谷氨酸的多重身份

遺傳密碼決定了基因的特定脫氧核糖核酸（DNA）序列，也決定了由這些基因編碼的蛋白質的后續生產。蛋白質是細胞的基礎組件，也是細胞復制和發揮作用過程中的無數化學反應的控制者。事實表明，編碼谷氨酸受體的基因很古老，在黏菌和苔蘚等簡單的多細胞生物中就已被發現，科學家們已經證明谷氨酸控制著這些原始生物的生長。谷氨酸還被證明可以控制植物根部的生長，并介導植物對應激狀況的反應。因此，在進化的極早期，遠在神經系統出現之前，谷氨酸就開始作為一種細胞間信號發揮作用，控制生長和對環境刺激的反應。我將在第2章介紹谷氨酸在大腦進化中的作用。

我將在第3章、第4章和第5章中介紹谷氨酸作為大腦神經元網絡結構和功能的主要調節器所發揮的非凡作用。人腦的構造涉及胎兒期和出生后早期發育過程中細胞間錯綜復雜的相互作用。大腦的形態發生過程始于神經干細胞的增殖，由此產生數十億個神經元。每個神經元都延伸出數條細長的突起，這些突起從細胞體向外徑方向生長（圖1–2）。其中一個突起比其他突起長得更快，也長得更長，這就是軸突；其他長得沒那么快的突起就成為樹突。典型神經元的細胞體直徑約為10微米（1/100毫米）。樹突可從細胞體延伸到數百微米以外，軸突則更長。事實上，大腦中控制肌肉活動的運動神經元的軸突長約1米。

使用谷氨酸作為神經遞質的神經元，即谷氨酸能神經元，是大腦中最常見的神經元類型。作為大腦的興奮性神經遞質，谷氨酸能觸發貫穿整個大腦的數十億神經元的電脈沖。谷氨酸能神經元的活動由抑制性神經遞質GABA控制在正常范圍內。使用其他神經遞質，如血清素、去甲腎上腺素、多巴胺和乙酰膽堿的神經元數量很少，而且局限于大腦的小片區域。使用其他神經遞質的神經元也會對谷氨酸和GABA做出反應，進而對谷氨酸能神經元網絡的持續活動加以微調。

大腦中神經元網絡的復雜性確實令人驚嘆，而要了解這些網絡是如何形成并在一生當中正常（或不正常）運作的，則是一項艱巨的任務。在大腦發育過程中，神經元的軸突會與其他神經元的樹突或細胞體連接，形成名為“突觸”的特殊結構。據估計，人腦中有多達100萬億個突觸。單個神經元可與超過1 000個其他神經元建立突觸。

數以千計的神經科學家把他們的職業生涯奉獻給了對突觸工作原理的深入研究。他們的發現揭示了一個優雅的分子機制，它能在兩個神經元之間的一個離散部位——突觸——迅速將電脈沖轉化為瞬時化學信號。突觸由兩部分組成，分別是發送信號的神經元軸突末梢和接收信號的神經元樹突的一小塊區域（圖1–3）。軸突末梢被稱為“突觸前末梢”，而突觸的接收端被稱為“樹突棘”。突觸前末梢和突觸后樹突棘之間的極小空間就是“突觸間隙”。典型的突觸寬度大約是1微米。在電子顯微鏡下觀察突觸，有幾個獨有的特征是顯而易見的。在突觸前末梢有一些小球，或稱“囊泡”，聚集在與軸突和樹突之間的間隙鄰近的膜上。這些囊泡中含有神經遞質。在突觸后膜上有一個電子致密的蛋白質集合體，稱為“突觸后致密區”，這里集中了神經遞質的受體。

在谷氨酸能突觸中，谷氨酸從突觸前末梢釋放出來，并與樹突上的受體結合。谷氨酸與其受體的結合會讓突觸后樹突的膜去極化，從而觸發突觸后神經元發射動作電位，并沿著軸突傳播電脈沖。

就像電池有帶正電的一端（正極）和帶負電的一端（負極）一樣，神經元的膜的兩側也存在電荷差。在神經元靜息狀態下，其外側的正電荷比內側多。這是因為帶正電荷的鈉離子（Na+）和帶負電荷的氯離子（Cl–）在神經元外部的濃度高于內部。跨膜電壓差通常約為–70毫伏。谷氨酸令Na+通過膜上的通道進入神經元，從而引發去極化和動作電位。神經元產生動作電位后，膜上的電壓差迅速恢復到靜息狀態。膜的這種復極化是由于鉀離子（K+）通過膜通道從神經元內部運動到外部，以及神經元利用能量（ATP）將Na+從神經元中“泵”出。

在整個大腦中，有一些相對較小的神經元會吸收谷氨酸，并將其轉化為抑制性神經遞質GABA，從而抑制谷氨酸能神經元。GABA受體是Cl–通道。當GABA與受體結合時，Cl–進入神經元，從而使膜超極化，這會降低神經元的興奮性。

據推測，在神經系統進化的極早期，能夠抑制谷氨酸能神經元的活動是具有適應性優勢的。在此之前，生物體的神經系統由簡單的反射性反應組成。但是，為了讓大腦處理并整合傳入的感覺信息，就必須在感覺刺激消失后關閉谷氨酸能神經元。GABA能神經元提供了這種“剎車機制”（圖1–4）。

