第一節(jié)　生物參考區(qū)間

生物參考區(qū)間（reference interval）是解釋檢驗(yàn)結(jié)果、分析檢驗(yàn)信息的一個(gè)基本尺度和依據(jù)，實(shí)驗(yàn)室給臨床提供可靠的生物參考區(qū)間，才能使臨床對(duì)疾病的診斷和治療有明確的指引。本節(jié)從對(duì)某些術(shù)語的定義著手，闡述了生物參考區(qū)間建立與驗(yàn)證的操作程序和影響因素，并討論我國目前常用檢驗(yàn)項(xiàng)目生物參考區(qū)間的建立與驗(yàn)證的重要性。

一、法定計(jì)量單位

法定計(jì)量單位是政府以法令的形式，明確規(guī)定在全國范圍內(nèi)采用的計(jì)量單位。我國計(jì)量法明確規(guī)定，國家實(shí)行法定計(jì)量單位制度，同時(shí)要求逐步廢除非國家法定計(jì)量單位。計(jì)量法規(guī)定：“國家采用國際單位制。國際單位制計(jì)量單位和國家選定的其他計(jì)量單位，為國家法定計(jì)量單位。”國際單位制（International System of Units，SI）是我國法定計(jì)量單位的主體。SI如有變化，我國法定計(jì)量單位也隨之變化。

【問題1】法定計(jì)量單位的構(gòu)成和特點(diǎn)有哪些？

我國法定計(jì)量單位是以SI為基礎(chǔ)并選用少數(shù)其他單位制的計(jì)量單位來組成的。實(shí)行法定計(jì)量單位，對(duì)國民經(jīng)濟(jì)及文化教育事業(yè)的發(fā)展、推動(dòng)科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和擴(kuò)大國際交流都有重大意義。

思路1：

SI的形成。

計(jì)量單位是在人類歷史上伴隨著生產(chǎn)與交換的發(fā)生、發(fā)展而產(chǎn)生的。隨著社會(huì)進(jìn)步和科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，要求計(jì)量單位及量值必須穩(wěn)定和統(tǒng)一，以維護(hù)正常的社會(huì)經(jīng)濟(jì)活動(dòng)和生產(chǎn)活動(dòng)秩序。于是逐漸形成了各個(gè)國家的古代計(jì)量制度。這些制度是根據(jù)各自的經(jīng)驗(yàn)和習(xí)慣制訂的。往往一個(gè)國家內(nèi)有多種計(jì)量制度并存，這種狀況阻礙著生產(chǎn)和貿(mào)易的發(fā)展及社會(huì)的進(jìn)步。

1670年法國科學(xué)家通過對(duì)地球子午線長度的精密測(cè)量確定最初的米原器，創(chuàng)立了一種新的科學(xué)的計(jì)量制度，隨后制定了“米制法”。這一制度逐漸得到其他國家的贊同。1875年17個(gè)國家在巴黎簽署“米制公約”，成立國際計(jì)量委員會(huì)（International Committee of Weights and Measures，CIPM），設(shè)立國際計(jì)量局（International Bureau of Weights and Measures，BIPM）。我國于1977年加入米制公約國際組織。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，在初期“米制法”的基礎(chǔ)上，先后形成了一種科學(xué)、實(shí)用的新單位制。1960年第11屆國際計(jì)量大會(huì)（General Conference of Weights and Measures，CGPM）將這種新的單位制命名為“國際單位制”，并用符號(hào)“SI”表示。

SI遵從一貫性原則，由比例因數(shù)為1的基本單位冪的乘積表示的導(dǎo)出計(jì)量單位，叫一貫計(jì)量單位。而SI的全部導(dǎo)出單位均為一貫計(jì)量單位，所以它是一貫計(jì)量單位制。這樣才能使科學(xué)規(guī)劃的量的方程與數(shù)值方程式一致。SI實(shí)現(xiàn)了世界范圍內(nèi)計(jì)量單位的統(tǒng)一，因而獲得國際上廣泛承認(rèn)和接受，是國際計(jì)量領(lǐng)域和科技、經(jīng)濟(jì)、文教、衛(wèi)生等組織的共同語言。

