第2章
游泳冠軍：精子游向卵子的流體力學

在1665年1月2日這個寒冷的日子里，著名的英國日記作者塞繆爾·佩皮斯拜訪了他的書商。當他走進倫敦市中心圣保羅大教堂的書店時，一本新出版的書引起了他的注意。這本246頁的書冊名為《顯微圖譜》，包含了40多幅精美詳盡的日常事物素描，例如蒼蠅、跳蚤、針、煤塊，以及其他零碎物品。這些常見的事物并非以我們用肉眼看到的形式呈現，它們看起來完全陌生且奇特——這些畫作描繪了它們以前從未被看見過的迷人特征。

例如，跳蚤被描述為身穿一套“閃亮的黑色盔甲”，身上有“眾多尖銳的針”——形狀“幾乎像豪豬的刺”。當佩皮斯瞥見這部“最優秀的作品”時，他在那天晚上的日記中寫道，這本書“如此美麗”，他忍不住訂購了一本。三周后，當訂購的書到達書店時，佩皮斯將它帶回了家，在他的房間里一直閱讀到凌晨。“這是我一生中讀過的最巧妙的書。”他在1665年1月21日的日記中這樣寫道。[1]

《顯微圖譜》中精細的圖畫得以實現，多虧了一種新的、強大的裝置——顯微鏡。它即將揭開這個當時從未被見過的世界的面紗。《顯微圖譜》的作者是英國著名物理學家羅伯特·胡克。在這本書出版之前的幾年里，胡克設計并完善了自己的顯微鏡，他使用三塊凸透鏡來放大物體的圖像。胡克是一位杰出但有爭議的科學家，他一生中在多個領域取得了突破，包括力學、天文學和光學。他年僅27歲的時候，被任命為新成立的（英國）皇家學會實驗館館長，目前皇家學會仍然是英國著名的國家科學院。三年后，胡克在《顯微圖譜》中發布了他的觀察結果，這也是世界上第一本全插圖的顯微鏡學圖書。

胡克的這項工作迅速激發了人們的想象力，并且影響力遠超英國的疆域。和佩皮斯一樣被吸引的人，包括荷蘭商人、科學家安東尼·范·列文虎克。范·列文虎克來自一個釀酒商家庭，但他將興趣轉向了父親家族的籃子制作技能，從16歲開始他就在一家紡織品店工作。工作6年后，也就是1654年，他在城里購置了自己的店鋪。1668年，當他30多歲的時候，范·列文虎克去了英國，據說他在那里看到了《顯微圖譜》這本書。他對顯微鏡如何幫助他調查生意中不同紗線的質量非常感興趣——畢竟，《顯微圖譜》包含了各種線的細節和圖畫，也包括絲綢。受到這項工作的啟發，范·列文虎克開始制作自己的顯微鏡，這些顯微鏡看起來簡單，但功能強大到令人難以置信。他的一臺顯微鏡有一塊單透鏡（直徑約5毫米的小玻璃滴）安裝在一片薄金屬中，就像一個小型放大鏡。

在他的一生中，范·列文虎克制作了大約500臺顯微鏡，其中最好的可以將物體放大約250倍，這是當時包括胡克在內的其他所有人能達到的放大倍數的5倍。[2]范·列文虎克從未記錄自己是如何制作出這種儀器的。有人說這是因為他沒有接受過正規的科學家訓練，也有人聲稱這可能是他故意為之，以阻止競爭對手復制他的技術。[3]然而，范·列文虎克的技術如此領先，以至于過了100多年，人們才復制出類似質量的鏡片。

范·列文虎克使用他最強大的顯微鏡，可以看到小到約2微米[4]的物體，這意味著他能夠分辨出直徑為6~8微米的紅細胞。他還充滿好奇地調查從口腔和腋窩處采集的樣本。當他研究它們時，他發現了一些令人難以置信的東西——口腔和腋窩中充滿了微小的生物，這些生物在移動，他稱之為“微動物”（animalcule）[5]。然后，在1677年的一天，對于一個男人來說的一次小小射精，對于人類來說卻是一次偉大的射精，范·列文虎克將自己的精液放在了顯微鏡下觀察。同樣，他看到精液充滿了“生命體”，他在狗、鳥和魚的精液中也發現了類似的“微動物”。[6]值得注意的是，范·列文虎克還測量了人類精子的長度，大約為50微米長，[7]并解析了它的頭部。他發現精子頭部的長度大約為5微米，約為總長度的1/10。范·列文虎克通過他的研究，不僅如同胡克所做的那樣揭開了微觀世界的面紗，還開創了微生物學這個領域。[8]

17世紀70年代是生殖科學領域取得非凡發現的10年，[9]科學家發現了雌性哺乳動物可以產生卵細胞。[10]對一些人來說，精子的發現證實了希臘博學大師亞里士多德在公元前4世紀提出的理論：女性通過經血提供了孕育嬰兒的“物質”，而男性則通過精液賦予那些“物質”以“形態”。后來，這一觀點被稱為“精源論”，而另一種“卵源論”觀點則認為人類是由卵子形成的，精子或精液提供了某種喚醒力量來啟動發育。與范·列文虎克同時代的荷蘭顯微鏡學家尼古拉斯·哈特索克堅定地站在精源論者陣營中。1694年，哈特索克畫了一幅具有標志性的圖：一個小嬰兒的完整身體被容納在精子的頭部，等待在子宮中彈出并生長。哈特索克的草圖成為所謂的人類發展先成說的典型例子，在該理論中，人從受孕之初就已經預成形了。

