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  • 腎臟病學(第4版)
  • 王海燕 趙明輝主編
  • 8629字
  • 2025-03-06 17:32:55

第三章 腎臟的血液循環及腎小球血流動力學

正常人每分鐘約有1 000~1 200ml血液流經腎臟,腎血流量(renal blood flow,RBF)相當于心輸出量的20%~25%。兩側腎臟的重量僅占體重的0.4%,因此若以每克組織計算,腎臟是全身血流量最多的器官。這樣高的血流量遠遠超過腎臟的代謝所需,過剩的血流量主要是為了維持腎小球的濾過,以達到及時清除代謝廢物、穩定內環境的目的。不同于其他器官,腎臟的血管網包括腎小球微循環,腎小管管周微循環以及獨特的腎髓質微循環。腎血流量的變化會影響腎臟功能,如腎小球濾過、腎小管重吸收、血壓調節等。本章將著重闡述腎臟血液循環的生理特點、生理調節及功能意義。

一、腎臟血液循環的生理特點

腎臟血管的解剖特點在本篇第二章中已有詳細闡述,以下著重討論由此所產生的腎臟血液循環的生理特點及其功能意義。

(一)兩級毛細血管網

兩級毛細血管網即腎小球毛細血管網和管周毛細血管網,是腎臟血液循環所特有的,有其特定的解剖結構及生理意義。腎臟動脈在進入腎實質前分為不同的腎段動脈(segmental arteries)分支,支配相應的腎組織,腎段動脈的缺血或梗阻導致接受該動脈支配的腎組織缺血損害。基于這種解剖特點,可通過結扎腎段動脈,造成部分腎組織損害而誘導腎臟慢性損害的動物模型。腎動脈由腹主動脈分出后,經葉間動脈、弓形動脈、小葉間動脈和入球小動脈,進入腎小球,組成第一個毛細血管網,即腎小球毛細血管網,它決定腎小球的濾過功能。腎小球毛細血管網再匯集成出球小動脈,離開腎小球以后分支形成第二個毛細血管網,即腎小管周圍毛細血管網,它包繞于不同區域的腎小管影響其重吸收的功能。腎小管周圍毛細血管網匯合成靜脈,經小葉間靜脈、弓形靜脈、葉間靜脈和腎靜脈,進入體循環[1-5]

腎小球入球小動脈和出球小動脈在結構和分布特點上有很多不同[6,7]。入球小動脈在進入腎小球前開始逐漸失去內彈力層,平滑肌細胞被腎素陽性的顆粒細胞取代,這些細胞與腎小球內外的系膜細胞緊密聯系。腎小球毛細血管網介于入球和出球小動脈之間,每一入球小動脈可以分出5~8個分支,每一分支再分成20~40支毛細血管,其濾過面積大約是1.5m2。這些毛細血管開始具有一定的特點,如有孔內皮覆蓋,具有基底膜和上皮細胞足突等。腎小球毛細血管在向腎小球血管極移行并形成出球小動脈過程中,內皮細胞逐步被平滑肌細胞取代,在外側淺表皮質,毛細血管內徑逐漸變小,而在髓旁腎單位,出球小動脈的內徑比入球小動脈更大,血管壁更厚。與入球小動脈類似,出球小動脈也與腎小球內外的系膜細胞有緊密的聯系。

腎小球小動脈與系膜細胞在解剖位置上的緊密接觸表明它們可能參與腎小球血流和濾過率的調節。腎小球系膜細胞具有收縮功能,已經證明這些細胞擁有血管緊張素Ⅱ的受體[8,9]。如在血管緊張素Ⅱ的作用下,系膜細胞的收縮可能改變腎小球局部的血流和濾過,導致球內血流的重新分布和腎小球濾過面積的改變。

