公元41年，交趾（今越南北部紅河三角洲地區）女子徵側、徵貳姐妹聚眾造反，得到了九真、日南、合浦等地的響應。其中交趾、九真、日南，在今天均屬越南，而合浦則在今廣西壯族自治區北海市。她們聲勢浩大，先后攻占了嶺南地區的六十多處城池，徵側自立為王，一時轟動天下。

此事對于皇帝陛下來說，當然不能容忍，立即命馬援率軍前去南征交趾。公元42年春，馬援大軍抵達浪泊（今越南河內市西北東英縣西南），開始與敵軍作戰，一戰擒殺數千敵人，當時，被俘虜和投降的，也有一萬多人。初戰告捷的馬援軍隊，馬不停蹄，繼續追擊徵側、徵貳，并最終將這二人擒獲從而斬首。

馬援也靠這一戰得到了“晉升”，光武帝封其為新息侯。馬援得知此消息后，立即殺牛備酒，犒賞全軍。

隨后，馬援帶領部隊繼續南征北戰，向著九真挺進，消滅徵側余黨都羊等人，前后從無功縣到居風縣斬殺敵人五千余人，平定了嶺南地區。馬援通過稟報朝廷，得以在當地駐軍了兩年多的時間，主要是組織人力修補城池，挖河造渠，興修水利。更重要的是馬援將當地與漢朝有明顯區別的數十條法律的情況稟明朝廷，并向他們重申漢朝的律法，穩定秩序。

到了公元44年，馬援見此地百姓安居樂業，社會安定有序，才率軍凱旋回朝。這是發生在這年9月的事，當時有一個叫孟冀的人，前往迎接馬援，并向他發出一個信號：“將軍您辛苦了，您現在應該老婆孩子熱炕頭了。”馬援卻不以為意，他說：“現在匈奴和烏桓還在騷擾北部邊境，我正要向皇上請戰。男人就該戰死沙場，用馬革裹尸，運回家鄉安葬，怎能在家跟妻兒老小過安穩日子？”

公元48年7月，武陵（今湖南省西北部及周邊鄰近地區）有人作亂，出兵攻打臨沅（今湖南省常德市武陵區和鼎城區），武威將軍劉尚帶兵前去征討，結果全軍覆沒。馬援當時已經62歲了，聞聽此事后，想再為國家做“退休”前的最后一次貢獻的他向光武帝請求統兵出征。

這事實上也是他的愿望，在后來的對話中，馬援自己是有說法的，他對杜愔（愔讀如“音”馬援的好友）說：“我老了，總擔心不能馬革裹尸，如今終于遂愿，死而無憾了。只怕那些權貴子弟在皇上身邊搬弄是非，這些真是讓我不放心啊。”

可惜，馬援一語中地，而打“小報告”的正是劉秀的女婿粱松。某次馬援生病，粱松前去探望，粱松來到馬援的府邸前來拜見，馬援卻沒有還禮，導致粱松甚是不悅。后來，粱松因仗勢驕橫，還受到過馬援的批評，更是忌恨無比，一直尋找著時機實施報復。

其實就此事，馬援和兒子們曾有過這樣的一段對話：

兒子們問：“粱松是皇帝的女婿，文武百官無一不懼怕于他，父親為何對他如此冷淡？”

馬援表示：“我與他父親是朋友，此人雖身份顯貴，但怎能不論輩分？”

當然還有一個原因馬援沒說，但我們可以猜測：“我生病了，臥床不起，不便還禮，他粱松若真是有心前來探視，就應理解老夫現在的處境。”

所以無論是探病，還是批評，我們目前有理由相信馬援是把粱松始終以朋友的兒子來看待，并沒有將其看作是皇婿，單純啊！

此次馬援進軍五溪去征討蠻人的作亂，途中因酷暑加上遭遇瘟疫，眾多士兵就此喪命。當時有一個叫耿舒的人，向朝廷濫進讒言說馬援指揮不當，此舉更是雪上加霜。光武帝派粱松前往探查，當粱松來到軍中時，馬援已經因感染上了瘟疫而病逝了。

然而，粱松這歹人卻不打算善罷甘休，他上書朝廷栽贓馬援，說馬援去南方打仗時，是如何搜刮大量財物等等。其結果是劉秀大怒，馬援的爵位被廢黜，馬援本人“死不瞑目”。雖然最終馬援的案子得到了平反，但對于死者來說，也只能稱作：“遲到的正義”。而我們知道，遲到的正義；非正義。

據《資治通鑒》中記載，當初馬援的妻兒聽說此事后非常恐懼，根本不敢把馬援的棺材運回祖墳，只是草草地找了個地方掩埋，期間馬援的舊時老友，無一人上門吊唁。安葬完丈夫，她將自己用草繩捆綁起來，來到皇宮門口請罪。

劉秀將粱松的奏章拿著她看，她這才知道自己的丈夫是遭人誣陷。于是，她聯合家人，前后六次上書，為馬援鳴冤。除此之外還有一個名叫朱勃的人，曾擔任過云陽縣（今陜西省咸陽市淳化縣西北）縣令。他也上書為馬援申冤，指出馬援為本朝效力二十二年，戰功赫赫，這樣的人卻不能死后將自己的遺體葬于祖墳，令人痛心！

在其妻子、家人、朱勃的共同努力下，馬援的冤屈得以平反并恢復了爵位，其遺體也被運回祖墳重新安葬。