直到19世紀，隨著細胞生物學和遺傳學的出現，人類發展先成說才被推翻。我們現在知道，盡管精子和卵子在大小上有著巨大的差異，但它們各自都含有1/2的遺傳物質，這些遺傳物質是創造一個人所必需的。然而，有一個關鍵的細節可用于區分精子和卵子，這是范·列文虎克在17世紀末就已經發現的：它們的運動能力。范·列文虎克向英國皇家學會報告他對精子的首次觀察時寫道：“（精子）是一種微動物，大多數時候它在活動或移動時會用其頭部或前部朝著我的方向游動。它的尾部在游動時會蛇形擺動，就像水中的鰻魚那樣。”

雖然我們現在知道，精子必須通過女性生殖道才能使卵子受精，但在范·列文虎克之后又過了250年，才有人為精子如何能夠做到這一點提供解釋。第一條解答這個謎團的線索出現在20世紀中葉，多虧了一系列的實驗揭示像精子和卵子這樣的小生物所居住的奇妙世界。

人類的睪丸是強大的精子工廠，每秒能夠產生大約1 500個精子[11]，每天產生約1.3億個精子，每年產生約10萬億個精子。在一個男人讀完這句話的時間里，他已經產生了大約5 000個精子。[12]這些精子通過了構成男性生殖系統的一系列管道，其中包括附睪——緊貼睪丸上端和后緣并呈新月形。人類身體的附睪長度達到了驚人的6米。然后，有一種細長螺旋結構，長度為30厘米，叫作輸精管。輸精管中的精子等待著性高潮期間的肌肉收縮將它們推向前列腺，在那里它們與精液混合，然后通過尿道直接從陰莖中排出。

從精細胞產生到精子完全成熟大約需要3個月的時間。平均一次射精大約含有5 000萬~1億個精子，單論數量足以產生一個國家的人口。[13]為什么男人能夠產生如此多的精子仍然是一個謎，但這可能只是一個數字游戲。[14]射出的精液落在陰道頂部（陰道長約7厘米），對大約95%的精子來說這標志著道路的終點，原因有以下幾個：第一是精子暴露在陰道微酸性的液體環境中；[15]第二，也是更大的問題，精子群中有很大一部分（比例高達90%）本身的構成是畸形的，[16]有些精子頸部彎曲或頭部畸形（甚至沒有頭部），而10%的“正常”精子中大約有1/2的精子又不能很好地游動，它們只能在原地打轉或什么也不做。一開始的1億個精子，此時已經減少到500萬個，這可不是非常好的開端。

能夠移動的精子開始自行穿過宮頸，這是一條充滿黏液的狹窄通道，長約2厘米。“cervix”（宮頸）在拉丁語中是“脖子”的意思，它如同一個看門人，讓一些東西進來，讓另一些東西出去。精子進入子宮時會繼續其障礙重重的旅程，子宮長約8厘米，形狀像一個倒置的梨。子宮頂部兩側是狹窄的輸卵管，長約7厘米。最后精子來到了卵巢。所有這些長度看起來都很小，但考慮到通過范·列文虎克的顯微鏡測量的精子的微小尺寸，它的總移動距離長得驚人——相當于一個人在一個奧林匹克標準長度的泳池中游100次。

精子在旅途中并不孤單。它們到達陰道頂部時，包裹在精液（一種具有果凍狀稠度的渾濁白色液體）中。由于陰道的環境呈弱酸性，精液在這種惡劣環境中保護精子的方法之一是將陰道的pH（氫離子濃度指數）從5提高到7。然后，精子進入宮頸黏液，這里具有蛋清般的稠度；隨后進入子宮，子宮也遍布水狀黏液。[17]旅程的最后部分是精子通過輸卵管。由于精子一生都在精液或宮頸黏液等液體中度過，因此它們需要用某種方法在這些物質中推動自己。但事實證明，如此小的細胞要移動是非常困難的，為了了解它們如何在這些液體中游動，我們需要一堂流體動力學速成課，這門科學研究液體和氣體的流動及其與固體表面的相互作用。

流體的一種基本特性是黏度，其定義為流體對形狀或運動變化的阻力。高黏度的流體（例如蜂蜜）會阻礙運動，因為組成它的分子會產生大量內摩擦。低黏度流體（如水）很容易流動，因為其組成分子在運動時產生的摩擦力很小。舉個例子，想象一個底部有一個小孔的杯子，如果將蜂蜜或油倒入杯中，由于黏度高，液體會慢慢流失。同樣在這個杯子中，由于水的黏度較低，水流出的速度要快得多。

19世紀80年代末，愛爾蘭物理學家奧斯本·雷諾提出了一種通過流量及物體在流體中的運動來描述不同流體的特性的方法。他是英國歐文斯學院（后來改組為曼徹斯特大學）的工程學教授。19世紀七八十年代，雷諾進行了一系列實驗，他將彩色染料注入裝有水的細管中的一小部分區域。通過改變水流的速度，雷諾可以測試在什么條件下水流是平緩的，什么條件下又是湍急的。憑借令人難以置信的洞察力，雷諾發現了一個可以描述涉及流體中物體的力平衡的簡單數量——雷諾數，簡稱為Re。它被定義為慣性力（表征物質保持速度不變的趨勢）與黏性力之間的比率。[18]慣性力取決于流體中物體的大小和速度，而黏性力取決于流體的密度。寬泛地講，雷諾數大于1意味著慣性力占主導地位，雷諾數小于1意味著黏性力占主導地位。