腎小球微循環的另一個特點是入球小動脈粗而短,而出球小動脈細而長。這樣可以維持較高的腎小球毛細血管壓,約相當于平均動脈血壓的60%(60~70mmHg),遠遠高于其他器官的毛細血管壓,有利于血漿的濾過。因為出球小動脈細而長、阻力大、熱能消耗多,故毛細血管壓力較低,大約是5~10mmHg,和其他臟器的毛細血管壓力相近。由于血液經腎小球濾過后,血漿蛋白的濃度逐步升高,從而引起膠體滲透壓升高,這些特點均有利于腎小管腔內液體的重吸收[1,10]。腎內各級血管的壓力變化如圖1-3-0-1所示。

在出球和入球小動脈之間還有一些血管吻合支,血液可以通過這些“旁路”,調節腎小球毛細血管的血流量,控制腎小球濾過率。當吻合支開放時,腎小球毛細血管血流量減少,腎小球濾過率亦降低[3,5]

腎小管周圍毛細血管介于出球小動脈和髓襻升支的直小靜脈之間。在淺表皮質腎單位,出球小動脈形成密集的毛細血管網,包繞近端小管和遠端小管,對這部分腎單位重吸收濾過的水鈉非常重要。髓襻的血液供應則很多來自皮質中部的腎單位毛細血管網。髓旁腎單位出球小動脈除形成上述網狀小血管外,還深入到內髓,形成直小血管,參與尿液的濃縮過程。

腎臟淺表皮質毛細血管血流最終匯集皮質靜脈,皮質中部的血流則流入葉間靜脈。腎外髓血流通過髓放線最終匯入葉間靜脈,而內髓直小血管血流直接進入弓狀靜脈,最終匯入腎靜脈。

(二)腎內血流的分配及生理意義

腎臟皮質的主要功能是濾過與重吸收,外層皮質血流主要反映皮質腎單位的血流,它與鈉的排泄和濾過密切相關;內層皮質和髓質血流反映髓旁腎單位的血流,與腎臟髓質維持髓質高滲透梯度及尿液濃縮以及血壓調節有關,基于這樣不同的功能與需要,腎內的血流分配也表現為明顯差異[1]

1.腎內血流的不均一性

腎內血流量分布及血流速度在腎臟的不同部位存在著很大差異[11]。應用同位素惰性氣體85Kr和133Xe清除法,可以無損傷性地測定人體和清醒動物的腎內血流分配[12]。將少量85Kr和133Xe飽和鹽水溶液迅速注入腎動脈,由于這些氣體分子是脂溶性的,可立即透過毛細血管膜而積聚于腎組織中。

圖1-3-0-1 腎內各級血管的壓力變化

腎組織中的這些同位素可為局部血液循環所帶走,局部血流量越大,組織中同位素清除的速度亦越快,其半衰期亦越短。因此,依據各部分同位素清除速度,即生物半衰期(T1/2),可以計算出腎臟不同部位的血流量[1,12,13]。測定結果表明,皮質外層同位素清除速度最快,半衰期只有9.7秒,其每100g組織血流量最大,約為440ml/min,占腎總血流量的80%左右;內層皮質和外層髓質腎血流量明顯減少,為120ml/min,占腎總血流量的15%;內層髓質和乳頭部的血流量最少,只有32ml/min,僅占總腎血流量的5%,其中乳頭部最少,只有14ml/min,約占總腎血流量的2%,因此乳頭部最易缺血、壞死[1,3-5](圖1-3-0-2)。此外,除了血流量的不同以外,皮質和髓質的血流速度亦不同。皮質血流速度快,血液通過皮質只要2.5秒,但通過髓質則需27.7秒[3-5],腎髓質血流速度慢有利于高滲透梯度的建立和尿的濃縮。

