第4章　燒（創）傷后胃腸缺血-再灌注損傷

一、燒（創）傷后胃腸缺血-再灌注損傷的概念

胃腸缺血-再灌注（ ischemia and reperfusion, I/R）損傷指胃腸組織因缺血、缺氧和復蘇再灌注過程引起的損傷，是嚴重創傷、燒傷、休克和大手術后常見的病理生理過程，也是誘發創、燒傷后膿毒癥和多器官功能障礙綜合征（MODS）的重要因素。大面積深度燒傷、嚴重燒傷休克或燒傷休克延遲復蘇或復蘇不全均能造成胃腸I/R損傷。胃腸I/R損傷不僅引起胃腸道局部組織損傷和炎癥反應，而且能通過釋放大量胃腸源性炎癥介質和細胞因子，導致胃排空和腸吸收障礙、腸內細菌和毒素移位，激活循環白細胞、誘發粒細胞和淋巴細胞凋亡等多種途徑導致或加重全身炎癥反應失控和免疫功能紊亂，甚至膿毒癥和MODS。內臟（尤其是胃腸道）缺血-再灌注損傷引起的過度炎癥反應和免疫功能障礙，是燒傷休克復蘇后導致嚴重感染和MODS發生的重要因素。

二、燒（創）傷后胃腸缺血-再灌注損傷對機體的損害

嚴重燒（創）傷后胃腸缺血-再灌注損傷對機體的損害主要引起一系列并發癥，如胃腸道功能障礙、燒傷休克及休克復蘇失敗（死亡）、全身感染、MODS及死亡。

根據解放軍總醫院第一附屬醫院全軍燒傷研究所的一組184例燒傷延遲復蘇患者的研究報告（表4-1）：盡管患者燒傷面積相似，平均為（53.03±2.98）%，Ⅲ度燒傷面積（22.27±3.80）%，但可以明顯看出，隨著復蘇開始時間的延長，由于發生胃腸I/R損傷，患者的休克、感染以及MODS的發病率及病死率均顯著增加，三組間差異非常顯著，充分說明燒傷延遲復蘇引起的內臟（尤其是胃腸道）缺血-再灌注損傷是導致休克復蘇失敗、嚴重感染、MODS以致死亡的重要因素。

三、燒（創）傷后胃腸缺血-再灌注損傷的臨床表現及診斷要點

1．重度燒傷打擊

大面積深度燒傷尤其伴有休克、復合傷或合并吸入性損傷的危重燒傷患者。

2．延遲復蘇或復蘇不全

重度燒傷傷后4h內未采取液體復蘇治療和（或）雖經液體復蘇治療傷后4h仍處于休克狀態［尿量＜40mL / h和（或）胃黏膜內pH＜7.15］。

3．燒傷休克

有燒傷休克的臨床癥狀或血流動力學指標異常：即收縮壓＜12kPa（90mmHg）；平均動脈壓＜9.33kPa（70mmHg）；尿量＜40mL/h，心臟指數＜2.5L/（min·m2）或＞3.5L/（min·m2）

4．胃腸道缺血

使用黏膜張力計（tonometer）間接測量胃或腸黏膜內的PCO₂，并據此計算出pH值，如患者pH＜7.15或經復蘇pH＜7.30，應視為有胃腸道缺血存在。中國人民解放軍總醫院第一附屬醫院燒傷研究所通過對小型豬和16例大面積燒傷患者研究發現：燒傷后胃腸缺血發生快而恢復慢，胃腸pH于傷后1h就迅速降低，而平均動脈壓此時無明顯變化，右房壓、平均肺動脈壓、肺動肺楔壓及心臟指數等傷后2～4h才顯著下降；經積極液體復蘇后平均動脈壓、心臟指數及尿量24～36h可恢復正常，胃腸pH及門靜脈血流量在傷后72h仍未恢復正常，明顯滯后于血流動力學參數的恢復（表4-2；圖4-1～圖4-3）。

5．胃腸功能障礙

燒傷休克期出現腹脹、腹瀉、腸鳴音減弱，胃腸功能障礙評分達到≥1分（表4-3）。實驗室指標顯示：腸黏膜pH降低或PrCO₂升高；血漿中內毒素、血二胺氧化酶、D-乳酸，脂肪酸結合蛋白、乳果糖／甘露醇比值、木糖醇吸收實驗持續高于正常水平（6項中任2項顯著高于正常水平，≥2倍正常值更為可靠）。