思路2：

SI的構(gòu)成，見圖2-1-1。

SI的單位包括SI單位及SI單位的倍數(shù)單位。SI單位是SI中基本單位和導(dǎo)出單位構(gòu)成一貫單位制的單位。除質(zhì)量外，均不帶SI詞頭（質(zhì)量的SI單位為千克）。SI單位的倍數(shù)單位包括SI單位的十進(jìn)倍數(shù)和分?jǐn)?shù)單位。

思路3：

SI基本單位和SI導(dǎo)出單位。

SI以長度（l）、質(zhì)量（m）、時(shí)間（t）、電流（I）、熱力學(xué)溫度（T）、物質(zhì)的量（n）和發(fā)光強(qiáng)度（Iv）共7個(gè)量作為基本量的量制。這7個(gè)量的SI基本單位的名稱和符號(hào)見表2-1-1。SI導(dǎo)出單位是SI基本單位以代數(shù)形式表示的單位。這種單位符號(hào)中的乘和除采用數(shù)學(xué)符號(hào)表示。

思路4：

SI單位的倍數(shù)單位及國家選定的非SI單位。

基本單位是指具有專門名稱的導(dǎo)出單位，以及直接由它們構(gòu)成的組合形式的單位均稱之為SI單位，它們有主單位的含義。在實(shí)際使用時(shí)，量值的變化范圍很寬，僅用SI單位來表示量值很不方便。為此，SI單位中規(guī)定了20個(gè)構(gòu)成十進(jìn)倍數(shù)和分?jǐn)?shù)單位的詞頭和所表示的因數(shù)，這些詞頭不能單獨(dú)使用，也不能重疊使用，它們僅用于與SI單位（“千克”除外）構(gòu)成SI單位的十進(jìn)倍數(shù)單位和十進(jìn)分?jǐn)?shù)單位。SI單位加上SI詞頭后兩者合為一整體，就不再稱為SI單位，而稱為SI單位的倍數(shù)單位，或稱SI單位的十進(jìn)倍數(shù)或分?jǐn)?shù)單位。

盡管SI單位有很大的優(yōu)越性，但不是十全十美的，在日常生活和一些特殊領(lǐng)域，還有一些廣泛使用的重要非SI單位不能廢除，必須繼續(xù)使用。因此，國家選定了若干非SI單位與SI單位一起作為我國的法定計(jì)量單位。它們具有同等的地位。國家選定的非SI單位包括10個(gè)由CGPM確定的允許與SI并用的單位，3個(gè)暫時(shí)保留與SI并用的單位（海里、節(jié)、公頃）。此外，根據(jù)我國的實(shí)際需要，還選取了“轉(zhuǎn)每分”“分貝”和“特克斯”3個(gè)單位，一共16個(gè)非SI單位，作為我國法定計(jì)量單位的組成部分。

【問題2】SI和傳統(tǒng)單位有何區(qū)別與聯(lián)系？

國家臨床實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)（National Committee for Clinical Laboratory Standards，NCCLS）通常認(rèn)可使用SI，但這些不總是與國際理論與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)（International Union of Pure and Applied Chemistry，IUPAC）和國際臨床化學(xué)聯(lián)合會(huì)（International Federation of Clinical Chemistry，IFCC）所推薦的用于報(bào)告臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果的單位一致。目前，在許多自動(dòng)化儀器上都有SI單位和傳統(tǒng)單位的選項(xiàng)，用戶可直接選擇SI單位，儀器內(nèi)部已經(jīng)按計(jì)算公式進(jìn)行了自動(dòng)轉(zhuǎn)換，無須使用者計(jì)算。

但是在臨床應(yīng)用方面，由于許多人對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果參考范圍、診斷標(biāo)準(zhǔn)的傳統(tǒng)單位概念較為熟悉，或某些項(xiàng)目未完全應(yīng)用SI，或各醫(yī)療單位不同的應(yīng)用習(xí)慣、工作上的需求等情況，因此在臨床檢驗(yàn)工作中，以及閱讀文獻(xiàn)或撰寫文章時(shí)需將SI和傳統(tǒng)單位進(jìn)行換算，以求得雙向的換算結(jié)果。

