第22章 鋅指帝國
- 四進制造物主
- 非奇異矩陣
- 4331字
- 2022-11-12 18:00:00
3樓的窗口始終亮著暖黃色的燈,一亮就是三天。
第四天中午,菜菜在刺耳的門鈴聲中慌亂地跑到院門口簽收了快遞,迎著快遞員嗔怪的目光連說了好幾次不好意思。冰冷的雨滴連連砸在她的后脖頸,激得她不停哆嗦。
在返回細胞間的路上,她默默地抬頭望了一下那熟悉的窗口,輕輕嘆了口氣。
那個老宅男的心情,一定和這天氣一樣烏云密布吧。繼天使死亡后,打擊接踵而來。皮卡丘第一枚蛋停止發育,大眼仔第三枚蛋也停止發育。他壓了那么多的注,卻連一把也沒贏。
她在緩沖室門口拆開快遞,抱著試劑盒快步走進細胞間。雖然金哥二世依舊沒有編輯成功,但這仍是目前最穩妥的一注。她得再加把勁,好把那個老宅男從陰霾中拉出來。
而此時,菜菜口中的老宅男正窩在電腦前,桌上、地上、床上到處散落著密密麻麻滿是英文字的紙,桌角的打印機仍在嗡嗡作響。
不一會兒,又有20張紙被吐了出來。盧赫給訂書機換上新的書釘,咔嚓一下釘在那打紙的左上角。
一連幾天,他都像嫩蠶啃桑葉一樣,不眠不休地啃著他能找到的所有有關CRISPR和蜥蜴基因組的文獻,卻始終一無所獲。
很快,他啃完了手里的這篇,咻地一下把它擲到了地上。又重新拿起桌角皺巴巴的、甚至已經被摸黑了的那疊紙。
那是幾年前首次使用CRISPR系統敲除棕色變色蜥蜴酪氨酸酶基因的文獻,以及該團隊公開的部分測序的變色蜥蜴的基因組。
“沒錯啊,真的沒錯啊,001上測到了完全一致的片斷。雖然敲的時候由于PAM序列的限制,少敲了6個堿基對。但沒有任何證據表明,這遺留下的小片段是一種關鍵的表達?!北R赫把紙蓋在臉上抓狂,“人家的白色小變色龍直到現在都還活著,為什么001的子一代那么快就得癌了呢?”
“為什么啊?”
他仰天長嘆,捏著眉頭細細思索,頭腦中冒出了一個生物科研狗專屬的大膽想法:
把這6個堿基對敲入其它守宮,如果子代患癌,就可以證明確實是它們的問題。
可隨后他又苦笑著搖頭,“開什么玩笑,你下得去手嗎?”
他確實下不去手。一直以來,他都是在體外做電泳檢測,測到足夠高的剪切效率之后,才會考慮導入。相比于批量導入隨機冒碰的方式,這種方法很慢、很低效。但作為一個10年爬玩,他不接受自己的寶貝們成為小白鼠。
退一步講,就算能確認那些多余的堿基是癌癥驅動基因,又有什么用呢?CRISPR系統里的PAM限制,就像是自然界甩給那些試圖成為造物主的人一條鎖鏈,讓他們只能戴著鐐銬跳舞。
想到這里,他不由打了個哈欠,吐出一口濁氣,渡步到窗子前,對著滂沱的大雨發呆。
難道,只能用鋅指了嗎?
許久之后,他像是下了很大的決心,把窗子打開,抻著脖子嗓音嘶啞地喊了一句:“菜長蟲——”
正在一樓的喂龜的菜菜,耳朵動了動。她狐疑地放下抱在懷里的龜糧罐,悄聲走到門口探頭。
她見院子里沒什么動靜,便又不甘心地打傘出去。許久未打掃的滿地枯葉已被雨水浸濕,黏在腳上滑滑的,讓她險些摔個跟頭。
“你干嘛呢這么慢?”
熟悉的聲音在頭頂響起,菜菜驚喜地抬頭,傘從肩上滑落,雨水直直打在額頭上,但她并不覺得冷。
“呀!盧哥!你活過來了!”
盧赫遞給菜菜一個眼刀:“你這是盼著我死好繼承我的螞蟻花唄嗎?交給你一個任務,去聯系幾個能組鋅指的廠家,詢詢價?!?
“Yes Sir!”
恍然間,生活已回歸正軌。菜菜坐在細胞間的電腦前,搖頭晃腦地著哼歌,“打開受傷的翅膀,來為自己戴上,掉下的皇冠,無論世界有多瘋狂。。。”
可沒幾句,她便噤了聲。
她細細地檢索鋅指技術相關的信息,可出來的結果不是科普文章,就是老掉牙的學術論文。哪怕她在關鍵字中加上“公司”兩字,某度檢索頁面的前幾條卻也清清白白干干凈凈地沒有任何廣告。
“咦?怎么沒有呀?”