四、燒（創）傷后胃腸缺血-再灌注損傷的發病機制

1．胃腸缺血-再灌注損傷的發病機制

（1）全身血流重新分布：嚴重燒（創）傷休克時，機體通過神經體液調節，減少胃腸道、肌肉、皮膚等組織的血液供應，促使全身血流重新分布，以保障心、腦等重要生命器官的血液供應。胃腸道作為首要“犧牲器官”的血流量明顯減少，而且復蘇后其血供恢復滯后于其他組織。

（2）缺氧和能量代謝障礙：燒傷休克時組織缺血、缺氧，ATP合成急劇下降，無氧代謝產生的酸性產物大量蓄積。由于腸黏膜絨毛的血管襻呈極度彎曲的環狀結構，血液可以經動脈“分流”到靜脈端，而且腸黏膜細胞分裂增殖能力較強，能量代謝旺盛，因此腸道對缺血特別敏感，易發生黏膜缺血缺氧。

（3）自由基損傷與NO作用減弱：腸缺血-再灌注（I/R）時，組織內超氧化物歧化酶及過氧化氫酶活性減弱，增多的氧化型黃嘌呤氧化酶作用于次黃嘌呤，生成大量的氧化劑，它們一方面直接損傷腸黏膜，增加微循環通透性，另一方面生成大量的羥自由基，啟動脂質過氧化反應，生成脂質過氧化物，進一步激活中性粒細胞釋放氧化劑和多種蛋白酶，加重腸黏膜微循環損傷。伴隨過氧化物的大量產生，內皮細胞產生的NO明顯減少，導致NO依賴的血管舒張作用減弱，并促進白細胞與內皮細胞黏附，從而加重缺血缺氧性損傷。

（4）白細胞黏附與內皮細胞損傷：腸系膜血液循環豐富，腸I/R可預激流經腸系膜血管床的粒細胞與內皮細胞，在內毒素、IL-1等介導下，黏附分子表達或轉移到活化的血管內皮細胞表面，促進白細胞、血小板黏附于內皮細胞，白細胞游走進入組織間隙，釋放氧化產物及多種炎癥介質，造成內皮屏障破壞和組織損傷；內皮細胞、白細胞產生的氧化產物可促進內皮細胞生成白三烯B4和PAF，誘導細胞黏附分子的產生，并抑制內皮細胞產生NO；另外，白細胞與內皮細胞黏附可保護白細胞釋放的氧化產物和蛋白水解酶不被循環中的抗氧化劑和抗蛋白酶滅活和清除；而損傷的組織又激活更多的白細胞至損傷部位，形成惡性循環。

（5）胃排空障礙和胃潰瘍出血：胃排空受胃血流、胃組織能量供給、胃動素和NO等因素調節。胃I/R損傷時胃黏膜血流減少、胃動素水平降低、NO水平增加，胃組織能量供給減少，均導致胃排空障礙。胃缺血、使用抑酸劑及胃動力減弱能導致胃黏膜萎縮、胃酸屏障損害及胃潰瘍出血。

（6）腸道吸收和屏障功能障礙：腸道吸收主要受胃排空以及腸道血流、Na＋-K＋-ATP酶和水通道蛋白調節。腸I/R時，腸道血流顯著減少，Na＋-K＋-ATP酶活性和水通道蛋白功能受到抑制，而嚴重影響腸黏膜對水、電解質和營養物質的吸收，表現為腹脹和腹瀉。腸I/R可破壞腸黏膜機械及生物屏障完整性，減弱腸黏膜免疫功能，增加腸黏膜通透性，細菌內毒素發生移位；另外，腸I/R可使腸道吸收、運動功能減弱，進而引起腸道內NO及某些神經肽類物質減少，導致腸麻痹及機體營養不良。

2．胃腸缺血-再灌注損傷引起膿毒癥和MODS的發病機制

（1）腸道炎癥介質釋放：腸道遭受缺血-再灌注打擊后能造成腸道局部炎癥反應，激活腸道的炎癥細胞和腸道相關淋巴組織（gut associated lymphoid tissue, GALT），釋放大量炎癥介質和細胞因子，促發全身炎癥反應和膿毒癥。

（2）預激循環粒細胞，放大全身炎癥反應，參與速發型MODS發病：腸系膜血液循環豐富，腸I/R可預激流經腸系膜血管床的粒細胞與內皮細胞，在內毒素、IL-1等介導下，黏附分子表達或轉移到活化的血管內皮細胞表面，促進白細胞、血小板黏附于內皮細胞，白細胞游走進入組織間隙，釋放氧化產物及多種炎癥介質，造成內皮屏障破壞和組織損傷。

