17個字給世界一個驚喜
一天,屠呦呦讀到東晉葛洪撰寫的《肘后備急方》時,其中一句話猛然提醒了屠呦呦:“又方青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之?!币徽Z驚醒夢中人!這17個字給了屠呦呦靈感:浸泡、絞汁?干嗎不用水煎呢?是害怕水煎的高溫或酶的作用,破壞了青蒿的療效?她由此悟及用這種特殊的方法可能是“忌高溫破壞藥物效果”。
于是,屠呦呦由用乙醇提取改為用沸點比乙醇低的乙醚冷浸法處理青蒿,然后將提取物注入染有鼠瘧的小白鼠,發現對鼠瘧的抑制率一下子有了明顯的提高。這結果讓屠呦呦非常興奮,證明低溫提取是保障青蒿療效的一大關鍵。
“那時藥廠都停工,只能用土辦法,我們把青蒿買來先泡,然后把葉子包起來用乙醚泡,直到第191次實驗,我們才真正發現了有效成分。”1971年10月4日,經歷了190次的失敗之后,屠呦呦和她的同事成功提取到青蒿中性提取物,獲得對鼠、猴瘧原蟲100%的抑制率,大家無不欣喜若狂。因為這意味著青蒿的提取物把鼠、猴瘧原蟲統統地殺死了,那它極可能也是人瘧原蟲的克星。
藥物的實驗必須反復進行。當屠呦呦取來另一批青蒿生藥再做實驗時,不想療效卻銳減。屠呦呦不得不從生藥學的角度仔細地研究青蒿。歷經反復實驗,屠呦呦和她的課題攻關組發現青蒿藥材含抗瘧活性的部分是新鮮的葉片,而非根、莖部位;最佳的采摘時節是青蒿即將開花的時刻?!氨本┑那噍镔|量非常不好……我嘗試用葉子,事實證明葉子里才有,梗里沒有……”摸到這些規律后,屠呦呦方知過去人們為什么老在青蒿的門前走彎路。
隨后,屠呦呦又把青蒿提取物成功分離成中性和酸性兩大部分。后者毒性大,而且沒有抗瘧的功能,屠呦呦除掉這一部分,由此也解決了中草藥含毒的副作用。在證實了中性部分是青蒿抗瘧的有效成分后,屠呦呦又做猴瘧的實驗,同樣取得了理想的效果。
前進路上已現曙光,但屠呦呦和同事的身體健康卻受到極大的威脅。由于相關部門的指揮有誤,實踐工作得不到藥廠的配合,屠呦呦只好自己動手,從市場上買來7口大缸,在缺乏通風設備的陋室里,用揮發性很強、具有一定毒性的藥劑浸泡、提取青蒿的精華。屠呦呦常年工作在那里,污染嚴重,加之勞累和缺乏營養,不幸得了中毒性肝炎,肝功能曾經壞到蛋白倒置,滿口牙痛,甚至松動脫落??伤B病期間,工資還要被扣掉30%。提起艱苦歲月和付出的犧牲,屠呦呦沒有抱怨,反倒是充滿懷念。屠呦呦的老伴李廷釗說:“那時候,她腦子里只有青蒿素,整天不著家,沒白天沒黑夜地在實驗室泡著,回家滿身都是酒精味,還得了中毒性肝炎。”團隊成員鐘裕容肺部發現腫塊,切除了部分氣管和肺葉。另一位科學家崔淑蓮甚至因此患病很早就去世了。但這些沒有動搖屠呦呦的決心,她只是回家稍作休息,病情一好轉就急忙跑回實驗室。
在那個特殊的年代,不要說知識產權了,即使以個人的名義發表研究結果也要冒很大的政治風險。1972年3月8日,按照“523辦公室”的安排,屠呦呦以課題攻關組代表的身份在南京召開的全國抗瘧研究大會上報告了青蒿中性提取物的實驗結果,她報告的題目是《用毛澤東思想指導發掘抗瘧中草藥》,當時全場振奮。有關領導當即要求當年上臨床,也就是把藥用在人身上。