思路1：

SI單位的換算方法。

SI和傳統(tǒng)單位可通過換算系數(shù)進(jìn)行雙向換算，具體換算公式如下：

（1）傳統(tǒng)單位結(jié)果×換算系數(shù)=國際單位結(jié)果（加SI單位）。

（2）國際單位結(jié)果÷?lián)Q算系數(shù)=傳統(tǒng)單位結(jié)果（加傳統(tǒng)單位）。

換算實(shí)例如下。

血紅蛋白：傳統(tǒng)單位13.5g/dl，換算系數(shù)10

換算為國際單位：13.5g/dl×10=135g/L

血糖：國際單位9.8mmol/L，換算系數(shù)0.056

換算為傳統(tǒng)單位：9.8mmol/L÷0.056=175mg/dl

思路2：

特殊單位的換算。

法定計(jì)量單位中，大家最生疏的是“物質(zhì)的量”，單位為摩爾（mol）。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）建議：凡是已知分子量的物質(zhì)在人體內(nèi)的濃度，都應(yīng)用物質(zhì)的量單位（mol或其分?jǐn)?shù)）取代所有舊制用以表達(dá)質(zhì)量濃度的g、mg等質(zhì)量單位；統(tǒng)一用升（L）作為表示體積單位的分母，以避免過去用μl、ml、dl及mm³作為不同分母時(shí)易出現(xiàn)的誤解。各種物質(zhì)的單位為mol的值，系按物質(zhì)各自的相對(duì)分子質(zhì)量（Mr）或相對(duì)原子質(zhì)量（Ar）算出，因而不能用一個(gè)單一不變的系數(shù)把各物質(zhì)的“物質(zhì)的量”換算成單位為mol的值。

有些蛋白質(zhì)的分子量尚未準(zhǔn)確測(cè)得，為了便于比較同類濃度的數(shù)值，有的蛋白質(zhì)濃度仍沿用質(zhì)量濃度表示，僅分母單位改為L。比較特殊的是血紅蛋白，雖已能以單位為mmol/L報(bào)告其濃度，國際血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)仍建議最好用質(zhì)量濃度單位報(bào)告檢驗(yàn)結(jié)果。另一個(gè)特殊的是酶活性單位，根據(jù)SI導(dǎo)出的酶活性單位為mol/s作為酶活性單位，即每秒酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化的底物的量。原來酶活性單位為國際單位（U或IU）者，可按1U=16.67nmol/s進(jìn)行換算，不確定是國際單位者或不是國際單位者，不要按上述換算系數(shù)換算。

二、生物參考區(qū)間的建立與驗(yàn)證

在進(jìn)行疾病診斷、確定治療方案或其他生理學(xué)評(píng)估時(shí)，通常需要將某個(gè)個(gè)體（通常為患者）的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果或觀測(cè)結(jié)果與參考區(qū)間進(jìn)行比較。提供可靠的參考區(qū)間，對(duì)于臨床實(shí)驗(yàn)室和診斷試劑制造商都是一項(xiàng)十分重要的任務(wù)。我們經(jīng)常使用的參考區(qū)間以前并未進(jìn)行明確定義，當(dāng)然也未通過一致性程序進(jìn)行驗(yàn)證。因此，有必要通過科學(xué)系統(tǒng)性的過程來制訂參考區(qū)間，在此過程中需考慮到影響實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果的各種因素。

國際臨床化學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)（IFCC）參考區(qū)間理論專家組和國際血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)（International Council for Standardization in Haematology，ICSH）參考區(qū)間執(zhí)行委員會(huì)所制訂的參考區(qū)間理論中，提供了參考區(qū)間的定義、原理及確定和使用參考區(qū)間的步驟。在美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究院（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）C28-A3文件中，建議使用參考區(qū)間。依據(jù)臨床應(yīng)用目的不同，參考區(qū)間可以與健康相關(guān)聯(lián)，以區(qū)分個(gè)體的健康狀況。也可與其他生理或病理狀況相關(guān)聯(lián)，以表達(dá)人體所處的不同生理或病理過程。