后來，雷諾數在工程領域變得很重要，從設計飛機機翼到調整一級方程式賽車的空氣動力特性（空氣被認為是一種移動的流體）都要用到。但是，雷諾數在生物學中也發揮著巨大的作用，它可以影響大量的數值。例如，鯨在水中游動的雷諾數約為100萬，而游泳的人的雷諾數約為1萬。[19]如此之大的雷諾數告訴我們：就人類或鯨這樣大型的動物而言，移動物體的慣性力壓過了黏性力（水的阻力）。事實上，鯨尾的翻轉使鯨能夠游很長的距離，如此龐大的身體幾乎不受水的阻力影響。對細菌和精子等微生物來說，情況則完全不同。它們的雷諾數往往要小得多，實際上小到約為0.000 1。在這種情況下，起主導作用的不是慣性力，而是黏性力。

在雷諾數提出100年后，美國物理學家愛德華·米爾斯·珀塞爾提出了一種優雅的方式來展示微生物游泳的難度。他因在20世紀40年代發現核磁共振現象而聞名，這一突破為磁共振成像技術鋪平了道路（第一章中已經介紹了這種技術）。[20]珀塞爾還熱衷于粗略估算，在20世紀70年代，他對他所說的微生物的“雄偉游泳”產生了興趣。[21]1976年，珀塞爾做了一場非常著名的演講，其中他概述了細菌在液體中移動有多么困難。物理學家計算出，如果你在液體中對細菌施加微小的推力，它會在0.000 001秒內停止運動。[22]在這段時間內，它移動的距離小于單個原子的直徑。珀塞爾強調，細菌生活在一個與慣性完全無關的世界，那個世界與我們習慣的世界截然不同。人類效仿微生物的移動非常困難，我們可以嘗試在像蜂蜜這樣高黏度的介質中游泳，并以與時鐘分針相同的速度移動我們的手臂。如果真的可以模擬這一點，那么移動幾米將需要耗費幾周的時間——當然這會使人筋疲力盡。

解釋這一切如何發生的物理學，早在珀塞爾之前約20年就已經得到了研究。研究主要由包括劍橋大學的杰弗里·泰勒在內的幾位英國物理學家完成。在20世紀60年代使用甘油（一種高黏度介質）進行的一系列經典實驗中，杰弗里·泰勒展示了這樣的世界是多么奇異。在低雷諾數條件下，微生物游泳的物理原理就是破壞往復運動的能力：往復運動即上下或者左右的重復運動，會阻止微生物在黏性流體中運動。正如珀塞爾所闡明的，往復運動最簡單的例子是不起眼的扇貝。如果將扇貝縮小到像精子或細菌一樣具有低雷諾數的狀態，扇貝將無法移動。[23]這是因為它的運動是完全往復式的。當扇貝打開和關閉其外殼時，它會經歷相同的動力沖程（閉合外殼）和恢復沖程（打開外殼）。換種思考方式，我們可以拍攝扇貝閉合和打開外殼的過程，如果你向前或向后播放該視頻，你將無法分辨兩個過程的不同。因此，微型扇貝被困在了時間里。

然而，我們知道微生物可以游泳。畢竟如果它們不能游泳，你就不會讀到這篇文章，我也不會寫其中的內容。那么微生物如何游泳呢？泰勒再次展示了它們是如何做到這一點的。如果你拿一個薄圓柱體，比如吸管，讓它垂直落入像糖漿這樣的高黏度流體中，它就會像預期的那樣垂直落下［見圖2–4（a）］。如果將吸管側放，它仍然會垂直下降，但由于阻力的增加，速度只有直立情況下的1/2［見圖2–4（b）］。然而，當你讓吸管與水平位置成一定角度時（就像傾斜座椅的靠背一樣），它不僅在糖漿中垂直向下移動，還會水平移動，導致其沿對角線方向下落。[24]這被稱為“斜向運動”，其發生的原因與力如何作用在纖細的物體上有關。該方向上的垂直力可以分為兩個分量：一個沿著物體的長度方向，一個垂直于長度方向（如圖2–4圈中所示）。與垂直方向相比，沿物體長度方向的阻力較小，導致該方向上的運動更大，這意味著吸管沿其長度方向的移動速度比沿垂直方向的移動速度更快，因此它會伴隨著垂直下落同時水平滑動。

你可能會好奇：這與游動的細菌或者精子有什么關系呢？好吧，再說一遍，它們必須打破往復運動才能移動，泰勒展示了一種可以做到這一點的特殊方式。最基本的方法（在自然界中被發現過無數次）涉及從主細胞體伸出的尾部或鞭毛的螺旋旋轉。尾部的運動就像一個堅硬的開瓶器（想象一下打開一瓶酒，這在與孩子們度過一天后變得非常重要），而這種螺旋旋轉正是低雷諾數的游泳者打破往復運動的原因。想象一下，將螺旋線分成更小的部分，再推斷每個部分的斜向運動量，然后將其相加，從而估算出其向前推進力。事實上，這種螺旋技巧正是細菌所采用的，例如大腸埃希菌。這些高效的游泳者通過鞭毛底部的“發動機”順時針或逆時針旋轉鞭毛。[25]