屠呦呦興高采烈地回到北京,滿以為勝利在望,不想一連串的麻煩在等著她。首先是在屠呦呦中午離開實驗室后,實驗室內莫名其妙地著了一把大火,燒毀很多設備。接著有人貼出大字報,公開聲稱屠呦呦的實驗工藝有問題,青蒿提取物有毒,不可用于人類。有人背著屠呦呦,把不知從哪兒弄來的、帶有揮發性的東西喂給貓狗吃,讓軍代表看貓狗食后抽風的模樣,以證實屠呦呦所制藥物的危害性。有人相信了這種誹謗。
面對陰謀陷害、惡意攻擊,屠呦呦氣憤至極。她向院領導、黨組織、軍代表鄭重地立下“軍令狀”:“有毒?好,我親身驗毒,后果自負。但條件是:一旦證明此藥無毒,臨床的事情領導必須立即放行,否則就過了當年瘧疾發病的季節。”領導同意了她的請求,但也奉勸她慎重。屠呦呦毅然住進醫院,勇敢地試服起臨床的劑量。她是一個虛弱的女子,健康狀況欠佳,但為了事業,她不顧一切。
屠呦呦成為青蒿提取物第一位實驗者。受到屠呦呦的影響,科研組其他兩位同志也做起“自身驗毒”的實驗,結果全都安然無恙,人們這才無話可說,領導同意新藥臨床。
如此一番折騰,耽誤了赴海南瘧區臨床實踐的時間,等屠呦呦帶著她的抗瘧藥到達海南昌江時,已是1972年8月。
昌江是當時的一大瘧區,當地以腦瘧為首的惡性瘧疾已成不治之癥,發病數日內便能致人死亡。屠呦呦用她的青蒿提取物,60天里對30例瘧疾患者做臨床觀察。其中既有本地人,也有外地人;既有間日瘧,也有惡性腦瘧。結果百分之百有效,用青蒿抗瘧的療法大獲成功。
找到良藥之后,屠呦呦并未停止工作。她認為必須要用現代的科技方法,查明青蒿提取物中那種有效單體的化學結構,這樣才能以化工的手段規模生產。同樣是在1972年,中科院生物物理所用當時最先進的“X-衍射法”,幫助屠呦呦確定了青蒿提取物的分子式為C15H22O5。
1973年,屠呦呦研發出青蒿素第一個衍生物雙氫青蒿素,抗瘧的療效一下子提高了10倍。至此,她非常出色地完成了黨和國家交給她的重任。同年,青蒿結晶的抗瘧功效在云南地區得到證實,“523辦公室”決定,將青蒿結晶物命名為青蒿素,作為新藥進行研發。
回顧當時的探索,屠呦呦說,那時候大家工作都很努力?!拔覀兊墓べY待遇都挺低的,大家也不考慮這些,自覺來加班,爭取快速推進工作。那時候沒有名利之心,大家經常匯報各自的進展,齊心合力爭取更快出成果?!彼袊@,建設創新型國家一定要多提倡原創發明?!澳阌性瓌摰臇|西,在國際上就會被另眼相看,能說服人。”
1976年,項目組得到某國科學家正在分離蒿屬植物類似物質的信息,以為與我國研究的青蒿素相同。在我國當年沒有專利及知識產權保護法規的情況下,為了表明青蒿素是中國人的發明,1977年由屠呦呦所在的中國中醫研究院以“青蒿素結構研究協作組”的名義在《科學通報》第22卷第3期首次發表了有關青蒿素化學結構及相對構型的論文《一種新型的倍半萜內酯——青蒿素》,引起世界各國的密切關注。