圖1-3-0-2 腎內血流分布、血流速度和氧消耗量的差異

從器官發育角度看,腎臟皮質與髓質有著迥然不同的來源,皮質來源于后腎間充質,而髓質來源于輸尿管芽。因此,有種看法是,腎臟皮質和髓皮質分屬不同器官。由于皮質和髓質腎單位血管的組織結構不盡相同,對于血管活性物質的反應也存在差異。血管緊張素Ⅱ和腎上腺素等血管收縮物質對皮質血流的調節作用比髓質更強,而舒血管物質如一氧化氮選擇性的增加髓質血流[14,15];腎臟皮質和髓質的環內氧化物酶2(COX-2)在對高鹽飲食的反應也完全不同,在大鼠模型中低鹽處理可刺激皮質COX-2表達,皮質COX-2介導腎素的分泌,從而激活腎素-血管緊張素系統,而高鹽處理卻刺激髓質COX-2表達,這個現象主要與腎臟利尿、利鈉有關[16]。這種皮質和髓質血液分配的差異對于腎臟在不同病理生理條件下血液供應和功能維持非常重要[17]

2.腎臟髓質血流的特征及生理意義

雖然腎臟髓質血流僅達皮質血流的1/4,但每克外髓組織血流量超過肝臟組織血流量,每克內髓組織血流量超過腦或靜息肌肉的血流量[18],這樣大的血流量是與髓質滲透梯度的維持及逆流倍增效率相適應的,腎臟髓質血液循環對于鈉的吸收與排出以及血壓調節也都起著重要作用[19]

腎臟髓質的血液循環有其特殊的解剖結構及生理意義。供應腎臟髓質的血管是直小動脈,它由髓旁腎單位的出球小動脈分出,成束直行下降,形成降支直小動脈(descending vasa recta,DVR)。DVR在外髓質區和內髓質區分別形成腎小管周圍毛細血管網,然后匯集成升支直小靜脈(ascending vasa recta,AVR)上行到外髓質區,進入腎靜脈系統。因此,髓質的直小血管形成了特殊的“U”狀結構(圖1-3-0-2和圖1-3-0-3)。

髓質血管周圍組織液滲透壓高,血管內水分不斷外滲,血液黏滯度大,DVR具有平滑肌,血管內血流阻力大,加之直小血管的U型結構,造成髓質內的血流緩慢而迂回。Pallone等[20]對分離灌注的DVR進行研究,揭示了許多髓質血流調節的機制。在分離灌注條件下,DVR對許多血管活性物質能夠產生反應,如:血管緊張素Ⅱ可以引起DVR收縮,一氧化氮和前列腺素E2可以引起DVR擴張[20]。這說明血管活性物質可以通過影響DVR的阻力而調節腎髓質血流。目前AVR尚不能分離灌注,其功能尚有待闡明。

圖1-3-0-3 腎髓質微循環的結構

早期研究已經明確腎臟髓質血流參與尿液濃縮功能的調節。緩慢的髓質血流可以使腎小管重吸收的溶質(如氯化鈉和尿素)能在髓質間隙潴留,達到很高的濃度,以保障髓質的高滲透壓梯度。若髓質血流增加,會導致腎髓質間質溶質流失,引起“洗脫”(wash out)效應,從而破壞髓質的高滲透壓梯度,引起尿液濃縮功能障礙。如大量飲水增加血容量,加速髓質血流,大量稀釋尿被排出,引起水利尿。

近年來,由于實驗手段的提高,腎臟髓質血流的研究取得了許多進展。一方面,運用激光多普勒配合光纖纖維探針的方法,可以直接檢測腎臟髓質血流;另一方面,運用髓質內注射技術可以把藥物直接注入腎臟髓質,由于髓質特殊的微循環系統,被注入的藥物會滯留于髓質而不至于彌散到腎臟皮質或體循環[18]。研究發現,在大鼠腎臟髓質注入一氧化氮合成酶抑制劑后,引起髓質血流減少,鹽排泄障礙,數天后出現高血壓[19]。在鹽的攝入或血容量增加時,髓質的利鈉激素(如:一氧化氮、前列腺素)生成會增多。這些利鈉激素能夠擴張髓質內血管,引起髓質血流增加,同時會抑制腎小管水鈉重吸收,從而產生利鈉、利尿效應,以達到穩定血容量及血壓的目的。這些研究結果說明正常的腎臟髓質血流對于維持鹽平衡及血壓調節至關重要。