20世紀50年代初，英國曼徹斯特大學的泰勒和杰夫·漢考克對帶有可移動鞭毛的細胞（如精子）如何移動進行了詳細計算。[26]他們證明，當精子揮動其尾部時，它可以在不同的部分產生斜向運動，從而產生黏性推進力。[27]1955年，漢考克應用上述數學原理來描述海膽精子的運動。[28]當時，他正在倫敦大學瑪麗王后學院（現為倫敦瑪麗女王大學）和劍橋大學的詹姆斯·格雷一同工作。他們發現，精子利用尾部的彈性進行復雜的波狀“拍打”運動，產生斜向推進力，進而打破了運動的往復性。

為了進行這些運動，精子的尾部和自然界中的所有鞭毛（將在下一章中發揮作用）一樣需要一些生物學機制。而且，正如范·列文虎克在17世紀使用新制造的顯微鏡來觀察單個精子一樣，20世紀50年代末的研究人員使用透射電子顯微鏡（TEM）的電子束來更深入地研究精子尾部的結構。[29]

透射電子顯微鏡于1933年由德國科學家馬克斯·克諾爾和恩斯特·魯斯卡發明，[30]利用這種新設備，他們發現了一種美麗、精妙且在某種意義上簡單的結構。精子的尾部有一個纖維鞘，其中有排列成圓圈的致密纖維團。這個圓圈的中心被稱為軸絲或細胞骨架，是精子獲得強大運動能力的地方。軸絲的主要成分是被稱為微管的長管。軸絲中有9對這樣的微管形成一個環，另有1對微管位于中間，被稱為“9 + 2”排列，除末端的幾微米外，它的大部分沿著尾部延伸（如圖2–5）。[31]起到驅動能力的蛋白質被稱為動力蛋白，負責連接成對的微管，使微管可以相對彼此滑動，從而導致整個尾部彎曲。這是純粹的生物機械在行動。精子的尾部甚至可以反向彎曲，將尾部的一端向一個方向推動，另一端向另一個方向移動（就連死掉的精子也可以反向彎曲）。[32]

事情不僅僅是復雜的生物力學。精子必須在宮頸黏液中游動，而宮頸黏液會在整個月經周期中改變稠度或黏度，尤其是在排卵前后。在月經周期的大部分時間里，宮頸黏液像牙膏一樣黏稠而致密，使得精子無法侵入。但在排卵前后，由于雌激素——一種懷孕期間卵巢和胎盤產生的女性性激素——的釋放，宮頸黏液的成分發生了變化。雌激素還負責幫助子宮生長和發育、乳房發育，以及為嬰兒出生后泌乳做準備。宮頸黏液變得類似于蛋清（當然是未煮熟的）：清澈、豐富且濕滑。[33]即使在此時，宮頸黏液的黏度也比水大200倍。盡管人們認為精子在這種黏稠的蛋清狀液體中游動會很困難，但事實證明，相當奇怪的是，這在某種程度上是有利的。

“如果你想了解精子是如何游動的，那么你來對地方了。”在深秋的一天，巴西出生的英國布里斯托爾大學數學生物學家赫米斯·布盧姆菲爾德–蓋德哈在他的辦公室對我說。布盧姆菲爾德–蓋德哈的職業生涯致力于研究游動的精子中的數學，將流體動力學與精子尾部的分子機器結合在一起。但真正令人印象深刻的是布盧姆菲爾德–蓋德哈的熱情，他如此投入，以至于他的下一個約會遲到了。他迷失在低雷諾數的世界里。在此之前，布盧姆菲爾德–蓋德哈給我看了一部精子在液體中游動的影片，這種液體與水類似。精子的尾部在所有方向上揮舞著，上下、左右地揮動。尾部以約25赫茲[34]（相當于每秒振動25次）的頻率“跳動”，并在游動的同時進行滾動。

這部影片給人這樣的印象：精子在液體中的移動是隨機的，甚至是混亂的，但之前的研究結果表明，液體發生了一些令人驚訝的變化。布盧姆菲爾德–蓋德哈團隊曾記錄過一個精子在鹽水溶液中游動的過程，然后提取它的運動模式來模擬流體的相應流動——有點兒像在河中間放一塊帶有移動部件的大石頭，看看它的運動如何改變水流。[35]他們發現，在像水這樣的低黏度液體中游動的精子周圍的流體遵循一種可明確定義的、平滑的流動模式，盡管看起來像是在四處飛濺。如果你回想起高中物理課堂，你可能記得用磁鐵和鐵屑做的經典實驗。把一塊磁鐵放在一張紙的下面，然后在紙上撒上鐵屑。鐵屑會被磁化，并沿著磁鐵的磁場線排列。在這種情況下，當精子游動時，它攪動了液體，在液體中產生了類似的場線。從這個意義上說，游動的精子就像是在周圍的液體中創造一個動態的“場”。[36]