參考區(qū)間是指定百分位數(shù)的條件下，由參考限所限定的數(shù)值區(qū)間。也就是說，參考區(qū)間是在指定百分位數(shù)時(shí)（如中央?yún)^(qū)域的95%），參考樣本組中所檢測(cè)到的數(shù)值區(qū)間或參考人群的預(yù)測(cè)數(shù)值區(qū)間。

【問題1】生物參考區(qū)間是如何建立的？

制訂與健康相關(guān)的特定分析物的參考區(qū)間，需根據(jù)明確的方案并遵循科學(xué)的操作流程，圖2-1-2中展示了建立參考區(qū)間的簡要步驟和流程。

思路1：

參考個(gè)體的選擇。

參考個(gè)體是一個(gè)被選擇用來檢測(cè)已經(jīng)定義明確的標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)的人體，其中確定該個(gè)體的健康狀態(tài)非常重要。健康是一種相對(duì)的情況，它缺乏統(tǒng)一的定義。因此如何定義健康是任何研究中所面臨的首要問題，制訂如何從參考樣本中排除非健康個(gè)體的標(biāo)準(zhǔn)是選擇參考個(gè)體的首要步驟。每一個(gè)研究所或研究人員都有其自身健康的標(biāo)準(zhǔn)，在進(jìn)一步研究前，需要對(duì)這些標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義。為備選的參考個(gè)體確定良好的健康狀態(tài)需要進(jìn)行多項(xiàng)檢查，如既往史、物理檢查和/或某些臨床檢驗(yàn)測(cè)試。任何參考區(qū)間研究中，都需要說明并記錄使用的標(biāo)準(zhǔn)，以便其他人員評(píng)估參考樣品組的健康狀態(tài)。至少，需要以調(diào)查問卷的方式評(píng)估每一個(gè)參考個(gè)體的健康狀況。

思路2：

參考區(qū)間的分組。

在獲取并分析對(duì)象標(biāo)本前，需要考慮到為對(duì)象中的亞組建立獨(dú)立區(qū)間的可能性。只有具備臨床效用和/或生理學(xué)基礎(chǔ)時(shí)，才需要為性別組或不同年齡組建立獨(dú)立的參考區(qū)間。通常假設(shè)只要兩個(gè)亞組觀測(cè)均值的差值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，那么每個(gè)亞組都應(yīng)具有獨(dú)立的參考區(qū)間。然而，觀測(cè)到的差值無論臨床意義重要與否，只要樣本量足夠大，都能夠檢驗(yàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Sinton等建議，只有均值間的差值至少等于全部樣本95%參考區(qū)間的25%大小時(shí)，才需要建立獨(dú)立的參考區(qū)間。

然而，亞組間的較小差值會(huì)導(dǎo)致每個(gè)亞組中超過參考區(qū)間上限（未分組）或低于參考區(qū)間下限的比例并不是每側(cè)的2.5%。這表明每個(gè)亞組的敏感性和特異性與人群整體的敏感性和特異性間具有明顯的偏離。因此，對(duì)參考對(duì)象進(jìn)行實(shí)際采樣前需要考慮到建立分析物亞組參考區(qū)間的可能性。同時(shí)，還需要評(píng)估每種分析物相關(guān)的生理學(xué)信息和臨床工作中每一個(gè)亞組區(qū)間的潛在用途。

思路3：

分析前和分析過程中的注意事項(xiàng)。

參考人群的分析結(jié)果必須充分反映出對(duì)分析前和分析過程產(chǎn)生影響的所有因素。因此，需要確定出全部的分析前因素（包括對(duì)象準(zhǔn)備、樣本采集和處理、分析方法、儀器設(shè)備），并在參考個(gè)體和患者人群測(cè)試過程中使用。