(三)腎臟的氧消耗

如前所述,以100g組織計算,腎臟是全身血流量最多的組織,但腎臟從血液中攝取的氧卻很少,平均從每100ml血液中僅攝取1.7ml的氧,其動脈-靜脈之間氧含量差僅為一般組織的[2,21,22]。腎臟的氧消耗與腎血流量和鈉的重吸收有關:在腎臟皮質部,腎血流量大,腎小球濾過多,鈉的重吸收也多,腎臟的耗氧量亦大(圖1-3-0-2)。在一定范圍內,鈉的重吸收與氧消耗的比例維持恒定,因此,腎組織的氧耗量可以間接地反映腎小管主動重吸收的狀況[2,21,22]

一般認為腎組織氧張力取決于腎血流的變化,腎血流的改變直接影響腎組織的氧分壓,即通過毗鄰的毛細血管,氧氣彌散致組織細胞內;腎血流的改變也能通過影響GFR和小管鈉的重吸收間接改變腎組織氧消耗[23]。最近的研究發現[23,24]乙酰膽堿和血管緊張素Ⅱ分別增加或減少腎血流,伴隨著GFR和腎小管鈉重吸收的相應變化,但是腎臟的氧消耗(主要用于鈉的重吸收)并不與腎血流、GFR或腎小管重吸收的變化相一致;腎組織的氧分壓也非常穩定,而腎靜脈氧分壓則隨腎血流的增加而增加,在腎血流減少時,腎靜脈氧分壓也下降。這個實驗表明在腎臟存在著腎動脈與腎靜脈的氧分流(arterial-to-venous oxygen shunting),即腎臟動脈中有部分氧從來沒有進入腎組織內,而是直接擴散到毗鄰的靜脈血管中,這種氧分流隨腎血流的改變而改變,有利于維持腎組織的氧張力和氧消耗,避免過高濃度的氧通過誘發過氧化反應引起腎臟組織細胞的損害。

二、腎血流量的自身調節

實驗證明當腎灌注壓波動在80~180mmHg時,全腎的血流量維持相對恒定,其腎小球毛細血管的壓力變化亦不大[25,26]。只有當全身動脈血壓低于80mmHg或高于180mmHg時,腎血流量才隨著血壓波動而波動[25,26]。這種腎血流量的相對恒定狀態稱為腎血流的自身調節,對于維持正常的腎小球濾過功能十分重要,特別是這種自身調節有利于防止短期內血壓升高或降低對腎小球結構的損害。一般認為,腎血流的自身調節主要發生于腎皮質,而腎髓質的血流常隨血壓的變動而波動。不過在一定程度上,髓質血流也存在自身調節,這種自身調節更多的受機體的血容量和體液總量的影響[27-29]

在移植腎或人工灌注的離體腎臟實驗中,在完全排除外來的神經支配和體液因素影響以后,其血流量在一定灌注壓的范圍內能維持相對恒定,證實了腎血流自身調節現象的存在。它說明腎臟在灌注壓發生較大幅度波動的情況下,可以通過自身的調節機制,來維持其血流量的相對恒定,而無須外來神經和體液的調節。基本原因在于腎內血流阻力可以隨著動脈壓的波動而發生平行的變化:當動脈壓升高時,腎內血流阻力亦增大,因而腎血流量保持不變;相反,在動脈壓降低時,腎內血流阻力隨之降低,而腎血流量可以維持穩定[1,2,24-26]

腎血流的自身調節的分子機制可能與腎小球動脈平滑肌細胞內鈣調節有關,如細胞機械敏感陽離子通道開放,引起細胞膜去極化,激活電壓依賴鈣通道開放,細胞內鈣濃度增加,進而引起血管收縮[30-32]。事實上,鈣通道抑制劑幾乎能完全阻斷腎血流的自身調節。