谷氨酸作為一種神經遞質，對神經元網絡的快速運轉至關重要。但在20世紀80年代，我發現谷氨酸還能在大腦發育過程中“雕塑”神經元網絡錯綜復雜的結構特征，因此對大腦“神經架構”的建立至關重要。其他神經科學家已經證明，大腦神經元網絡的結構遠非“硬連接”，而是在人的一生當中以微妙但重要的方式發生著變化。谷氨酸通過類似大腦發育過程中發生的機制，協調了神經元網絡的這種適應性調整，這一過程被神經科學家稱為“神經可塑性”。

我將在第5章介紹谷氨酸如何協調腦細胞內部和細胞之間的能量分配，從而最大限度地提高能量效率。在進化過程中，谷氨酸的最初功能之一很可能是促進細胞內的能量生產。這種功能對細菌等簡單細胞的生存至關重要，對腦細胞也很重要。整個大腦的神經元網絡在不同程度上可謂全天候活躍。有些神經元網絡，比如控制呼吸的，是一直活躍的；而有些神經元網絡則在運動、閱讀或冥想等活動時更為活躍。人在不運動時，大腦消耗的能量是其他器官的3倍多。就像肌肉細胞一樣，神經元在非常活躍時，會比不那么活躍時消耗更多的能量。因此，當神經元受到谷氨酸刺激時，其能量需求就會增加。谷氨酸能突觸的激活會迅速增加線粒體中能量（ATP）的產生。隨著時間的推移，神經元網絡的活動甚至可以增加神經元中線粒體的數量，其發生機制類似于肌肉細胞對日常運動的反應。

“這確實令人驚嘆。”法國生物學家弗朗索瓦·雅各布寫道，“一個復雜的大腦（有機體），通過錯綜復雜的形態發生過程形成，卻無法做好僅僅是維持現狀這一簡單得多的任務。”（Jacob 1982）這句話反映了我作為神經科學家40年職業生涯的主題。我和我的同事們一直致力于了解大腦發育過程中神經元網絡形成的細胞和分子機制，以及為什么這些網絡會在年齡相關疾病（如阿爾茨海默病和帕金森病）中喪失功能或遭到破壞。這項研究主要圍繞谷氨酸能神經元在細胞培養物、大鼠和小鼠中的情況展開。

人們可能會像弗朗索瓦·雅各布一樣，憑直覺認為維護一個已經存在的大腦應該比從頭開始設計和建造一個新的大腦更容易；但不幸的是，現實并非如此。生物體會衰老和死亡。對動物個體而言，數百萬年進化的成果迅速毀于一旦；而對物種來說，基因藍圖卻得以延續，并通過自然選擇不斷改進。盡管一些研究人員認為，衰老過程是基因編程的結果，但大多數證據表明，衰老過程涉及有機分子及其所在細胞不可避免的退化。就大腦而言，谷氨酸扮演的角色決定衰老能優雅發生還是導致神經退行性變性疾病。我將在第7章、第8章和第9章介紹谷氨酸能神經遞質異常是多種神經系統疾病的基本特征，包括癲癇、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、腦卒中、焦慮癥、抑郁癥和精神分裂癥。在這些腦部疾病中，谷氨酸對神經元的興奮作用和GABA對神經元的鎮靜作用之間的平衡受到了干擾。當平衡嚴重偏向谷氨酸時，神經元就會興奮至死。這種情況常見于嚴重的癲癇發作和腦卒中，但在阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病中也會以較為隱蔽的方式出現。衰老過程本身會使神經元易受興奮性毒性的影響，而遺傳和環境因素都會影響神經元的易受性，無論好壞。

一些精神藥物是通過改變谷氨酸能神經遞質來產生“改變心智”的效果的。其中一些藥物，如PCP（“天使塵埃”）和氯胺酮（“K粉”），直接作用于神經元膜上的谷氨酸受體蛋白。其他一些藥物，如致幻劑LSD和裸蓋菇素，則通過結合谷氨酸能神經元上的血清素受體來發揮作用。成癮性藥物，如阿片類和尼古丁等，也會作用于谷氨酸能神經元上各自的特定受體。減輕焦慮的藥物通過激活GABA受體來抑制谷氨酸能神經元。我將在第10章介紹精神活性藥物如何影響谷氨酸能神經元網絡，從而導致行為改變。

這本書的最后章節積極但又警醒。在人的一生中，我們可以通過多種方式增強大腦的健康、功能和復原力。這些方法包括定期鍛煉、間歇性禁食、參與智力挑戰，以及社會交往。每一種生活方式都能通過谷氨酸能神經遞質產生有益的影響，從而增加突觸的數量和大小，以及神經元中線粒體的數量。這種增加是通過神經營養因子BDNF的增產機制實現的。運動、間歇性禁食和智力挑戰也能刺激海馬干細胞產生新的神經元，這一過程被稱為“神經發生”。相比之下，久坐不動、不動腦、暴飲暴食的生活方式會使神經元網絡容易出現功能障礙和加速退化，這是大腦能量代謝受損和興奮失衡的結果。因此，谷氨酸可能是你的朋友，也可能是你的敵人，這取決于你的日常習慣。