前言
非凡的分子

本書講述的是一個簡單分子成為所有動物大腦的大師級建筑師和指揮官的故事。這個非凡的分子就是谷氨酸。它從大腦在子宮內發育時就控制著神經細胞網絡的形成，并控制著這些網絡在整個生命過程中的各種功能。此外，它還是許多神經系統疾病的中心點。

當我請非專業人士說出一種神經遞質的名稱時，最常見的答案是多巴胺、血清素和“我不知道”。當我問醫生這個問題時，最常見的答案是多巴胺、血清素和γ–氨基丁酸（GABA）。很少有人提到谷氨酸，盡管事實上大腦中超過90%的神經元使用谷氨酸作為神經遞質，它們就是“谷氨酸能”神經元。整個大腦皮質、小腦、海馬和大多數其他腦區的核心神經元回路完全由興奮性谷氨酸能神經元和少量抑制性GABA能神經元組成。調配其他神經遞質——例如多巴胺、血清素、去甲腎上腺素和乙酰膽堿——的神經元，只局限于大腦皮質下方大腦結構中的一個或少數幾個小簇。這些神經遞質只有通過改變谷氨酸能神經元的持續活動，才能對大腦功能產生影響。

典型的谷氨酸能神經元具有金字塔形的中央細胞體，其中含有細胞核和遺傳物質。一條長軸突和數條較短的樹突由細胞體出發徑向延伸。在軸突的頂端和每個樹突上都有一個叫作“生長錐”的運動結構。在大腦發育過程中，軸突的生長錐會遇到另一個神經元的樹突，并可能與之形成突觸。當谷氨酸能神經元被激活時，軸突末端的突觸前末梢會釋放谷氨酸。然后，谷氨酸會與突觸后神經元樹突上的特定谷氨酸“受體”蛋白結合。電化學編碼信息就是這樣在整個大腦的神經元網絡中流動的。

研究表明，谷氨酸是負責學習和記憶的神經遞質，與我們所有的感覺、思想和行為息息相關。我們對環境中一切事物的感知——視覺、聽覺、嗅覺、味覺、冷熱感等——都依賴谷氨酸。對過去的記憶、對未來的計劃、想象力、創造力、語言、洞察力、判斷力、適當的社會行為、同理心——一切使我們成為我們的因素——都與大腦皮質中的谷氨酸能神經元網絡的活動變化密不可分。谷氨酸能神經元還控制著我們的身體運動，并影響著包括心臟和腸道在內的其他身體器官。

但谷氨酸也有陰暗的一面。研究認為，調配谷氨酸的神經元異常會導致行為障礙，包括孤獨癥、精神分裂癥、創傷后應激障礙（PTSD）和抑郁癥。更夸張的是，谷氨酸可使神經元興奮致死。這種興奮性毒性可以在癲癇發作、腦卒中和創傷性腦損傷時迅速發生，也可能在阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側索硬化（ALS）[1]和亨廷頓病中更隱蔽地發生。

對細菌、植物、昆蟲和大鼠等生物體的研究結果表明，谷氨酸是一種在進化上十分古老的神經遞質。在動物的早期進化過程中，神經元發展出了精細的樹狀結構，以及神經元之間分散而穩定的交流場所。這些電化學神經傳遞點被稱為“突觸”。最初的神經元回路用于簡單的反射反應，只涉及兩個神經元：一個是對機械力或溫度做出反應的感覺神經元，另一個是使肌肉收縮的運動神經元。隨著進化的繼續，神經系統變得越來越復雜，擁有了更多的神經元和更多的突觸，最終在人腦中達到頂峰，人腦擁有約900億個神經元和100萬億個突觸。這些突觸大多數使用谷氨酸作為神經遞質。

1987年，我在科羅拉多州立大學斯坦利·本·卡特實驗室做博士后時，發現了谷氨酸對大腦發育過程中神經元網絡形成的重要性。通過研究大鼠胚胎大腦中新生神經元的生長和連接，我發現谷氨酸控制著神經元樹突的生長，而不影響軸突。從生長過程中的軸突頂端的生長錐釋放的谷氨酸可以作用于另一個神經元的樹突，從而促進突觸的形成。這一發現及本書中描述的其他發現表明，谷氨酸在大腦發育過程中扮演著神經元網絡主要“雕塑師”的角色。

在人的一生中，大腦神經元回路的結構會隨著回路中神經元的活動而發生微妙的變化，這種變化通常被稱為“神經可塑性”。當你學習新知識時，編碼該段經歷記憶的神經回路中的突觸會變大，數量也會增加；不用的神經元連接可能會減少。谷氨酸控制發育中和成年大腦神經元網絡的動態結構的機制，與鈣離子（Ca2+）流入細胞膜上的谷氨酸受體通道有關。然后，Ca2+激活編碼某些蛋白質的基因，進而促進活躍突觸的加強和新突觸的形成。在接下來講述的幾個谷氨酸的故事中，就出現了這樣一種神經營養因子，它被稱為“腦源性神經營養因子”（BDNF）。