一般來說，分析前的影響因素有兩種，即生物學(xué)因素和方法學(xué)因素。生物學(xué)因素又包括代謝性和血流動(dòng)力學(xué)原因。必須考慮到細(xì)胞潛在的破壞過程（影響因素包括從體育鍛煉到靜脈穿刺等活動(dòng)）。受試者服用藥物引起誘導(dǎo)酶的產(chǎn)生等情況應(yīng)該排除。分析前方法學(xué)因素涉及樣品的收集和處理。其中應(yīng)考慮的內(nèi)容有標(biāo)本收集技術(shù)，是否添加抗凝劑或促凝劑和各種血樣收集管的采血次序等。

采用不同的方法、不同的儀器或不同的檢測(cè)系統(tǒng)測(cè)量同樣的分析物，均需要采取必要的測(cè)試程序，進(jìn)而驗(yàn)證由于方法、儀器或檢測(cè)系統(tǒng)的差異能否使檢測(cè)結(jié)果具有可比性。所產(chǎn)生數(shù)據(jù)的可靠性非常重要，因?yàn)榉椒ǖ木芏群驼_度將會(huì)決定其診斷效能。因此，在確定參考區(qū)間的過程中，還需要使用與患者標(biāo)本相同形式的質(zhì)控材料進(jìn)行測(cè)試，它不僅能夠?qū)ρ芯窟^程中的分析方法進(jìn)行監(jiān)測(cè)，而且能夠確保結(jié)果長期等效。此外，需要對(duì)自身來源組分產(chǎn)生的干擾進(jìn)行分析。

思路4：

分析參考區(qū)間并確定參考區(qū)間。

參考區(qū)間在此定義為參考上限和參考下限之間的值，它用于評(píng)估人群（選擇參考對(duì)象）數(shù)值的指定百分位數(shù)（通常為95%）范圍。對(duì)于絕大多數(shù)分析物而言，一般將數(shù)值分布的2.5%和97.5%分別作為參考的下限和上限。在某些情況下，只有1個(gè)參考限具有醫(yī)學(xué)意義，通常為上限，如97.5%。

確定這些參考限的兩種常用方法為參數(shù)法和非參數(shù)法。在參考區(qū)間理論專家組的Solberg編著的文件對(duì)這些步驟進(jìn)行了詳細(xì)說明。非參數(shù)評(píng)估法中，并未對(duì)于觀測(cè)參考區(qū)間概念分布的數(shù)學(xué)形式進(jìn)行特定的假設(shè)。而實(shí)際工作中使用的參數(shù)法，假設(shè)觀測(cè)值或觀測(cè)值的某些數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換符合正態(tài)分布。因?yàn)楹芏喾治鑫锏膮⒖紖^(qū)間并不符合正態(tài)分布的形式，所以使用參數(shù)法時(shí)，需要將其轉(zhuǎn)換為其他的度量形式，以便于使其符合正態(tài)分布。此外，在制訂可靠的參考區(qū)間時(shí)，最為重要的是正確選擇參考對(duì)象、測(cè)試充足的參考對(duì)象、避免分析前誤差，而不是對(duì)觀測(cè)數(shù)據(jù)所采用的統(tǒng)計(jì)分析方法。

【問題2】不同實(shí)驗(yàn)室、不同檢測(cè)方法都應(yīng)有自身的參考區(qū)間嗎？

由于確定生物參考區(qū)間的可靠性費(fèi)時(shí)、費(fèi)力，因此通過某種確認(rèn)程序能夠?qū)⒖紖^(qū)間從一個(gè)實(shí)驗(yàn)室傳遞到另一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，既可降低成本，又非常便捷。越來越多的實(shí)驗(yàn)室開始使用新的測(cè)試和方法，因此希望每一個(gè)實(shí)驗(yàn)室都能夠制訂出其自身的參考區(qū)間并不現(xiàn)實(shí)。所以臨床實(shí)驗(yàn)室越來越依賴于其他實(shí)驗(yàn)室或診斷試劑制造商提供的可進(jìn)行轉(zhuǎn)移、符合要求的參考區(qū)間。