這對水來說可能沒什么問題，但我們知道精子需要在人類宮頸高黏度的液體中移動。而精子似乎就是被這么設計的。接下來，布盧姆菲爾德–蓋德哈向我展示了一段精子在高黏度液體中游動的視頻，其游動行為完全不同，簡單得讓人著迷。此時精子的頭部基本保持靜止，只有尾部在移動——就像列文虎克最初描述的那樣，精子看起來像一條蠕動的鰻魚。低黏度和高黏度液體中精子的游動之間的區別，就像一個正在學游泳的人揮動手臂和另一個人正在流暢蛙泳。布盧姆菲爾德–蓋德哈解釋道：“當精子在黏液中時，它處于一種完全不同的狀態。”

自20世紀50年代起，已經開發出的游動精子的數學模型使研究人員能夠對精子尾部的某些方面進行調整，從而查看哪些方面起主導作用。布盧姆菲爾德–蓋德哈和同事研究了精子外周致密纖維的作用。這層鞘只包裹了精子尾部的頂部，大約延伸到尾部的1/3處，這使得精子尾部的頂部比中部更硬。他們研究了海膽的精子，海膽的精子在海水這種低黏度介質中游動，使卵子受精。但是，當它們被放在高黏度介質中時，它們游動的速度慢得多。當布盧姆菲爾德–蓋德哈和同事以海膽精子的外鞘為模型進行研究時，他們發現精子在高黏度液體中能更有效地移動。[37]這顯示出，增強型外鞘，即包裹在人類精子尾部的外層，對于使精子通過高黏度液體時產生有力的節奏性劃動起著關鍵作用。布盧姆菲爾德–蓋德哈說：“我們不知道哪個先出現，是外鞘還是宮頸黏液。也許它們是共同演化的？”現在，他正在開發新技術，使精子游動的時間可以長達幾分鐘，而不僅僅是現有技術下的幾秒鐘。[38]“但是，自然界中沒有任何事情是偶然發生的。”

一次射精中，數百萬個精子中只有幾百個能到達輸卵管。輸卵管位于子宮頂部附近，在其末端是卵巢，中間部分（被稱為輸卵管壺腹部）會有卵子。[39]現在，到達卵子處的幸運精子可以感知到卵子，從而觸發了一種全新的運動模式——這種模式比在高黏度介質中的流暢游動混亂得多。

一旦精子接近卵子，也許是在離卵子幾毫米的地方，它就會檢測到卵子釋放的孕酮這種激素，并通過一種被稱為趨化性的過程向其移動。在趨化性過程中，細胞和生物的運動是由它們環境中的化學物質引發的。孕酮存在于卵泡液中，這是一種營養豐富的液體，包圍著卵子。隨著卵子發育，這種激素吸引精子向其移動。2020年有一項引人入勝的研究發現，卵泡液可以選擇性地吸引來自某些男性的更多精子，而且這種效果似乎是隨機的，與女性選擇的伴侶無關。[40]

這種對精子產生強大影響的機制背后是一條叫作CatSper（意為“精子的陽離子通道”）的鈣離子通道，該通道在2001年被發現位于人類精子的尾部。[41]這種CatSper蛋白接收孕酮并將鈣離子送入細胞，這導致精子進入一種瘋狂狀態——精子超活化。在這里，精子沿著宮頸黏液的平滑游動行為現在被尾部的混亂抽打所取代。雖然這可能給人一種精子無法到達任何地方的印象，但這種運動給它帶來了兩個明顯的優勢：第一，防止精子在輸卵管中卡住；第二，使精子頭部從側向運動轉變為八字形扭轉運動。這種像錘擊一樣的運動非常利于精子穿透卵子的“透明帶”，這是一個果凍狀的保護層，厚度在13~19微米，大約是精子頭部長度的2~3倍。2020年的實驗研究顯示，CatSper蛋白極其重要，沒有它，精子就無法使卵子受精。[42]然而，精子鉆孔的力量仍然不足以打破這道屏障。為了加快這一速度，精子會釋放一系列酶，或者說是加速反應的蛋白質。這些酶存在于精子頭部的頂端，即頂體中。這有助于溶解卵子的透明帶，造成對卵子的猛烈攻擊——同時進行錘擊和溶解。

對精子在低黏度或高黏度液體中游動的研究并不僅僅是出于學術上的興趣，數學家正在與生殖專家合作，研究這些關于精子游動的數學知識是否可以改善接受生育治療的夫婦的診斷結果。在歐洲國家和美國，每六對夫婦中就有一對不孕，每年被轉到不孕診所的人數增加約9%。例如在英國，每年有超過5萬名女性接受生育治療，這幾乎是過去20年中每年人數的兩倍，導致了超過7萬次的周期治療。[43]其中一個主要原因是，過去40年中，男性的精子數量減少了1/2。現在，每20名男性中就有一人的精子數量偏少。據估計，全球可能有一億名男性生育力低，這已經引起了關于“人口定時炸彈”的警告。男性因素引起的不孕癥和無法解釋的不孕癥是當今夫婦們轉而借助輔助生殖技術的主要原因。[44]

2020年2月一個寒冷潮濕的日子，我見到了英國伯明翰大學的數學家戴維·史密斯。我們前往伯明翰女子醫院，它是英國兩家專門的婦科醫院之一，位于新建的、外觀令人印象深刻的伯明翰伊麗莎白女王醫院對面，后者也是英國最大的專科醫院之一。伯明翰女子醫院本身擁有英國最繁忙的婦產科，每年接生超過8 000名嬰兒，同時也是一家領先的生育中心所在地。我們從側門進入，這里是人們留下精子樣本以便進行分析或捐贈的地方。我們走過住院接待區，前往三樓與杰克遜·柯克曼–布朗會面，他正在他的辦公室外等我們。