不光國內沒有,國外也沒有。高級檢索搜出來的結果里,全部都是圣加蒙公司的新聞。圣加蒙就是那個在20多年前就壟斷掉鋅指相關技術,專門做基因治療的老牌商業帝國。
可圣加蒙本身,現在也只接收基因治療臨床合作,不出售鋅指組裝平臺和代組裝服務。
于是菜菜叫來了盧赫。
盧赫剛剛沐浴完畢,洗掉了積攢了幾天的濁氣。他應聲出現在細胞間里,頭上還濕噠噠地裹著浴巾,被冷風吹得直哆嗦。
“怎么可能?圣加蒙的鋅指專利早在兩年前就過期了,怎么可能會沒有仿制的?”
他不可置信地搶過鼠標,親自檢索了一遍,同樣無果。
“嘿這幫廠家都是飯桶嗎?兩年了都仿不出一個專利。地上錢太多都懶得彎腰撿了是不是?”
他邊碎碎念邊掏出手機,播出了一個電話。
“歡迎您致電塔喀挼生物技術有限公司,請問有什么可以幫到您的嗎?”
“啊,我找高經理?!?
“好的,請問您貴姓?!?
“盧。”
“好的,這就幫您轉接。”
“盧先生您好,請問是又有什么采購需求了嗎?”
“老高啊,我問你個事兒。你們公司能代組鋅指嗎?”
“抱歉了哈,我們沒有這個產品?!?
“那你們同行,或者上游廠家有沒有啊幫我打聽一下?!?
“沒有?!?
“怎么這么肯定?”
“說實話,圣加蒙那專利剛過期的時候,我們就想仿了,但是沒仿出來,就不了了之了。”
“怎么回事?是有什么技術上的難點嗎?”
電話那頭的人忽然壓低了聲音,“我跟你說了你可別瞎傳啊。我們研發部門,一步一步照著專利做,過程極其順利,可是一測效率就是百分之零。我們隔壁那幾個廠也都是這樣。說實話,我們都懷疑他們那專利有問題,按理說不可能復現不了的?!?
“?。俊北R赫一時間消化不了。
“哎呀,就是這樣。您是我們老客戶了,才跟您說這么多。不過沒有鋅指也無所謂,我們這邊建議您還是用CRISPR吧,又簡單效率又高。沒必要去死磕那種20年前的老古董?!?
“好吧,謝了啊老高?!?
“不客氣不客氣,有什么需要盡管聯系我?!?
盧哥掛掉電話,扯掉浴巾,又開始撓頭,“專利還能有假?真當審查員是吃白飯的嗎?”
“就是!”菜菜也不屑地說,“三個堿基對應一個氨基酸,DNA就只有四種堿基,理論上只有64種氨基酸序列,也就區區64種鋅指來回組合,DNA的GPS不就有了嗎?這有什么難的???”
盧赫聽后不可思議地吸了一口涼氣,搖著頭拉過一把椅子,示意菜菜坐下。他滿臉慈愛地看著眼前這個頭腦和四肢都簡單只有10根手指頭發達的傻姑娘,說:“來,讓為師考考你,你先說說,什么是鋅指技術?”
菜菜一臉你絕對考不住我地回答道:“首先,根據‘中心法則’,基因組DNA通過轉錄和翻譯兩個步驟知道蛋白質生產。其中,轉錄指基于DNA模板的RNA合成,翻譯指基于RNA模板的蛋白質合成,進而決定了我們的性狀?!?
“你曾經的偶像羅伯特·里德還發現,在RNA的合成過程種,有一種聚合酶起了關鍵作用。它就像生產流水線上的裝配工人,根據包工頭DNA提供的圖紙,一個堿基、一個堿基地組裝連接成RNA長鏈?!?
“其次,里德還發現,RNA的生產過程中,除了DNA、RNA聚合酶和堿基原料以外,還存在一個叫做TFIIIA的轉錄因子。它就像一個指揮官,告訴RNA聚合酶從DNA圖紙的哪里開始組裝。這就解釋了為什么所有體細胞都共享一個基因組,但血紅蛋白只能在紅細胞內合成,胰島素只能在胰島β細胞中生產。”
“最后,艾倫·克魯格發現,TFIIIA之所以可以特異性結合DNA,是因為它有個DNA識別模塊。其中數十個氨基酸圍繞在游離的鋅離子周邊,形成一個像手指一樣的立體結構,這就是鋅指?!?
“很好?!北R赫連連點頭,“然后呢?”
“然后?然后不就是一個鋅手指能夠識別三個堿基序列,把多個鋅手指組合在一起,連接上核酸內切酶,不就能完成特異性識別并且咔嚓一下子剪斷DNA了嘛?”
