接作用于入球小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞誘發(fā)TGF，而不需要通過(guò)其裂解產(chǎn)物[43]。目前，對(duì)于以上兩種論點(diǎn)仍缺乏一致的看法。AngⅡ可能也參與TGF的調(diào)節(jié)。AT1R或ACE基因敲除小鼠缺少TGF反應(yīng)，而注射AngⅡ能恢復(fù)ACE基因敲除小鼠的TGF，當(dāng)前認(rèn)為AngⅡ?qū)GF的調(diào)節(jié)可能是通過(guò)腺苷來(lái)實(shí)現(xiàn)的，而不是AngⅡ的直接作用[44]。

（4）TGF的影響因素：

有許多因子（如AngⅡ、NO、PGs等）并不直接介導(dǎo)TGF但可以影響TGF的敏感性。一般來(lái)說(shuō)，血管收縮物質(zhì)（如AngⅡ）對(duì)TGF有增強(qiáng)作用，而血管擴(kuò)張物質(zhì)（如NO、PGE2/PGI2）有抑制作用。以下將著重介紹NO以及超氧陰離子（O₂-）對(duì)TGF的影響。

作為一個(gè)血管擴(kuò)張因子，NO對(duì)TGF具有抑制作用，這個(gè)論點(diǎn)的主要證據(jù)是應(yīng)用藥物阻斷或基因敲除nNOS之后，會(huì)使TGF增強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)顯示，管腔液氯化鈉濃度升高后會(huì)刺激致密斑細(xì)胞分泌NO。因此，管腔液氯化鈉濃度升高后會(huì)產(chǎn)生兩類不同的因子，即ATP/腺苷和NO，前者收縮入球小動(dòng)脈而誘導(dǎo)TGF，而后者通過(guò)擴(kuò)張血管而抑制TGF或使不致產(chǎn)生過(guò)度，從而達(dá)到精確調(diào)節(jié)TGF的目的。另外，利用NO的底物增強(qiáng)NO生物活性能夠減弱或消除聯(lián)合應(yīng)用AngⅡ和腺苷引起的血管收縮和TGF反應(yīng)，提示這三種血管活性物質(zhì)的相互作用[44]。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，在JGA的NO活性受O₂-的影響。O₂-主要由NADPH（還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）氧化酶系統(tǒng)產(chǎn)生。這個(gè)氧化酶系統(tǒng)由以下幾個(gè)成分組成：p47phox、p22phox、gp91phox和p67phox。所有這些成分都可以在大鼠致密斑或入、出球小動(dòng)脈檢測(cè)到，提示JGA具備產(chǎn)生O₂-的能力。O₂-和NO反應(yīng)產(chǎn)生過(guò)氧化亞硝酸鹽（ONOO-）從而滅活NO。一般認(rèn)為在正常生理?xiàng)l件下，O₂-產(chǎn)生的量比較小，所以NO可以起到主導(dǎo)作用，使腎臟得到充分的灌流，但在一些病理?xiàng)l件下，NADPH氧化酶系統(tǒng)被激活，O₂-的產(chǎn)生會(huì)增多，從而減少NO，這樣會(huì)增強(qiáng)TGF，減少腎臟灌流[9,45]。

四、腎小球?qū)Υ蠓肿尤苜|(zhì)的濾過(guò)

腎小球超濾液中小分子溶質(zhì)（如電解質(zhì)、葡萄糖及尿素等）的濃度與血漿中的濃度幾乎相同，而超濾液中大分子溶質(zhì)如蛋白質(zhì)的濃度很低。正常血漿白蛋白的濃度約是45g/L，而超濾液中白蛋白的濃度約是0.01g/L。腎小球毛細(xì)血管對(duì)不同分子量物質(zhì)的濾過(guò)具有不同濾過(guò)率的特點(diǎn)，稱為選擇性濾過(guò)作用。腎小球?yàn)V過(guò)屏障對(duì)大分子溶質(zhì)的濾過(guò)取決于分子大小（孔徑屏障）及電荷性質(zhì)（電荷屏障）[46]。

（一）孔徑屏障

腎小球?yàn)V過(guò)屏障由內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜以及足突細(xì)胞組成。內(nèi)皮細(xì)胞的窗孔約為70～100nm；基底膜為膠原纖維形成的可變凝膠，濾過(guò)的物質(zhì)在一定壓力下可變形通過(guò)；足突之間的裂孔膜形成很多平行的絲狀結(jié)構(gòu)，絲狀結(jié)構(gòu)的間距約為4nm。基底膜為粗的濾過(guò)器，僅能限制較大的蛋白質(zhì)（如球蛋白）通過(guò)，而裂孔膜則為細(xì)篩，可限制較小的白蛋白通過(guò)。足突裂孔膜形成腎小球?yàn)V過(guò)屏障的最外一層結(jié)構(gòu)，而且裂孔之間的孔隙非常細(xì)小，因此對(duì)于限制蛋白質(zhì)的濾過(guò)最為重要。