（3）腸動力障礙、黏膜慢性炎癥、細菌和內毒素移位：腸道持續低灌注、慢性炎癥和廢用致使腸道運動、吸收及免疫功能喪失，不僅難以耐受腸道進食，造成全身營養不良，而且造成腸道大量細菌增殖及毒素產生，引起腸黏膜局部炎癥反應和腸黏膜通透性增加，在胃腸道局部及全身免疫功能抑制的條件下，通過細菌和內毒素移位引起全身性感染或膿毒癥，引起遲發型MODS。

（4）腸屏障功能障礙：腸道I/R受損導致腸黏膜缺血和氧自由基損傷能通過多種機制破壞腸上皮細胞屏障結構和功能。除以往已證明的氧自由基損傷、炎癥介質和細胞凋亡機制外，最近的研究報道還表明，腸缺血能使腸上皮細胞缺氧誘導因子-1過度產生，促使其信號通路下游靶基因NO和血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）大量表達，抑制腸上皮細胞緊密連接蛋白的表達。腸缺血缺氧還能通過損害腸神經膠質細胞形態和功能，影響腸上皮屏障。以往認為腸膠質細胞僅對神經系統起一個支持性的作用，但近年的研究證明，腸膠質細胞除能調控神經元的生長和發育外，還對維持和修復腸上皮屏障的完整性及通透性有直接的作用，腸膠質細胞主要分布于腸肌間叢和黏膜下叢，黏膜下叢的腸膠質細胞有許多終足與腸上皮細胞緊密接觸，并能分泌多種活性介質調節腸屏障功能，其中膠質細胞來源的S-亞硝基谷胱甘肽（glial-derived S-nitrosoglutathione，GSNO）是維持腸上皮屏障功能的主要活性物質。研究顯示， GSNO能夠促進腸上皮細胞閉合蛋白（zonula occludens-1，ZO-1）和咬合蛋白（occludin）的表達，增強腸上皮屏障功能，利用轉基因方法剔除鼠腸膠質細胞后能導致腸上皮屏障嚴重損害，腸黏膜通透性增加。因此，腸神經膠質細胞對于維護腸上皮細胞屏障的結構和功能有重要作用。

（5）胃酸屏障削弱、反流引起肺部感染：胃腸缺血、使用抑酸劑和靜脈營養會導致胃黏膜廢用、胃液堿化，胃酸屏障削弱，繁殖的腸道細菌可以經胃和食管上行，引起肺部感染和膿毒癥，甚至MODS。

（6）細胞凋亡：大量研究表明腸I/R損傷能促使腸上皮細胞凋亡、外周血中性粒細胞凋亡減少及淋巴細胞凋亡增加；腸上皮細胞壞死或凋亡導致腸功能損害，細菌內毒素移位；中性粒細胞凋亡減少或延遲能加重組織或全身炎癥反應，誘發MODS。

（7）機體免疫功能降低：延遲復蘇后T淋巴細胞亞群中CD4＋降低和CD8＋增高，CD4＋/ CD8＋比值下降，I/R通過增強CD14依賴途徑的作用，可顯著提高機體對LPS攻擊的敏感性。提示延遲復蘇可能削弱免疫防御系統功能，增加機體對感染的易感性。我們最近的研究發現，腸部分I/R損傷可使外周血淋巴細胞、脾細胞、腸系膜淋巴結細胞的增殖能力明顯降低，從而降低機體對異己抗原的免疫力，致使機體易出現病原微生物感染。