思路1：

參考區(qū)間的轉(zhuǎn)移。

參考區(qū)間的轉(zhuǎn)移過程非常復(fù)雜，為了保證其適用性，它需要滿足特定的要求。不同的情況對(duì)轉(zhuǎn)移過程的要求并不相同。假設(shè)已經(jīng)完成了參考區(qū)間的初始研究，那么參考區(qū)間的轉(zhuǎn)換過程將會(huì)涉及兩個(gè)不同的主要問題：分析系統(tǒng)的可比性和測(cè)試對(duì)象人群的可比性。

如果使用臨床實(shí)驗(yàn)室當(dāng)前的系統(tǒng)測(cè)試對(duì)象人群后，為目前已有的分析物制訂相應(yīng)的參考區(qū)間，那么在為相同實(shí)驗(yàn)室中替代性方法/儀器進(jìn)行區(qū)間轉(zhuǎn)換時(shí)，需要考慮到分析系統(tǒng)可比性的問題。CLSI-文件EP9C-A2使用患者樣本進(jìn)行方法比對(duì)和偏倚評(píng)估中，說明了在進(jìn)行方法比對(duì)評(píng)估時(shí)，實(shí)驗(yàn)室需要考慮的操作步驟和影響因素。如果不能按照CLSI文件EP9C-A2進(jìn)行可比性驗(yàn)證，那么必須進(jìn)行新參考區(qū)間的研究。如果其他實(shí)驗(yàn)室或診斷試劑制造商使用相同或具有可比性的分析系統(tǒng)建立參考區(qū)間后，臨床實(shí)驗(yàn)室希望對(duì)其進(jìn)行轉(zhuǎn)換，那么轉(zhuǎn)換過程就成為參考人群可比性的問題。

思路2：

參考區(qū)間的驗(yàn)證。

對(duì)于相同或具有可比性的分析系統(tǒng)來說，有多種方法用于評(píng)估參考區(qū)間轉(zhuǎn)移過程的可接受性。對(duì)實(shí)驗(yàn)室自己制訂的參考區(qū)間也需進(jìn)行參考區(qū)間的驗(yàn)證。

用戶或接受實(shí)驗(yàn)室希望對(duì)制造商或其他實(shí)驗(yàn)室的參考區(qū)間轉(zhuǎn)換進(jìn)行驗(yàn)證，可以通過接受實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)其自身檢測(cè)人群中的少量參考個(gè)體（n=20），并將這些參考區(qū)間與大型的初始研究進(jìn)行比較。在此，初始參考區(qū)間研究的分析及分析前因素必須與接受實(shí)驗(yàn)室的操作相一致。進(jìn)行轉(zhuǎn)換驗(yàn)證研究時(shí)，必須按照前述的指南來選擇參考個(gè)體和取得參考區(qū)間。通過收集和分析來自代表參考樣本總體的20份個(gè)體標(biāo)本執(zhí)行實(shí)驗(yàn)確認(rèn)，只要不超過2個(gè)（10%）的試驗(yàn)結(jié)果落在聲稱或可報(bào)告的參考限之外，那么接受實(shí)驗(yàn)室可以使用制造商或?qū)嶒?yàn)室所報(bào)告的參考區(qū)間，參考區(qū)間認(rèn)為已驗(yàn)證。如果有3個(gè)或更多測(cè)試結(jié)果超過了參考限，那么需要采集與第一次相似的20份參考標(biāo)本，并確定沒有任何離群值。也可以通過對(duì)象人群中更多數(shù)量的參考個(gè)體（n=60）進(jìn)行測(cè)試，并與大規(guī)模的初始研究參考區(qū)間進(jìn)行比較，來評(píng)估和確定轉(zhuǎn)換的可接受性。

【問題3】參考區(qū)間主要臨床應(yīng)用是什么？

參考區(qū)間的應(yīng)用范圍非常廣泛，不同的目標(biāo)總體確定的參考區(qū)間具有相應(yīng)的代表性和應(yīng)用范圍。

思路1：

研究疾病與影響因素的關(guān)系。

某些疾病的發(fā)病與年齡、性別、地區(qū)、種族等密切相關(guān)，將基于這些因素的測(cè)定數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，根據(jù)這些改變提出防治疾病和保護(hù)機(jī)體健康的策略和辦法。

