第一節　系統性紅斑狼瘡

一、系統性紅斑狼瘡的概述與臨床表現

（一）概述

系統性紅斑狼瘡（SLE）是自身免疫系統介導的，以免疫性炎癥為突出表現的彌漫性結締組織病，好發于生育年齡女性。血清中出現以抗核抗體為代表的多種自身抗體以及發生多系統受累，是SLE的兩個主要臨床特征［1］。

（二）臨床表現

SLE的臨床表現復雜多樣。多數呈隱匿起病，開始僅累及1~2個系統，表現輕度的關節炎、皮疹、隱匿性腎炎、血小板減少性紫癜等，部分患者長期穩定在亞臨床狀態或輕型狼瘡，部分患者可由輕型突然變為重型狼瘡，更多的則由輕型逐漸出現多系統損害。也有一些患者起病時就累及多個系統，甚至表現為狼瘡危象。SLE的自然病程多表現為病情的加重與緩解交替。根據其病情嚴重程度可分為：

輕型SLE：

指診斷明確或高度懷疑者，但臨床穩定且無明顯內臟損害的SLE。

中度活動型SLE：

是指有明顯重要臟器累及，且需要治療的SLE。

重型SLE：

是指狼瘡累及重要臟器，包括心臟、肺臟、消化系統、血液系統、腎臟、神經系統等出現嚴重損害。

狼瘡危象：

是指急性的危及生命的重癥SLE。

二、系統性紅斑狼瘡的診斷要點與治療原則

（一）診斷要點［1］

早期不典型SLE可表現為：原因不明的反復發熱，抗炎、退熱治療往往無效；多發和反復發作的關節痛和關節炎，往往持續多年而不產生畸形；持續性或反復發作的胸膜炎、心包炎；抗菌藥物或抗結核治療不能治愈的肺炎；不能用其他原因解釋的皮疹、網狀青紫、雷諾現象；腎臟疾病或持續不明原因的蛋白尿；血小板減少性紫癜或溶血性貧血；不明原因的肝炎；反復自然流產或深靜脈血栓形成或腦卒中發作等。

SLE診斷普遍采用美國風濕病學會1997年推薦的SLE分類標準：

1.頰部紅斑

固定紅斑，扁平或高起，在兩顴突出部位。

2.盤狀紅斑

片狀高起于皮膚的紅斑，黏附有角質脫屑和毛囊栓；陳舊病變可發生萎縮性瘢痕。

3.光過敏

對日光有明顯的反應，引起皮疹，從病史中得知或醫師觀察到。

4.口腔潰瘍

經醫師觀察到的口腔或鼻咽部潰瘍，一般為無痛性。

5.關節炎

非侵蝕性關節炎，累及2個或更多的外周關節，有壓痛、腫脹或積液。

6.漿膜炎

胸膜炎或心包炎。

7.腎臟病變

尿蛋白定量（24小時）>0.5g或+++，管型（紅細胞、血紅蛋自、顆粒或混合管型）。

8.神經病變

癲癇發作或精神病，除外藥物或已知的代謝紊亂。

9.血液學疾病

溶血性貧血，白細胞減少，淋巴細胞減少，血小板減少。

10.免疫學異常

抗dsDNA抗體陽性，抗Sm抗體陽性，抗磷脂抗體陽性（包括抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、至少持續6個月的梅毒血清試驗假陽性三者中具備一項陽性）。

11.抗核抗體

在任何時候和未用藥物誘發“藥物性狼瘡”的情況下，抗核抗體滴度異常。

符合以上4項或4項以上者，在除外感染、腫瘤和其他結締組織病后，可診斷SLE。11條分類標準中，免疫學異常和高滴度抗核抗體更具有診斷意義。

（二）治療原則［2］

糖皮質激素類藥物治療SLE的基本原則包括：①對誘導緩解和長期維持治療，起始劑量應該足量，之后緩慢減量，長期維持；②評估SLE的嚴重程度和活動性，擬定個體化治療方案；③評估是否存在糖皮質激素類藥物使用的相對禁忌證，對存在相對禁忌證的患者，根據病情需要，嚴格評估使用糖皮質激素類藥物的必要性；④對有肝功能損害的患者，建議使用潑尼松龍或甲潑尼龍；⑤治療期間觀察療效，評估臟器功能；⑥監測糖皮質激素類藥物使用期間可能出現的并發癥，及時調整治療方案。