五、燒（創）傷后胃腸缺血-再灌注損傷的防治

1．臨床證明有效的治療原則和綜合防治方案

（1）治療原則：首先應及時而有效地補液，進行快速和充分的復蘇，以預防和糾正顯性失代償性休克（overt decompensated shock），保證全身組織供氧；還要糾正隱性代償性休克（covert compensated shock），迅速改善內臟灌注尤其是胃腸道缺血。目前指導隱性代償性休克復蘇的唯一監測方法是使用黏膜張力計（tonometer）間接測量胃腸黏膜內的PCO₂，并據此計算出pH值，復蘇結果應使pH＞7.32。現在臨床已逐漸用胃腸黏膜PCO₂（PrCO₂）代替pH，監測ICU患者的內臟灌注。動物實驗和臨床治療均已證明，多巴胺和山莨菪堿能使嚴重燒傷時胃腸道減少的血流恢復，表現為pH迅速升高。解放軍總醫院第一附屬醫院燒傷研究所觀察了山莨菪堿治療大面積燒傷休克的臨床效果（表4-4），其中山莨菪堿（654-2）治療組8例，入院后除常規補液外給予山莨菪堿靜脈滴注20mg/6h，常規治療組8例僅常規補液。研究結果表明，常規治療組傷后血漿內毒素、腫瘤壞死因子和二胺氧化酶持續高于正常水平，胃pH較正常顯著降低且恢復緩慢；應用山莨菪堿改善腸灌注后，胃pH明顯回升，血漿內毒素和腫瘤壞死因子（TNF）水平也隨之回降，提示山莨菪堿能保護腸黏膜屏障，改善胃腸功能。為了避免缺血時間過長和持續的低灌注以及減輕氧自由基損害，在復蘇的同時給予大劑量的維生素C和維生素E以及適量的甘露醇是必要和安全的，能有效地拮抗氧自由基損害。超氧化物歧化酶（SOD）是體內有效的自由基清除劑，從牛紅細胞中提取出的結晶重組人銅鋅SOD、鎂SOD等已經應用于臨床。糖皮質激素可防止自由基所致的脂質過氧化，抑制磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）產生及膜磷脂分解，減輕組織炎癥反應，有一定的細胞保護作用。

（2）綜合防治方案：1998—2003年解放軍總醫院第一附屬醫院燒傷研究所采用綜合防治（復蘇）方案（充分液體復蘇＋山莨菪堿＋抗氧化劑）治療嚴重燒傷后胃腸缺血-再灌注損傷及其并發癥取得良好的效果，綜合復蘇組26例傷員與常規復蘇組（22例）相比，TBSA和Ⅲ度燒傷面積及開始補液時間相似，但治療后休克癥狀消失時間、膿毒癥和MODS發生率均顯著減少，腸道缺血和氧自由基損傷也顯著改善（表4-5、表4-6）。

2．有運用前景的藥物及治療方法

（1）中醫中藥：國內學者研究的促動顆粒劑和大黃等中藥經動物與臨床研究驗證，在恢復胃腸動力、保護胃腸黏膜及防治微生態紊亂等方面顯示了良好的治療效果。

（2）擬膽堿藥：膽堿能抗炎通路是最近提出的一條新的神經-內分泌抗炎途徑，也是治療全身性炎癥反應的一條全新措施。研究表明，乙酰膽堿具有明顯的抗炎作用，而卡巴膽堿作為一種膽堿能激動劑，不僅具有促進胃腸動力、擴張血管等作用，而且卡巴膽堿腸道給藥能抑制腸缺血-再灌注損傷動物血漿和腸組織TNF釋放，減輕腸道局部和全身炎癥反應，可以多靶點地針對腸缺血-再灌注損傷的基本發病環節進行干預。卡巴膽堿與常用抗休克藥山莨菪堿合用，不僅不影響山莨菪堿的抗休克效果，而且能克服其抑制胃腸動力的副作用，有利于燒傷延遲復蘇后患者普遍存在的胃腸道功能障礙和全身炎癥損害的治療。

（3）外源性生長因子的應用：嚴重腸I/R損傷能導致腸道bFGF等內源性生長因子含量減少，腸道內補充bFGF、EGF、 HGF等外源性生長因子可促進腸上皮細胞分裂、增殖、分化及離子轉運，減輕腸I/R所致的黏膜通透性增高，從而減輕I/R損傷，促進腸道黏膜上皮細胞修復。另有研究表明肝素結合EGF樣生長因子可抑制上皮細胞凋亡和壞死，維持腸上皮細胞完整性，減少細菌移位，從而減輕腸I/R損傷。

（4）改善腸道能量代謝：腸I/R損傷后增殖修復依賴于能量代謝的恢復。一些研究表明，早期腸道喂養及補充外源性ATP能明顯促進細胞的DNA合成及細胞分裂增殖。補充外源性核苷酸混合物可促進損傷細胞的DNA及RNA合成，從而促進組織細胞增殖及修復。在缺血早期供氧也可以減輕腸組織細胞無氧代謝，使ATP生成增加。有人發現在缺血期吸入2個標準大氣壓的氧氣，可以明顯改善腸I/R損傷后的組織損害。而在缺血60min的腸腔內持續注入高攜氧能力的過氟碳液可以改善腸黏膜結構和功能的損害。也有作者根據動物實驗，提出早期給胃腸道營養，如葡萄糖，可迅速改善腸道血流供應。