1978年,“523”項目的科研成果鑒定會最終認定青蒿素的研制成功“是我國科技工作者集體的榮譽,6家發明單位各有各的發明創造”——在這個長達數頁的結論中,只字未提發現者的名字。當年大協作的“523”項目以“勝利完成”而告終。1984年,科學家們終于實現了青蒿素的人工合成。此后,中國科學家如接力賽一樣,取得一批圍繞青蒿素的重大科研成果。“那時候沒有考慮到什么獎。國家需要做什么,就努力去做好?!蓖肋线咸龟?,“我是搞研究的,只想老老實實做學問,把自己的事情做好,把課題做好,沒有心思也沒有時間想別的?!?/p>
1981年10月,青蒿素及其衍生物學術討論會在北京召開。這次會議是世界衛生組織瘧疾化療科學工作組第一次在日內瓦總部以外召開的會議,是專為我國發明的抗瘧藥青蒿素及其衍生物進行全面評價和制定發展規劃的一次重要的國際會議。學術會議報告了7篇論文,均由我方代表宣讀。其中,屠呦呦代表中國研究人員作了題為《青蒿素的化學研究》的報告。
從實驗室到臨床,1986年,青蒿素獲得了我國頒發的一類新藥證書。一項特殊歷史時期的任務,最終轉化成全人類對抗疾病的武器,拯救了數不清的生命。2009年,屠呦呦編寫的《青蒿及青蒿素類藥物》由化學工業出版社出版。在多年研究生涯里,屠呦呦一貫保持低調。她對記者的提問很少作正面回答,常常說去看她的那本書就夠了。作為科學家的屠呦呦,愛用這本260頁厚的學術著作來與世界對話,對于其他方面她似乎不想談得過多。在屠呦呦家里,可以看到厚厚的卷冊已被翻得起了毛邊。其中有一頁印制粗糙的新藥證書復印件,那是中國新藥審批辦法實施以來的第一個新藥證書——(86)衛藥證字X-01號。這份由中國中醫研究院申報獲批的證書上,并沒有屠呦呦的名字。1996年,該研究小組又榮獲“杰出科技成就集體獎”,屠呦呦在得獎人名排序中位居第七位。
作為“中國神藥”,青蒿素在世界各地抗擊瘧疾中顯示了奇效。2004年5月,世衛組織正式將青蒿素復方藥物列為治療瘧疾的首選藥物。英國權威醫學刊物《柳葉刀》的統計顯示,青蒿素復方藥物對惡性瘧疾的治愈率達到97%,據此,世衛組織當年就要求在瘧疾高發的非洲地區采購和分發100萬劑青蒿素復方藥物,同時不再采購無效藥。世界衛生組織說,坦桑尼亞、贊比亞等非洲國家近年來瘧疾死亡率顯著下降,一個重要原因就是廣泛分發青蒿素復方藥物。
中國援助多哥醫療隊隊長王維忠介紹說,青蒿素藥品治療瘧疾見效快、副作用小,用藥后95%以上的病人都能治愈。王維忠還說,青蒿素不僅價格較奎寧低,而且使用方便,多哥當地人非??隙ㄇ噍锼氐寞熜?,尤其是口服藥。據多哥洛美地區中心醫院一位主管副院長介紹,青蒿素藥物是該院治療瘧疾的首選,每年中國政府都會援助多哥青蒿琥酯抗瘧藥物,并對當地醫務人員進行瘧疾防治知識技能的培訓和指導。
在肯尼亞的瘧疾重災區奇蘇姆省,用中國重慶產的青蒿素藥物“科泰新”治愈的一名患瘧疾的孕婦,給生下的孩子取名“科泰新”;在南非的夸祖魯-納塔爾省,中國的復方蒿甲醚使瘧疾患病人數減少了78%,死亡人數下降了88%;在西非的貝寧,當地民眾把中國醫療隊給他們使用的這種療效明顯、價格便宜的中國藥稱為“來自遙遠東方的神藥”……在屠呦呦眼里,青蒿素的發現是中國傳統醫學給人類的一份禮物。