輕型SLE：

可用小劑量或不用糖皮質激素類藥物。

中度活動型SLE：

糖皮質激素類藥物是必要的，且需聯用其他免疫抑制劑。

重型SLE：

主要分兩個階段，即誘導緩解和鞏固治療，并需大劑量糖皮質激素類藥物聯合免疫抑制劑。

狼瘡危象：

通常需要大劑量甲潑尼龍沖擊治療，以及針對受累臟器的對癥和支持治療，后繼治療可按照重型SLE的原則，繼續誘導緩解和維持鞏固治療。

三、糖皮質激素類藥物的合理應用［2］

（一）糖皮質激素類藥物的用法、用量

激素的用法包括全身應用（靜脈注射和口服）和局部應用（局部皮膚外敷、關節腔注射、眼內注射等）。根據病情需要，可選擇晨起頓服、隔天給藥或每天分次給藥。激素可分為4個劑量范圍：

小劑量：

潑尼松≤7.5mg/d，或甲潑尼龍≤6mg/d。

中劑量：

潑尼松7.5~30mg/d，或甲潑尼龍6~24mg/d。

大劑量：

潑尼松31~100mg/d，或甲潑尼龍>24~80mg/d。

沖擊療法：

甲潑尼龍500~1 000mg/d，靜脈滴注，連用3天。

（二）糖皮質激素類藥物的不良反應

激素治療SLE療程長，建議避免使用對下丘腦-垂體-腎上腺軸影響較大的地塞米松等長效和超長效激素。長期或大劑量或不規范使用激素，可誘發及加重感染，導致骨質疏松和股骨頭無菌性壞死、消化性潰瘍、神經精神失常、高血壓、糖尿病、高脂血癥、水鈉潴留、低血鉀、青光眼、庫欣綜合征等一系列不良反應，嚴重時甚至導致患者死亡。激素應用的不良反應與其劑量和療程相關，需要定期觀察評估，保證療效與安全性，提高SLE治療存活率及預后。

（三）SLE的糖皮質激素類藥物治療方案

1.輕型SLE

激素非首選，在非甾體抗炎藥、抗瘧藥治療無效時，可選用激素。對于皮膚黏膜病變可局部外用激素，但面部盡量避免使用強效外用激素，若使用則勿超過1周。宜用小劑量，一般為潑尼松≤15~20mg/d；潑尼松≤10mg/d，或甲潑尼龍≤8mg/d，有助于控制病情，通常副作用較小。

2.中度活動型SLE

（1）誘導緩解治療：

激素用量通常為潑尼松0.5~1mg/（kg·d），或甲潑尼龍0.4~0.8mg/（kg·d），晨起頓服，如需控制持續高熱等急性癥狀時，可分次服用，一般需同時加用免疫抑制劑。

（2）維持治療：

誘導緩解治療4~8周后，激素以每1~2周減原劑量10%的速度緩慢減量，減至潑尼松0.5mg/（kg·d）或甲潑尼龍0.4mg/（kg·d）后，減藥速度依病情適當減慢。如病情允許，維持治療劑量：潑尼松<10mg/d或甲潑尼龍<8mg/d。如病情不穩定，可暫時維持原劑量不變，或酌情增加劑量，或加用免疫抑制劑聯合治療。

