第三節(jié)　口咽部人類乳頭狀瘤病毒（HPV）陽性鱗狀細(xì)胞癌

【定義】

口咽部HPV陽性鱗狀細(xì)胞癌(oropharyngeal squamous cell carcinoma,HPV-positive)是指發(fā)生在口咽部黏膜、由高危型HPV引起的鱗狀細(xì)胞癌。是頭頸鱗狀細(xì)胞癌的一種特殊類型,具有獨(dú)特的流行病學(xué)、病理學(xué)和臨床特點(diǎn)。

【臨床特征】

1.流行病學(xué)

口咽部HPV陽性鱗狀細(xì)胞癌好發(fā)于男性白種人,平均高發(fā)年齡約50～56歲。男性發(fā)病多于女性,男女發(fā)病比例約為4∶1。在高危型HPV中,亞型16是最主要的致病因素。大于90%的口咽部HPV陽性鱗狀細(xì)胞癌是由HPV16感染導(dǎo)致。目前認(rèn)為,口交是引起口咽HPV病毒感染的主要原因。吸煙不僅與口咽HPV感染高發(fā)有關(guān),而且能促進(jìn)HPV陽性鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生。HPV陽性鱗狀細(xì)胞癌的好發(fā)部位是舌根、扁桃體、軟腭和咽側(cè)壁。

2.癥狀

早期癌常無顯著臨床表現(xiàn),由于腫瘤部位較深,有時(shí)通過臨床和細(xì)胞學(xué)檢查都難以檢出。患者就診時(shí)大多為局部晚期,常表現(xiàn)為小而隱匿性的原發(fā)腫瘤和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

3.治療及預(yù)后

治療以手術(shù)、放射治療、化療及三者聯(lián)合的綜合治療為主。與HPV陰性的口咽鱗狀細(xì)胞癌相比,HPV陽性口咽鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后較好,患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低,約28%～58%。其5生存率較高,且復(fù)發(fā)率較低,但長期生存率有待進(jìn)一步觀察。

【病理變化】

1.大體特征

肉眼觀察,HPV陽性口咽鱗狀細(xì)胞癌病灶大多較小且隱蔽。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為明顯的淋巴結(jié)腫大,常伴囊性改變。

2.鏡下特征

典型腫瘤呈無角化、基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌的形態(tài)特點(diǎn),常形成較大的實(shí)性巢團(tuán)或呈小葉狀生長,具有推進(jìn)式光滑邊界,很少或無間質(zhì)反應(yīng),常伴淋巴細(xì)胞浸潤(圖2-3-1A)。腫瘤細(xì)胞形態(tài)較一致,細(xì)胞核呈圓形、橢圓形或梭形,染色深、嗜堿性或嗜雙色,染色質(zhì)粗糙,核仁不明顯(圖2-3-1B)。細(xì)胞胞質(zhì)相對(duì)稀少,核質(zhì)比高,細(xì)胞邊界模糊。常見大量的核分裂象、細(xì)胞凋亡以及粉刺樣壞死(圖2-3-2A)。癌巢中央周邊圍繞細(xì)胞常呈柵欄狀,并可見人工收縮裂隙。腫瘤常缺乏角化及角化珠,但局部區(qū)域細(xì)胞可表現(xiàn)向成熟分化趨勢及反向分化成熟現(xiàn)象。腫瘤與表面上皮的異型增生無關(guān),幾乎不存在原位癌。在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí),腫瘤常出現(xiàn)癌巢中心的大片壞死/粉刺樣壞死,進(jìn)而呈現(xiàn)囊性變和膨脹性生長;囊性結(jié)構(gòu)被覆上皮可能稀少甚至缺如,呈現(xiàn)出良性病變特點(diǎn),容易造成錯(cuò)誤診斷,尤其在早期隱匿性腫瘤中。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶呈囊性變(圖2-3-2B)。

3.免疫組化

HPV陽性口咽鱗狀細(xì)胞癌常高表達(dá)p16蛋白,彌漫的p16蛋白強(qiáng)陽性(大于70%的胞核和胞質(zhì)同時(shí)著色)提示口咽癌具有HPV感染的高風(fēng)險(xiǎn),可作為HPV的替代標(biāo)志物(圖2-3-3A)。腫瘤呈p53蛋白陰性或弱陽性,Ki-67增殖指數(shù)高。應(yīng)用DNA或RNA原位雜交和各種PCR技術(shù)檢測高危型HPV病毒(HPV16/18等)是確診HPV陽性口咽鱗狀細(xì)胞癌的重要診斷依據(jù)(圖2-3-3B)。

【鑒別診斷】

1.高危型HPV病毒

可見于口咽部大部分鱗狀細(xì)胞癌的亞型,如基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌、乳頭狀鱗狀細(xì)胞癌、腺鱗癌、淋巴上皮癌、肉瘤樣癌等,所有病例均需行p16蛋白(聯(lián)合或不聯(lián)合HPV)檢測。

2.口咽部小細(xì)胞癌

腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性片狀、巢狀或條索狀排列,細(xì)胞胞質(zhì)稀少,含圓形或短梭形裸核,核深染,呈高核質(zhì)比及核鑄型,核染色質(zhì)細(xì)膩、細(xì)顆粒狀,核仁不明顯(圖2-3-4A)。可見菊形團(tuán),癌巢周邊的瘤細(xì)胞不呈柵欄狀排列。免疫組化示小細(xì)胞癌神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物如Chromogranin A、Synaptophysin、CD56(圖2-3-4B)等陽性,角蛋白呈核周點(diǎn)狀陽性。部分病例為HPV陽性,并有證據(jù)表明HPV陽性的口咽鱗狀細(xì)胞癌可以經(jīng)歷小細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化。如同肺及其他部位的同名腫瘤一樣,口咽部小細(xì)胞癌與吸煙、高級(jí)別細(xì)胞特征、神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物表達(dá)、臨床侵襲性如廣泛擴(kuò)散和極差的生存率密切相關(guān),與非小細(xì)胞癌形成鮮明對(duì)比,故新版WHO分類將其與HPV陽性口咽癌分開作為一個(gè)獨(dú)特病種,而不只是作為HPV陽性口咽癌的一種變異。

(楊邵東　陳新明)