思路2：

確定診斷試驗(yàn)的閾值。

診斷試驗(yàn)的閾值通常用以決定檢查者是否有病，某些時(shí)候健康人的結(jié)果也會(huì)在已經(jīng)確定的參考區(qū)間以外。因此臨床醫(yī)師和檢驗(yàn)醫(yī)師可以根據(jù)樣本中的某些物質(zhì)的測(cè)定值、有關(guān)疾病和無關(guān)疾病、不同病程的患者相應(yīng)物質(zhì)的測(cè)定值及其他輔助檢查結(jié)果，共同制訂出臨床確認(rèn)的某些疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)某物質(zhì)的含量濃度水平?jīng)Q定臨床醫(yī)師處理患者的閾值水平。

思路3：

評(píng)價(jià)檢驗(yàn)方法和試劑盒的質(zhì)量。

選擇與測(cè)定參考區(qū)間時(shí)的參考個(gè)體條件基本相同的參考個(gè)體，按照同樣的操作程序，用被評(píng)價(jià)的檢驗(yàn)方法和試劑盒測(cè)定后，將這些數(shù)據(jù)與參考區(qū)間用相同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行處理，分析檢驗(yàn)方法和試劑盒測(cè)定值存在的誤差能否被接受。但是這只是一種粗略的評(píng)價(jià)方法，不能作為評(píng)價(jià)檢驗(yàn)方法和試劑盒質(zhì)量的依據(jù)。

三、我國常用檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間的建立與驗(yàn)證

每一個(gè)臨床定量檢測(cè)結(jié)果都伴隨有相應(yīng)的參考區(qū)間。在臨床實(shí)際中，臨床檢驗(yàn)已成為疾病診斷、預(yù)后判斷、療效評(píng)價(jià)及健康監(jiān)測(cè)的重要手段，檢驗(yàn)項(xiàng)目的參考區(qū)間則是疾病診斷和健康評(píng)估最主要的依據(jù)。但在臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目中，往往會(huì)因種族、性別、年齡、生長發(fā)育等因素的差異而導(dǎo)致參考區(qū)間的不同，同時(shí)參考區(qū)間還會(huì)受人群所在地域、經(jīng)濟(jì)水平、生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)等諸多因素的影響。參考區(qū)間的準(zhǔn)確性、適用性直接影響著疾病的診治效率，參考區(qū)間的不確定甚至?xí)?dǎo)致錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)判斷或醫(yī)學(xué)干預(yù)，給患者造成心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)還會(huì)造成醫(yī)療衛(wèi)生資源的浪費(fèi)。

【問題1】參考區(qū)間的可比性。

思路：

建立自己實(shí)驗(yàn)室的參考區(qū)間。

盡管嚴(yán)格按照制訂參考區(qū)間的條件選擇參考區(qū)間，但是并不能完全排除生物因素和分析中偶然因素的影響，尤其是在某些遺傳基因控制的生物變異，并且我國醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室眾多，采用的檢驗(yàn)系統(tǒng)、試劑等逾百種，不同實(shí)驗(yàn)室同一項(xiàng)目的檢測(cè)結(jié)果差異較大，所采用的參考區(qū)間亦不一致，給醫(yī)師的診療工作帶來不便，甚至導(dǎo)致不合理的醫(yī)學(xué)干預(yù)，給患者造成額外的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此建議最好根據(jù)參考區(qū)間的制訂原則建立本實(shí)驗(yàn)室的參考區(qū)間。只有這種情況下制訂的參考區(qū)間才具有相當(dāng)?shù)拇硇浴Ｈ缒承z驗(yàn)項(xiàng)目的參考區(qū)間只能適用于某地區(qū)或某醫(yī)院，并不代表全國通用。某些項(xiàng)目的參考區(qū)間適用于居住在平原地區(qū)的人群，而不適用于居住在高原地區(qū)的人群。