3.重型SLE

重型SLE治療尤其強調個體化方案，并需要聯用其他免疫抑制劑。

（1）誘導緩解治療：

激素用量通常為潑尼松1mg/（kg·d）的標準劑量，或甲潑尼龍0.8mg/（kg·d），晨起頓服。Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ+Ⅲ型/Ⅴ+Ⅳ型狼瘡腎炎可考慮靜脈滴注甲潑尼龍500~1 000mg，連續3天沖擊治療。

（2）維持治療：

病情穩定后2周或療程8周內，激素以每1~2周減原劑量10%的速度緩慢減量，減至潑尼松0.5mg/（kg·d）后，或甲潑尼龍0.4mg/（kg·d），減藥速度依病情適當減慢。病情不穩定，可暫時維持原劑量不變，或酌情增加劑量或加用免疫抑制劑聯合治療，如環磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、環孢素、他克莫司等。

4.狼瘡危象

通常需大劑量甲潑尼龍沖擊治療，以幫助患者度過危象。

（1）沖擊治療：

甲潑尼龍500~1 000mg，加入5%葡萄糖注射液100~250ml，緩慢靜脈滴注1~2小時，每天1次，連續應用3天為1個療程。如狼瘡危象仍未得到控制，可根據病情在沖擊治療5~30天后再次沖擊治療。

（2）沖擊治療后：

口服潑尼松0.5~1mg/（kg·d），或甲潑尼龍0.4~0.8mg/（kg·d），療程約4~8周。

（3）病情控制后：

激素應逐漸減量，直至達到控制病情的最小劑量。甲潑尼龍沖擊療法只能解決急性期的癥狀，后續治療必須繼續應用激素，并與其他免疫抑制劑配合使用。在大劑量激素沖擊治療前、治療期間、治療后應密切觀察激素的副作用，包括有無感染、消化道出血、糖尿病、股骨頭壞死等并發癥的發生。

5.妊娠期和哺乳期患者激素的應用

（1）妊娠前期：

無重要臟器損害，病情穩定1年或1年以上，細胞毒免疫抑制劑停藥半年，激素僅用潑尼松≤10mg/d維持時，不影響妊娠。

（2）妊娠期間：

應慎用激素，應用最低有效劑量，最好潑尼松<20mg/d。①當出現病情活動時，重度危及生命，則需立即終止妊娠；②如病情評估后仍可繼續妊娠，則酌情加大激素劑量（潑尼松≤30mg/d），建議使用潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍，不推薦使用地塞米松和倍他米松；③妊娠3個月內使用激素可能增加胎兒唇腭裂風險，因此不推薦妊娠3個月內使用中、高劑量激素；④長期使用激素進行治療的患者，在分娩時應使用應激劑量；⑤疾病復發時，可考慮靜脈滴注甲潑尼龍沖擊治療。

（3）妊娠后期：

為促進胎肺成熟，可選用地塞米松。地塞米松經胎盤給藥，能提高先天性心臟傳導阻滯胎兒的生存率，但也帶來更高的宮內生長遲緩和早產風險。

（4）臨產：

前后約3天可以將糖皮質激素類藥物加至相當于潑尼松20~40mg/d的劑量，以避免出現腎上腺危象。

（5）哺乳期：

使用潑尼松20~30mg/d時相對安全，建議服用激素后4小時以上再哺乳。補充鈣和維生素D至哺乳期結束。

（四）相關指南和共識中推薦治療SLE的其他藥物

《系統性紅斑狼瘡診斷及治療指南（2010年）》［3］中推薦治療SLE的其他藥物有：非甾體抗炎藥、羥氯喹、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環磷酰胺、霉酚酸酯、環孢素、利妥昔單抗等；《風濕免疫疾病（系統性紅斑狼瘡）超藥品說明書用藥專家共識（2014年）》［3］中推薦可用于SLE的其他藥物有：來氟米特、雷公藤、達那唑、環磷酰胺片/復方環磷酰胺片、嗎替麥考酚酯、他克莫司、沙利度胺、苯丁酸氮芥、長春新堿、免疫球蛋白、利妥昔單抗注射液等。