近幾年來(lái)，對(duì)足突細(xì)胞的生物特性尤其是裂孔膜的分子結(jié)構(gòu)研究取得了很大進(jìn)展。1998年Trygvason的研究小組發(fā)現(xiàn)了組成裂孔膜的蛋白質(zhì)是nephrin，其基因?yàn)?i>NPHS1，并證明NPHS1點(diǎn)突變可引起芬蘭型先天性腎病綜合征。此后，Boute和Antignac發(fā)現(xiàn)了組成裂孔膜的另一個(gè)蛋白質(zhì)podocin，其基因突變可引起激素耐受型先天性腎病綜合征。Nephrin和podocin不僅是組成裂孔膜的蛋白質(zhì)，還可通過(guò)激活A(yù)KT及Src激酶影響細(xì)胞的信號(hào)傳遞。最近還發(fā)現(xiàn)了裂孔膜的另外兩種蛋白FAT1和Neph1，其中，Neph1基因敲除小鼠會(huì)死于嚴(yán)重蛋白尿。除了足細(xì)胞，濾過(guò)屏障的基底膜主要組成部分層粘連蛋白（laminin-β2）缺失小鼠和此蛋白基因變異的病人都表現(xiàn)為大量蛋白尿[47,48]。

應(yīng)用已知分子半徑大小的內(nèi)源性或外源性物質(zhì)（例如膠體鐵及各種酶等）作為示蹤物，根據(jù)其定位的部位，可以大致了解孔徑屏障的主要部位。例如：Farguhar首次發(fā)現(xiàn)，鐵蛋白（480kD）能進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞孔，但可被阻擋于基底膜內(nèi)疏松層下，從而認(rèn)為基底膜、特別是其致密層為血漿球蛋白的濾過(guò)屏障。辣根過(guò)氧化酶（40kD），幾乎不被基底膜所限制，可以很快進(jìn)入尿腔。過(guò)氧化氫酶（catalase）雖部分可滯留在基底膜內(nèi)，但完全被阻止于裂孔膜。各種外源性示蹤物質(zhì)在濾過(guò)膜各層定位的情況如表1-4-0-2所示。

葡聚糖化學(xué)結(jié)構(gòu)與分子構(gòu)型十分穩(wěn)定，但其分子大小可以在大幅度范圍內(nèi)予以改變。已知菊粉分子量甚小，可以完全透過(guò)腎小球，且一般情況下完全不被腎小管分泌或重吸收，因此根據(jù)不同大小的葡聚糖與菊粉消除比值的變化，可以用來(lái)了解腎小球?yàn)V過(guò)膜的情況。這種某一分子大小物質(zhì)經(jīng)腎小球的廓清值與菊粉廓清值的比值稱之為清除分?jǐn)?shù)（fractional clearance，Q），以葡聚糖為例，可用下列公式來(lái)表示：

Q = (CT_U×Cin_A)/(CT_A×Cin_U)

式中C為溶質(zhì)濃度，CT_U與CT_A為葡聚糖在尿中和血中的濃度，Cin_A與Cin_U則分別為菊粉在血中和尿中濃度。

表1-4-0-3顯示了大鼠、犬的腎小球毛細(xì)血管壁對(duì)各種大分子物質(zhì)選擇性通透情況。

（二）電荷屏障

應(yīng)用相同半徑的葡聚糖對(duì)腎小球選擇濾過(guò)情況進(jìn)行研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)在同等半徑情況下帶正電荷的葡聚糖（即二乙酰氨乙酰葡聚糖）清除分?jǐn)?shù)較中性葡聚糖更高，而帶負(fù)電荷的葡聚糖（即鹽酸葡聚糖）清除分?jǐn)?shù)較中性更低（圖1-4-0-7），說(shuō)明有電荷屏障存在。

內(nèi)皮細(xì)胞表面富含唾液酸蛋白等帶負(fù)電荷的糖蛋白，可阻礙帶負(fù)電荷的蛋白質(zhì)通過(guò)。應(yīng)用細(xì)胞化學(xué)染色及化學(xué)分析方法研究，發(fā)現(xiàn)在基底膜中糖胺聚糖（glycosamino-glycan）的硫酸鹽是主要陰離子成分。如果應(yīng)用肝素酶將硫酸類肝素從基底膜上除去，可以使帶負(fù)電荷的鐵顆粒在腎小球?yàn)V過(guò)膜上通透明顯增加。另外，附著于上皮足突間的裂隙膜也帶負(fù)電荷，嘌呤霉素氨基核苷可以造成該部分負(fù)電荷丟失，應(yīng)用后可導(dǎo)致蛋白尿，出現(xiàn)類似微小病變型腎小球腎病的臨床表現(xiàn)。

（楊天新　王蔚東）

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