柯克曼–布朗穿著標志性的馬甲，系著領結。他是世界著名的生育專家，尤其是在男性生育問題方面。在伯明翰大學研究人類精子和卵子之間的相互作用并獲得博士學位后，他前往馬薩諸塞大學醫學院學習一年，然后返回伯明翰大學。在伊拉克戰爭（2003—2011）期間，柯克曼–布朗參與幫助嚴重受傷的士兵提取精子，使他們仍有機會生育。2013年，他因對人類生殖科學的貢獻，于英國女王新年授勛時被表彰，被授予大英帝國勛章（員佐勛章，MBE）。現在，柯克曼–布朗一天中1/2的時間在大學里度過，另外1/2的時間在生育中心擔任學科帶頭人，專門進行男性生育能力的研究。

柯克曼–布朗向我講述了20世紀70年代由伯明翰大學的杰克·科恩所領導進行的兔子實驗。研究人員回收了到達子宮和輸卵管的少量精子，然后將它們與一只雄性兔子的全部精液一起重新授精到另一只不同品種的雌性兔子體內。通過跟蹤記錄某些特征，例如毛色和圖案，他們發現這一小群回收的精子可以完成兩次旅程。[45]盡管結論并未得到普遍接受，但這些研究提出了這樣的想法：某些精子群體具有優勢特征，使它們與其他精子可以區分開來。“只有數十個精子到達卵子處，我們仍然不知道這組精子的特征是什么，”柯克曼–布朗說，“僅僅查看精液樣本中的所有精子并不能告訴你這些信息。”

當一對夫婦開始接受不孕不育檢查時，通常由訓練有素的技術人員對精液樣本進行分析。該分析給出各種參數指標，例如射精量、精子計數、精子活力和精子形態。雖然許多生殖中心都使用這種方法來確定不孕程度，但仍無法保證該技術的準確性，而且該過程昂貴又耗時。當前的“金標準”技術是計算機輔助精子分析（CASA），將樣本放置在顯微鏡下，然后計算機拍攝樣本圖像約一秒鐘，計算精子數量，并考察精子的某些特征。然而，手動方法和CASA技術在分析精子樣本時都傾向于關注精子的頭部，不僅是為了首先識別精子，也是為了監測其游動能力。[46]雖然有些精子可能具有恰當的頭部形態，甚至具有良好的運動能力，但也可能隱藏著一些缺陷，導致它們永遠無法到達卵子處。“實際上，精子的尾部可以向你揭示細胞的代謝狀況。”在繁忙的員工公共休息室里，柯克曼–布朗一邊喝咖啡一邊告訴我。

戴維·史密斯在過去20年里一直致力于進行精子游動方面的數學研究，他正在與柯克曼–布朗和伯明翰的其他生殖專家合作，研究新的用于生殖醫學分析的數學方法。該團隊開發了一種新的精子分析技術——鞭毛分析和精子追蹤（FAST）技術，可以捕獲并詳細分析精子的尾部。當精子在類似生理鹽水的液體中游動時，該技術利用高速數碼相機成像來快速拍攝精子的多張圖像。通過測量精子運動的“波形”，研究人員可以得出游動精子的許多特征，例如尾部跳動的頻率（健康精子通常約為25赫茲）和游動速度（約每秒50微米）。[47]該程序使用史密斯及其同事開發的數學方法來模擬這種運動，計算細胞對液體施加了多少力，并算出精子的游泳效率——使用一定量的能量可以移動多遠。所有這些信息都可以幫助判斷精子是否有能力到達卵子處并使其受精。

FAST技術的好處是它可以同時評估大量精子（一次最多可達數百個精子），然后在必要時將結果外推到整個樣本。該團隊已開始使用FAST技術進行臨床試驗，涉及73對夫婦和約14 000個精子，并計劃進一步擴大試驗規模。FAST技術還可用于研究生活方式或補充劑對精子活力的影響，甚至可能用于計算男性避孕藥的有效性。但這項技術終究是為了首先確定受試者是否有必要進行生育治療，因為接受輔助生殖有時感覺就像拿著錘子敲開堅果。

例如，如果有更好的方法來分析精子樣本，就有可能使用侵入性較小且更便宜的輔助生殖技術。模擬實驗表明，如果疑似男性因素導致的不孕不育，宮腔內人工授精在幾個周期內可能與進行體外受精一樣成功。這種授精方法是將經過清洗和濃縮的精子放入注射器中，繞過子宮頸管直接噴射到子宮中。史密斯表示，即使未來英國每年7萬輪輔助生殖中只有5%可以通過更好地分析精子得以避免，每年也可以節省超過100萬美元——這一切都歸功于對精子如何游動的數學理解。

幾十年的研究表明，游動對像精子這樣的小細胞來說是很困難的。但由于它們靈巧尾部的迷人機制以及宮頸黏液的特性，精子有機會游向卵子。然而，這還不是故事的全部。關于受孕的一種常見誤解是認為所有的工作都由精子來完成，而直徑約為0.1毫米的卵子處于休眠狀態等待受精。[48]女性生殖系統本身可以拉動多種杠桿來幫助精子完成旅程，其中之一就是子宮的肌肉收縮（這對于分娩至關重要，我們將在第6章中看到），將子宮積液推向子宮底或子宮頂部。