大腦在24小時內要消耗約400大卡的能量，這些能量足以讓所有神經元保持強壯。谷氨酸在管理大腦中能量的產生、分配和利用方面發揮著重要作用。由于細胞能量代謝在神經可塑性和神經系統疾病中的重要性，本書將專門用一章的篇幅探討谷氨酸如何控制大腦的“生物能量學”。

在描述了谷氨酸在大腦發育過程中塑造神經元網絡，以及在大腦發育成熟后對這些網絡做適應性修改的重要性之后，我開始深入研究谷氨酸作為“毀滅者”的黑暗面。在研究谷氨酸如何在大腦發育過程中控制神經元回路的形成時，我發現大量谷氨酸會殺死神經元——它們會被激發，因過于興奮而死。當時，約翰·奧爾尼和丹尼斯·崔剛剛描述了這種興奮性毒性過程（Olney 1989; Choi,Manulucci-Gedde, and Kriegstein 1987）。事實表明，某些天然存在的化學物質在被攝入后會使神經元興奮致死。例如，在加拿大發生的一起事件中，多人在餐館吃過紫貽貝后患上了遺忘癥，這與阿爾茨海默病的短期記憶障礙很相似，但大多數人從未接觸過此類毒素，因此問題就變成了：神經遞質谷氨酸是否真的會加速神經系統疾病中神經元的退化和死亡。

實驗室實驗表明，對發生癲癇、腦卒中和創傷性腦損傷的動物來說，抑制谷氨酸能突觸的藥物可以保護神經元免于受損和死亡。同時，對人類患者和動物模型的研究結果表明，興奮性毒性也參與了許多慢性神經退行性變性疾病中神經元的退化。當神經元維持能量水平的能力因衰老或遺傳因素而下降時，它們就特別容易受到谷氨酸的損害。在阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和ALS等疾病中，神經元被認為出現了能量不足和興奮性毒性。

生活在現代社會的人們長期承受社會壓力，運動量和睡眠時間不斷減少，焦慮癥和抑郁癥也越來越普遍。大腦成像研究表明，焦慮癥患者大腦中某些神經元回路的興奮性會發生失衡，而抑郁癥患者大腦中的相同回路也發生了改變。這也許可以解釋為什么針對抑郁癥的治療方法也對焦慮癥患者有益。有人認為，抗抑郁藥物和電休克治療的抗抑郁和抗焦慮作用是通過改變谷氨酸能網絡的活動，以及在這些網絡中的神經元之間形成新的突觸來實現的。

有證據表明，孤獨癥是胎兒大腦發育加速、神經元回路出現異常，以及參與控制社交互動的腦區異常興奮造成的。事實上，癲癇發作在孤獨癥兒童中很常見，而功能性磁共振成像（fMRI）研究顯示，沒有癲癇發作的孤獨癥兒童的神經元網絡興奮性過高。在某些情況下，孤獨癥是由基因突變引起的，對這種基因突變的小鼠開展的研究也顯示出神經元網絡的過度興奮。

“神奇蘑菇”中的裸蓋菇素和麥角酰二乙胺（LSD）等迷幻劑通過作用于前額葉皮質谷氨酸能神經元上的某些血清素受體而產生改變心智的效果。氯胺酮（“K粉”）和苯環己哌啶（PCP，“天使塵?！保┑绕渌禄盟幬飼苯右种埔环N特殊的谷氨酸受體，即“N–甲基–D–天冬氨酸（NMDA）受體”。濫用阿片類藥物、可卡因、酒精和尼古丁等會增加大腦伏隔核突觸處的多巴胺含量，而多巴胺的增加源于其他腦區（如海馬、前額葉皮質和杏仁核）的谷氨酸能神經元網絡活動和連接的改變。通過這種方式，成癮性藥物會引起使用者的暴飲暴食和渴望。

本書最后一章探討了如何利用谷氨酸在神經可塑性中的作用提升大腦健康。研究表明，人們可以通過調整3種生活方式——定期鍛煉、間歇性禁食和參與智力挑戰——來調節整個大腦中谷氨酸能神經元回路的活動，從而提高它們的表現和復原力。然而，生活在現代社會中意味著人們往往無法通過體力消耗、食物匱乏和智力挑戰等方式來利用神經元網絡在進化過程中強大的適應性反應。這或許可以解釋為什么肥胖癥患者罹患認知障礙和阿爾茨海默病的風險會更高。

事實上，這本書是由在我大腦神經元回路中發揮作用的谷氨酸寫成的。谷氨酸在產生想法和由想法所編碼的文字方面發揮了重要作用，然后由我將這些文字傳輸到電腦鍵盤上。與大腦發育過程中億萬年的進化和神經元網絡的構建相比，實際寫書的過程顯得微不足道，令人心懷謙卑。

這本書旨在提供一個廣闊的視角，探討谷氨酸在大腦發育、神經可塑性、生物能量學和神經系統疾病中的作用，以及谷氨酸如何參與大腦對生活方式（保持或破壞了身體和大腦健康）的反應。神經科學、神經病學、精神病學和心理學領域的讀者可以直接深入研究下文中的信息，我也希望本書所講述的故事能夠吸引那些對細胞生物學有一定了解并對大腦感興趣的非專業人士。祝各位旅途愉快！

[1] 肌萎縮側索硬化（ALS）即“漸凍癥”?！g者注