腎血流自身調節機制主要包括兩類學說:①肌源性反應:即當腎臟灌注壓突然增高時,入球小動脈因受牽張刺激而收縮,使腎小球前阻力加大,從而維持腎小球內血流量相對穩定;②管球反饋(tubular-glomerular feedback,TGF)調節:即當腎臟灌注壓突然增高時,腎血流量和腎小球濾過率一過性增加,隨之增高的濾過鈉使腎小管內液中鈉含量增高,刺激致密斑滲透壓感受器,反饋性促進腎小球旁器分泌腎素,使局部的血管緊張素Ⅱ分泌增加,導致腎小球入球小動脈收縮,進而使腎小球內血流量下降。在腎血流自身調節的過程中,管球反饋調節參與肌源性反應。實驗證明利用速尿破壞TGF調節,明顯減弱腎臟的肌源性反應;而抑制致密斑一氧化氮合成酶(一氧化氮在TGF的調節中有重要作用并能舒張腎小球小動脈,見第五章)則可以增強腎臟局部的肌源性反應,卻不影響腎血流[33]

另外,局部的代謝產物也參與腎血流的自身調節。腎血流下降會導致局部舒血管代謝產物的積聚,抑制局部血管收縮維持組織的灌注。細胞代謝產物如ADP和腺苷也可以通過影響TGF參與腎血流的自身調節[34],特異的腺苷A1受體拮抗劑能夠阻斷TGF介導的腎小球壓力的增加[35];動物實驗也表明在TGF調節的重要部位致密斑,氯化鈉的跨膜轉運及ATP去磷酸化產生的腺苷參與入球小動脈的收縮,調節腎小球血流灌注[36]

三、腎血流量的神經體液調節

腎血流量除受腎內因素自動調節外,也受神經和各種體液因素的調控[11]

(一)神經調節

腎臟具有豐富的神經支配,其神經主要來自腹腔神經叢,具有腎上腺素能和膽堿能的兩種纖維[1],這些神經支配腎小球出入球小動脈、致密斑及腎小球系膜細胞等[37]。交感神經的傳出神經主要分布在腎主要動脈分支直到入球小動脈(包括球旁器等)及出球小動脈[38],交感神經的傳入神經支配葉間動脈、弓形動脈、小葉間動脈、入球小動脈(包括球旁器)等。這些神經在腎臟血流動力學、電解質轉運及腎素分泌等起著非常重要的作用。

交感神經的作用主要是縮血管反應[39]。人體由臥位轉變為立位時,由于胸內血液減少,降低了心房或大靜脈內牽張感受器的刺激,反射性引起交感神經興奮,可使腎血流量減少,腎皮質有交感神經支配,但髓質血管交感神經較少,當出血性低血壓時,通過頸動脈竇和主動脈弓壓力感受器,反射性引起交感神經興奮,可使皮質血流量減少,髓質血流量增加,改變腎內血流分配,促進腎小管對鈉重吸收,可出現少尿或無尿[39-41]。充血性心力衰竭、肝硬化腹水或有效血容量減少,亦有與出血性低血壓類似的情況,髓質血流增加,亦可出現鈉潴留的傾向。另一方面,有效循環血量的減少直接刺激腎小球出入球小動脈的收縮,以維持腎小球灌注壓和腎小球濾過率。此外,劇烈運動和環境溫度升高亦可通過交感神經,促使皮質血管收縮,腎血流減少。疼痛、麻醉、手術、缺氧時,交感神經呈異常興奮狀態,也使腎血流量減少而出現少尿。

來自迷走神經的副交感纖維,只分布于腎盂和輸尿管的平滑肌,目前沒有證據支持其在腎內的分布。

(二)體液調節

腎臟血流受許多激素和體液因素的影響。

1.兒茶酚胺

兒茶酚胺包括腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、異丙基腎上腺素等。早在60多年以前就曾發現腎上腺素可以使入球小動脈舒張,出球小動脈收縮,使腎小球毛細血管壓增加,而引起利尿反應。