（5）抑制白細胞黏附：使用化學藥物或單克隆抗體抑制白細胞激活、趨化及其與內皮細胞的黏附，可以減輕I/R損傷。Prorock等研究發現，雌激素可在內皮細胞一氧化氮合酶參與下減少白細胞黏附與滾動，從而減輕內皮細胞損傷。研究發現，熱激蛋白HSP72可抑制白三烯B4的產生，繼而抑制白細胞激活、趨化，從而防止腸I/R損傷；γ-羥基丁酸可以通過減少白細胞在微血管床的聚集來減輕腸I/R損傷；抗CD11 CD18單克隆抗體和抗ICAM-1抗體可以特異性地抑制白細胞和內皮細胞的黏附，從而對腸I/R損傷起保護作用。此外，研究發現異氟醚作用于中性粒細胞后可使L-選擇素表達減少，抑制白細胞和內皮細胞的黏附。

（6）NO的應用：研究表明，吸入低濃度NO氣體或輸入含NO的液體可以減少并滅活腸I/R過程中產生的氧自由基，抑制血小板聚集及白細胞與內皮細胞的黏附，維持血管通透性，并刺激內皮細胞再生。應用NO生成的底物L-Arg、硝酸鈉溶液及NO供體如FK409均可減輕I/R損傷，這可能與適量的NO與O2－反應使O2－的水平下降有關。

（7）免疫增強劑：腸I/R損傷可致腸道免疫力下降，腸道細菌和內毒素移位，導致大量細胞因子和炎癥介質釋放，引起腸源性感染，甚至膿毒癥，因而減弱炎癥反應，增加機體免疫力，對防治腸I/R損傷具有重要意義。Kuenzler等觀察到靜脈輸入IL-11有助于腸I/R大鼠腸道吸收功能的恢復，抗TNF-α抗體可減輕腸I/R引起的損傷。Roos等報道抑制補體活性能減弱炎癥反應，從而減輕I/R損傷。小腸內持續灌注含苯巴比妥鈉的胎牛血清可使大鼠血清內IL-8水平下降，從而減輕腸I/R損傷。

（8）腸道局部低溫療法：國外學者發現，腸道局部低溫（15～20℃）治療可降低大鼠腸I/R后腸黏膜滲透性，抑制NF-κB激活，從而減輕腸I/R損傷。有人對比性觀察了全身中度低溫（31～32℃）與氟碳對大鼠腸I/R代謝的影響發現，全身中度低溫療法可減弱高能磷酸鹽的耗竭及乳酸鹽的升高，并減少腸黏膜的損傷，而氟碳僅能減弱乳酸鹽的升高。

（9）針灸足三里穴：祖國傳統醫學中，足三里穴是足陽明胃經之合穴（經氣所匯為合），足陽明胃經是十二經脈中多氣多血之經，與胃腸道功能關系最為密切，針刺足三里穴用來治療胃腸疾病由來已久。研究報道針刺足三里對消化系統的運動、分泌及吸收功能均具有雙向調節作用，可通過自主神經的興奮和抑制、神經介質的增減以及體液因子、胃腸激素的活動調節胃腸功能。我們的研究表明電針刺激足三里能顯著改善燙傷大鼠早期小腸動力，增加胃腸黏膜血流量，保護腸道神經膠質細胞和腸上皮屏障。如果切斷雙側膈下迷走神經干或腹腔注射膽堿能拮抗劑（阿托品／銀環蛇毒素），會加重腸黏膜缺血、腸動力障礙和腸屏障損害，此時再電針刺激足三里，治療作用明顯減弱。由此可見，通過電針刺激足三里產生促動和抗炎作用以減輕腸I/R和腸屏障損害的機制與興奮胃腸膽堿能神經及其受體有關。

（10）其他藥物：白藜蘆醇能通過多種機制改善腸缺血時的微循環障礙和腸上皮細胞損傷。組蛋白去乙酰化酶抑制劑丙戊酸通過調節腸缺血時缺氧誘導因子1α及其共刺激分子的乙酰化水平，降低缺氧誘導因子1α的活性和含量，抑制腸上皮細胞緊密連接蛋白的降解和重分布，進而發揮保護腸上皮屏障的作用，對于腸缺血引起的腸屏障損害有潛在治療價值。

（胡　森）