【問題2】建立基于我國人群的常用檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間的適用性。

長期以來，我國國內(nèi)實(shí)驗(yàn)室用的都是國際組織或國外試劑廠商提供的參考區(qū)間。其實(shí)這些參考區(qū)間在地域性、民族性上不一定與我國的實(shí)際情況完全吻合。如近年來，國際上一些權(quán)威學(xué)術(shù)組織（如國際臨床化學(xué)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)等）陸續(xù)開展了臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間的多中心研究，建立了相應(yīng)人群檢驗(yàn)項(xiàng)目的參考區(qū)間，同時(shí)發(fā)現(xiàn)一些檢驗(yàn)項(xiàng)目（膽固醇、尿素、肌酸激酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶等）的參考區(qū)間與年齡、性別、地域或種族等因素明顯相關(guān)，提示在建立檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間時(shí)，要充分考慮本國地域、種族等因素，使參考區(qū)間具有良好的代表性和適用性。

思路1：

良好的技術(shù)平臺(tái)和工作基礎(chǔ)。

近年來，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，臨床檢驗(yàn)學(xué)科得到快速發(fā)展，檢測(cè)方法和檢驗(yàn)技術(shù)不斷改進(jìn)，臨床實(shí)驗(yàn)室管理逐步規(guī)范，為建立適合中國人群的常用檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間提供了良好的基礎(chǔ)。同時(shí)，隨著近20年來我國臨床實(shí)驗(yàn)室室間質(zhì)量評(píng)價(jià)和臨床檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化工作不斷推進(jìn)，不少常規(guī)檢驗(yàn)項(xiàng)目已經(jīng)達(dá)到較高程度的標(biāo)準(zhǔn)化，檢測(cè)結(jié)果具有溯源性和可比性，為建立和應(yīng)用不受方法學(xué)、檢驗(yàn)系統(tǒng)限制的參考區(qū)間提供了技術(shù)保障。

思路2：

多中心、多系統(tǒng)、大樣本的研究方式。

依據(jù)我國國情和新建參考區(qū)間的實(shí)際應(yīng)用性，建立適合中國人群的常用檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間應(yīng)采用多中心、多系統(tǒng)、大樣本的研究方式。按照中國的地理分區(qū)（東北地區(qū)、華北地區(qū)、華中地區(qū)、華東地區(qū)、華南地區(qū)、西北地區(qū)、西南地區(qū)）在全國范圍內(nèi)募集參考個(gè)體，并通過問卷調(diào)查、體格檢查和實(shí)驗(yàn)診斷進(jìn)行嚴(yán)格篩選，組成參考樣本組，兼顧城市、農(nóng)村人群，每地區(qū)參考個(gè)體還需考慮性別、年齡段分布等因素。同時(shí)，進(jìn)行建立參考區(qū)間的實(shí)驗(yàn)室需參加全國質(zhì)量評(píng)價(jià)計(jì)劃和檢驗(yàn)結(jié)果一致性比對(duì)，以提供良好的質(zhì)量保證。中國成年人群部分指標(biāo)的參考區(qū)間見表2-1-2～表2-1-4。

思路3：

特殊人群的參考區(qū)間。

在提高實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性的同時(shí)，使用一致的、適用的參考區(qū)間，對(duì)促進(jìn)實(shí)驗(yàn)室間結(jié)果一致性方面發(fā)揮著重要的作用，將更大限度地降低患者轉(zhuǎn)診后重復(fù)檢查的費(fèi)用，節(jié)約有限的醫(yī)療衛(wèi)生資源，使患者和國家受益。但由于我國地域遼闊，人口眾多，常用檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間還應(yīng)覆蓋少數(shù)民族、高海拔地區(qū)、具有特殊生活習(xí)慣的健康人群及不同年齡段的兒童。一些項(xiàng)目的參考區(qū)間可能會(huì)受到人群所在地域、經(jīng)濟(jì)水平、生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)等諸多因素，以及不同實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)水平的影響，因此建議實(shí)驗(yàn)室在使用全國通用的參考區(qū)間時(shí)進(jìn)行參考區(qū)間驗(yàn)證，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并解決影響參考區(qū)間適用性的問題。

（陳　鳴）