在月經期間，人們認為宮縮從子宮頂部開始，以每分鐘約1次的宮縮速度向宮頸移動，從而幫助排出子宮內膜。然而，在月經周期的剩余時間內，不僅宮縮方向相反，而且宮縮速度更快，大約每分鐘3次。[49]這種宮縮速度與精子的游動能力相結合，可使精子在不到20分鐘的時間內到達輸卵管——考慮到輸卵管的微觀尺寸，這段時間短到令人難以置信。一旦精子到達輸卵管，就很難確切地知道輸卵管內發生了什么，因為它們的結構如迷宮般復雜。但人們普遍認為精子可以在特殊的“隱窩”中留存數天，甚至有人認為精子是以某種方式分批釋放的。實際上，女性生殖系統控制著向卵子前進的精子數量。這可能是有原因的：精子數量多的男性可能增加兩個精子同時使一個卵子受精的風險，盡管這種情況極為罕見。如果發生這種情況，胚胎將包含69條染色體，而不是46條；這樣會導致流產或出生后早逝。這些隱窩可能是降低這種情況發生概率的一種方法，盡管考慮到實驗驗證的挑戰性，目前我們還不清楚真實情況是否如此。

我們現在知道的是，在一次射精的數百萬個精子中，可能只有一個會進入卵子。這個成功概率類似于中彩票，但回報是無法估量的——生命。然而，我們仍然需要大量研究來充分了解精子如何到達卵子的精確微觀細節。無論未來出現什么驚喜，有一件事將永不改變：

生命始于低雷諾數。

[1] Retrieved from https://www.pepysdiary.com/diary/1665/01/21/.

[2] van Zuylen, J. “The Microscopes of Antoni van Leeuwenhoek.” Journal of Microscopy 121 (1981): 309–328.

[3] Cocquyt, T., Zhou, Z., Plomp, J., et al. “Neutron Tomography of van Leeuwenhoek’s Microscopes.” Science Advances 7 (2021): eabf2402.

[4] 1微米等于0.000 001米，科學記數法寫成1×10–6 米。

[5] 據稱，“animalcule”一詞最初是萊頓醫學院學生約翰·哈姆于1677年使用的。

[6] 實際上，最早看到精子的是哈姆，他分析了一名患有淋病的男子的精液。見Houtzager, H.L. “Antonie van Leeuwenhoek.” European Journal of Obstetrics &Gynecology and Reproductive Biology 15, no.3 (1983): 199–203.

[7] 雄性果蠅的精子是有記錄以來最大的——展開時長達6厘米，是其體長的20倍。

[8] Gest, H. “The Discovery of Microorganisms by Robert Hooke and Antoni van Leeuwenhoek, Fellows of the Royal Society.” Notes and Records: The Royal Society Journal of the History of Science 58, no.2 (2004): 187–201.

[9] Cobb, M. “An Amazing 10 Years: The Discovery of Egg and Sperm in the 17th Century.” Reproduction in Domestic Animals 47 (2012): 2–6.

[10] 盡管人類的卵子是人體內最大的單細胞，直徑有0.1毫米（肉眼可以看到），但直到1827年，人們才真正直接觀察到人類的卵子。

[11] Retrieved from https://www.nationalgeographic.com/science/article/100318-men-sperm-1500-stem-cells-second-male-birth-control.

[12] 這些數字并不固定，不同人的數量可能會有很大差異。

[13] 再次聲明，精子的數量會有很大的變化，而且這個數字與公羊相比根本不算什么，公羊一次可產生約9 500億個精子。

[14] 另一種繁殖策略是產生數量少但體積大的精子。2020年，科學家在一種以前未知的甲殼類動物身上發現了迄今為止最古老的精子。這種精子產生于大約一億年前，其長度是鴕鳥身體的數倍。Wang, H; Matzke-Karasz, R; Horne, D.J; et al.“Exceptional Preservation of Reproductive Organs and Giant Sperm in Cretaceous Ostracods.”Proceedings of the Royal Society B 287 (2020): 20201661.

[15] Boskey, E.R., Cone, R.A., Whaley, K.J., et al. “Origins of Vaginal Acidity: High D/L Lactate Ratio Is Consistent with Bacteria Being the Primary Source.” Human Reproduction 16 (2001): 1809–1813.

[16] Retrieved from https://www.flagellarcapture.com/learn/background.

[17] Fukuda, M., and Fukuda, K. “Uterine Endometrial Cavity and Movement and Cervical Mucus.” Human Reproduction 9 (1994):1013–1016.

[18] Reynolds, O. “An Experimental Investigation of the Circumstances Which Determine Whether the Motion of Water Shall Be Direct or Sinuous and of the Law of Resistance in Parallel Channels.” Philosophical Transactions of the Royal Society 174 (1883): 935–982.

[19] Klotsa, D. “As Above, So Below, and Also in Between: Mesoscale Active Matter in Fluids.” Soft Matter 15 (2019): 8946–8950.

[20] 珀塞爾與瑞士裔美國物理學家費利克斯·布洛赫分享了1952年諾貝爾物理學獎，該獎項表彰了他們在核磁共振方面的研究成果。

[21] Bleaney, B. “Edward Mills Purcell. 30 August 1912–7 March 1997.” Biographical Memoirs of Fellows of the Royal Society 45 (1999): 437–447.