去甲腎上腺素可使腎小動脈收縮,增加腎血管阻力,降低腎血流量。由于入球小動脈比出球小動脈收縮更為明顯,腎小球毛細血管血漿流量減少,毛細血管血壓下降,腎小球濾過率下降。去甲腎上腺素還可以影響腎血流的分配,使腎皮質血流不規則下降,髓質血流增加,使尿量減少。這一效應是通過不同α受體實現的,應用α受體阻斷劑可以阻斷這一反應[15,42]。通過激活β受體,去甲腎上腺素可以刺激腎小球旁器顆粒細胞釋放腎素,導致血中血管緊張素Ⅱ水平升高,引起腎血管收縮,從而減少腎臟血流尤其是皮質血流。

小劑量異丙腎上腺素可以增加腎血流量,大劑量可使腎血管收縮。這兩種作用是通過不同受體實現的,小劑量的舒血管反應是通過β受體的作用,大劑量縮血管效應是激活α受體的結果,應用相應的受體阻斷劑可抑制這些血管效應,調節腎血流。

多巴胺有減少腎血管阻力、增加腎血流的作用,這種作用不受β受體阻滯劑、阿托品、利血平及單胺氧化酶抑制劑的影響。因此,多巴胺的作用是通過腎血管上多巴胺受體來實現的,應用多巴胺受體阻斷劑可以減弱這一反應。極大劑量的多巴胺可引起縮血管效應,這一效應可為α受體阻斷劑所阻斷[43],提示在一些情況下,多巴胺可能通過激活α受體誘發血管效應。

2.乙酰膽堿

乙酰膽堿具有強效的血管舒張效應。乙酰膽堿可以舒張葉間動脈,腎小球入球和出球小動脈,明顯增加腎血流,這種效應可以被毒蕈堿樣受體拮抗劑完全阻斷[44,45]。當前的研究認為乙酰膽堿的舒張血管效應可能是通過刺激內皮細胞一氧化氮的釋放、前列腺素的合成以及增加潛在的內皮來源的超極化因子(endothelium-derived hyperpolarizing factor)而實現的[46]。其分子機制是乙酰膽堿激活內皮細胞毒蕈堿樣受體,一方面導致細胞超級化,這種超級化反應傳遞至毗鄰的平滑肌細胞,引起平滑肌細胞電壓依賴的鈣通道關閉,細胞內鈣離子濃度下降,血管舒張[47];另一方面,毒蕈堿樣受體的激活同時誘導內皮釋放一氧化氮和前列腺素等血管活性物質,參與血管舒張。乙酰膽堿還可以改變腎內血流分配,促進外層皮質血流向內層皮質轉移,有利于鈉的重吸收和尿的濃縮;腎內灌注乙酰膽堿能夠使血管收縮,增加腎血管阻力[44],這是通過促進去甲腎上腺素的釋放而產生的繼發性作用。

3.抗利尿激素

生理劑量的抗利尿激素(即加壓素)并不影響全腎的血流量,但可改變腎內的血流分配。實驗表明生理劑量的抗利尿激素可促使外層皮質和內層髓質血流減少,使內層皮質和外層髓質的血流增加,即近髓腎單位的血流增加,濾過增多,從而增加髓襻粗段氯離子的濃度,有利于髓質滲透梯度的形成,提高腎的濃縮能力[48]。血管升壓素是通過激活血管升壓素V2和V1受體來實現對腎髓質血流的直接調節作用。V2受體激活引起血管舒張,而V1受體則介導血管收縮[19,49,50],AVP通過改變髓旁腎小球出球小動脈阻力[51]以及對DVR的直接作用來降低髓質血流[52],維持髓質滲透梯度促進尿的濃縮。關于血管升壓素影響腎血流分配的機制,也有實驗證據表明與前列腺素合成相關。前列腺素可使血管舒張,而抗利尿激素本身又可使外層皮質和內層髓質血管收縮,故促進血流向內層皮質和外層髓質轉移[53]

4.其他

腎素-血管緊張素系統、花生四烯酸代謝產物、一氧化氮、內皮素、心房利鈉多肽、腺苷等均參與腎血流的調節。有關內容將在本篇第五章詳述。

(楊天新 李春凌)

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