菜菜說完得意地眨著眼睛望著盧赫,好像在說:快表揚我。
“沒了?”盧赫追問道。
“沒啦呀。3個堿基表征一個氨基酸,理論上氨基酸也就只有64種,找到對應的64個鋅手指,排列組合在一起,實現對靶標基因的精確定位?!?
“唉。。?!北R赫嘆氣道,“姑娘你還是太年輕。言之易,行之難。我之前總跟你說鋅指組裝起來很難你知道為什么嗎?”
“對呀!為什么呀?按原理來看,組裝鋅指不就是有手就能干的事嘛?”
“因為鋅指之間是會互相干擾的。比如,你想要組一個能特異性識別GGTAAGATC的鋅指。你以為是把GGT、AAG、ATC對應的三個鋅指粘起來就行了嗎?不是的。鋅指之間會互相干擾,GGT的鋅指會稍微摸到AGG的A一點,同樣ATC的鋅指也會暗戳戳地碰一下AGG的G,反之亦然。這相當于有效的識別序列被模糊成了GGNNANNTC,使特異性結合的能力大大下降,脫靶能脫到姥姥家去?!?
菜菜聽后蹙起眉頭,嘟著嘴默默沉思。
“不過克魯格找到了一個十分‘優雅’的方式,解決了這個問題。每一個3堿基序列都有可能對應多個鋅手指,早在30年前就積累出大幾百個了,總能找到兩個能和諧共處的鋅指。對于GGTAAGATC來說,可以先找到和諧相處的GGT-AAG(A),再找到和諧相處的AAG(B)-ATC,最終再搜尋出一個AAG(C)使它和AAG(A)、AAG(B)結構類似,問題就解決了。”
“通過6個人就能認識全世界?”菜菜驚嘆道。
“沒錯,就是這個道理?!北R赫點頭稱贊,“不過,雖然原理簡單,但做起來很難。實際的鋅指組裝是一個極其困難且復雜的過程。我現在讓你立刻要到馬花騰的聯系方式,并通知他趕緊V我50,你辦得到嗎?”
菜菜信服地搖了搖頭。
“所以啊,這就是圣加蒙鋅指專利的核心之處,快速設計和組裝鋅指?!?
“那你之前為什么總說自己用鋅指編輯火焰龜很難,是試了幾千次冒碰出來的?”菜菜毫不客氣地擊中了盧赫的痛處。
盧赫把浴巾蒙到臉上,含糊不清地說:“這就是問題所在啊。圣加蒙壟斷鋅指技術這么多年,好不容易專利過期了,還仿不出來?,F在想來,雖然我當初試了那么多次才成功,但倘若我不用他們的平臺,我跟金哥永遠都沒有緣分相見?!?
菜菜眼見著面前這個好不容易走出陰霾,又重歸垂頭喪氣的人,連忙安慰道:“那我們買一套吧,買一套他們的組裝平臺?,F在靶標基因位點和鋅指數據都是現成的,你再組裝一個編輯出金哥二世不是分分鐘的事嘛?”
但她沒想到是,盧赫聽后竟更加抓狂了,他把浴巾從臉上拽下一半,憂郁地望著菜菜,“首先,他們不賣了。其次,賣我我也買不起。最后,我沒有編輯金哥的鋅指數據。當初在南州灣里德實驗室用的他們的平臺,是一體化的。你給它DNA序列和靶標基因,試劑盒一塞,它直接給你出合成結果。這是為了保護他們的商業機密?!?
盧赫說完,兩人同時陷入了沉默。他們現在的處境完全就是:我有一個很棒的想法,但我還差一個程序員。
盧赫的頭頂冒著蒸蒸的水汽,水汽裊裊上升把頭頂的白熾燈暈得一片模糊。他就這么仰著頭,對著燈光發呆。
忽然,他的腦海中忽然閃過一瞬他看過不久的一篇論文。那是一篇用CRISPR技術編輯模板小鼠的文章,里面的對照組用的是鋅指,通訊作者的單位是南州灣大學。當初里德實驗室買下鋅指平臺時是永久授權,他們現在還在用!
他心中立刻冒出一個大膽的想法,“你說,我回到南州灣大學借著他們的平臺去把金哥二世、莉莉白和皮卡丘一起造出來,這怎么樣?”
菜菜狐疑地瞥了一眼盧赫,好似對方是一個異想天開的傻子:“您老年紀太大估計都已經忘了,里德那棟樓里可是有個三級實驗室,進樓需要一道安檢、一道刷卡閘機和一道人臉識別。請問您是打算偷摸溜進去還是硬闖呀?”
盧赫笑著搖頭,“都不是,我是五好青年,我打算正大光明地進去。”
“那要怎么進去呀?”
“考進去!”