[22] Purcell, E.M. “Life at Low Reynolds Number.” American Journal of Physics 45(1977): 3–11.

[23] 真正的（正常大小的）扇貝通過噴射推進移動，它們合上外殼時擠出液體。

[24] Retrieved from http://web.mit.edu/hml/ncfmf/07LRNF.pdf.

[25] Chwang, A.T., and Wu, T.Y. “A Note on the Helical Movement of Mirco-Organisms.” Proceedings of the Royal Society of London B 178, no.1052 (1971):327–346.

[26] 當時，漢考克還是一名博士生，師從氣動聲學和生物流體動力學領域的先驅邁克爾·詹姆斯·萊特希爾爵士。

[27] Taylor, G. “Analysis of the Swimming of Microscopic Organisms” Proceedings of the Royal Society of London A 209 (1951): 447–461; and Hancock, G.J. “The Self-Propulsion of Microscopic Organisms Through Liquids.” Proceedings of the Royal Society A 217 (1953): 96–121.

[28] Gray, J., and Hancock, G.J. “The Propulsion of Sea-Urchin Spermatozoa.” Journal of Experimental Biology 32, no.4 (1955): 8032–8114.

[29] Afzelius, B. “Electron Microscopy of the Sperm Tail; Results Obtained with a New Fixative.” Journal of Biophysical and Biochemical Cytology 5 (1959): 269–278.

[30] 后來，魯斯卡因這一發現獲得了1986年諾貝爾物理學獎。克諾爾于1969年去世，如果不是因為諾貝爾獎不頒給已故的人，他很可能與魯斯卡一起獲得諾貝爾獎。

[31] Gafney, E.A., Gadêlha, H., Smith, D.J., et al. “Mammalian Sperm Motility: Obser vation and Theory.” Annual Review of Fluid Mechanics 43 (2011): 501–528.

[32] Lindemann, C.B., Macauley, L.J., and Lesich, K.A. “The Counterbend Phenomenon in Dynein-Disables Rat Sperm Flagella and What It Reveals About the Interdoublet Elasticity.” Biophysical Journal 89, no.2 (2005): 1165–1174.

[33] 如果把蛋清樣的稀薄黏液放在載玻片上晾干，然后用顯微鏡觀察，就會看到類似蕨樹的圖案。這就是所謂的蕨形試驗（也稱羊齒狀結晶試驗），是推斷排卵的重要診斷工具（詳見第4章）。從月經周期的第6天到第22天，試驗中都會出現蕨形，但在約12~16天，也就是排卵前后女性生育能力最強的時候，蕨形會變得最明顯。

[34] 赫茲是頻率單位，是每秒周期數的倒數。

[35] 描述牛頓流體運動所涉及的數學原理是納維—斯托克斯方程，這是一組偏微分方程。這些方程中用于描述精子等低雷諾數游動體在微觀環境中運動的一種形式被稱為斯托克斯方程，而“斯托克斯爬流”中單點力的數學抽象被稱為“斯托克斯子”。

[36] Ishimoto, K., Gadêlha, H., Gafney, E.A., et al. “Coarse-Graining the Fluid Flow Around a Human Sperm.” Physical Review Letters 118 (2017): 124501–124505.

[37] Gadêlha, H., and Gafney, E.A. “Flagellar Ultrastructure Suppresses Buckling Instabilities and Enables Mammalian Sperm Navigation in High-Viscosity Media.” Journal of Royal Society Interface 16 (2019): 20180668.

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[42] Ded, L., Hwang, J.Y., Miki, K., et al. “3D In Situ Imaging of the Female Reproductive Tract Reveals Molecular Signatures of Fertilizing Spermatozoa in Mice.” eLife 9 (2020): e62043.

[43] Human Fertilisation and Embryology Authority, Fertility Treatment 2017: Trends and Figures (2019): https://www.hfea.gov.uk/media/2894/fertility-treatment-2017-trends-and-figures-may-2019.pdf.

[44] Human Fertilisation and Embryology Authority, Fertility Treatment 2014–16:Trends and Figures (2018).

[45] Cohen, J., and McNaughton, D.C “Spermatozoa: The Probable Selection of a Small Population by the Genital Tract of the Female Rabbit.” Reproduction 39, no.2(1974): 297–310.

[46] Gallagher, M.T., Smith, D.J., and Kirkman-Brown, J.C. “CASA: Tracking the Past and Plotting the Future.” Reproduction, Fertility and Development 30 (2018):867–874.

[47] Gallagher, M.T., Cupples, G., Ooi, E.H., et al. “Rapid Sperm Capture: High-Throughput Flagellar Waveform Analysis.” Human Reproduction 34, no.7(2019):1173–1185.

[48] 男性一生中會不斷產生精子，而女性的卵子數量是有限的，大約有100萬個，但到了青春期就會減少到大約30萬個。在每個月經周期中，卵子在卵巢中的卵泡里成熟，然后從卵泡中迸發出來，與包裹著卵子的一團細胞一起排出體外。

[49] Elad, D., Jafa, A., and Grisaru, D. “Biomechanics of Early Life in the Female Reproductive System.” Physiology 35 (2020): 134–143.