第三篇　腎臟腫瘤

第一章　腎臟上皮來源腫瘤

第一節(jié)　透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌

【定義】

透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）是臨床最常見的腎細(xì)胞癌類型。腫瘤由胞質(zhì)透明或嗜酸性的腫瘤細(xì)胞構(gòu)成，腫瘤內(nèi)有豐富纖細(xì)的血管網(wǎng)。

【臨床特征】

1.流行病學(xué)

（1）發(fā)病率：

占腎癌的65%～70%。

（2）發(fā)病年齡：

多發(fā)生于中老年人，發(fā)病年齡小者應(yīng)警惕遺傳性癌癥綜合征，如von Hippel-Lindau綜合征等。

（3）性別：

男女無明顯差異。

2.癥狀

60%～80%的患者無臨床癥狀，因影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)腫瘤，最常見的臨床癥狀是血尿和季肋部疼痛，晚期腫瘤患者可出現(xiàn)體重減輕和發(fā)熱。雙側(cè)腎臟發(fā)病率相等，少數(shù)病例（小于5%）多中心或雙側(cè)發(fā)生。

3.治療

低級別腫瘤一般僅采取局部切除或根治性腎臟切除手術(shù)，術(shù)后密切隨診復(fù)查。高級別腫瘤則在腫瘤完整切除的基礎(chǔ)上輔以免疫治療或靶向治療等。

4.預(yù)后

盡管隨著腫瘤體積增大，轉(zhuǎn)移率也升高，但是腫瘤體積大小不能決定其惡性程度。ccRCC的預(yù)后主要取決于腫瘤的分期和核分級，新版WHO分類采用了在Furhman核分級基礎(chǔ)上改良的WHO/ISUP分級系統(tǒng)，在核異型性的基礎(chǔ)上加入了肉瘤樣及橫紋肌樣形態(tài)分化的指標(biāo)（表3-1-1），不同分期分級的腫瘤，預(yù)后差異懸殊，低級別透明細(xì)胞癌預(yù)后較好，而高級別腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率高，治療效果并不理想，術(shù)后十年生存率約15%（圖3-1-1），同時新版WHO也強(qiáng)調(diào)腫瘤壞死是獨(dú)立的不良預(yù)后因素。

【病理變化】

1.大體特征

典型的ccRCC呈實(shí)性（可伴有囊腔形成、出血、壞死和鈣化），五彩狀，通常起自腎皮質(zhì)，呈圓形突出，腫塊界限清楚，形成推擠式邊界和假包膜。腫塊較大時也可累及腎髓質(zhì)及腎盂（圖3-1-2）。

2.鏡下特征

（1）組織學(xué)特征：

ccRCC形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)多樣，最經(jīng)典的是巢狀和腺泡狀結(jié)構(gòu)，腫瘤中包含豐富的、由小的薄壁血管構(gòu)成網(wǎng)狀間隔，這一特點(diǎn)有助于診斷。巢狀結(jié)構(gòu)中無腔，但在腺泡狀結(jié)構(gòu)中可形成擴(kuò)張的腔，其內(nèi)充以淡染的嗜酸性漿液或紅細(xì)胞。有時腫瘤中可出現(xiàn)小管狀或乳頭狀結(jié)構(gòu)。

經(jīng)典的（WHO/ISUP 1級-2級）ccRCC細(xì)胞胞質(zhì)空亮透明，細(xì)胞核圓形，大小一致，染色質(zhì)呈均勻細(xì)顆粒狀，無核仁或核仁不明顯（圖3-1-3A、B）。隨著核級別升高，腫瘤胞質(zhì)常嗜酸性，核漿比增大，出現(xiàn)大小不等的核仁，甚至出現(xiàn)多形核、肉瘤樣結(jié)構(gòu)或橫紋肌樣分化（WHO/ISUP 4級）。高級別腫瘤中，出血、壞死、間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤尤為常見（圖3-1-3C、D）。

（2）免疫組化：

腎透明細(xì)胞癌表達(dá)上皮標(biāo)記CK AE1/AE3、CAM5.2和EMA，同時也表達(dá)vimentin。新版WHO分類在免疫表型中強(qiáng)調(diào)VHL和HIF1的下游調(diào)控基因碳酸酐酶Ⅸ（CAⅨ）在75%～100%的腎透明細(xì)胞癌中表達(dá)，有助于與其他腎癌鑒別。CK7在腎透明細(xì)胞癌大多數(shù)陰性，而在嫌色細(xì)胞癌中陽性，可用于二者的鑒別。RCC maker和CD10均屬于近端小管標(biāo)記，在大多數(shù)腎透明細(xì)胞癌表達(dá)，然而有時其陽性也會見于其他類型的腎癌。PAX8和PAX2表達(dá)于腎小管上皮起源的腫瘤，PAX8比PAX2更為敏感。

3.基因遺傳學(xué)特征

透明細(xì)胞癌的發(fā)生和3號染色體短臂3p25上的VHL基因失活密切相關(guān)，其最顯著的分子病理特點(diǎn)是，VHL基因的體系突變、啟動子甲基化、3號染色體短臂（3p）缺失（圖3-1-4），從而造成該基因的兩條等位基因失活。目前已發(fā)現(xiàn)3號染色體短臂還包括其他抑癌基因，并和腎透明細(xì)胞癌有關(guān)，這些基因包括組蛋白賴氨酸甲基化酶基因KDM6A（UTX）和KDM5C（JARID1C）、組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶基因SETD2以及SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物基因PBRM1。同時一部分腎透明細(xì)胞癌存在BAP1突變，并提示預(yù)后不良。

【鑒別診斷】

1.透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌（CCPRCC）

透明細(xì)胞癌有時亦可出現(xiàn)乳頭狀結(jié)構(gòu)，與CCPRCC形態(tài)學(xué)類似。但CCPRCC為低級別腫瘤，瘤體較小，腫瘤細(xì)胞核級別低，大多為WHO/ISUP 1級或2級。部分區(qū)域可見腫瘤細(xì)胞核遠(yuǎn)離細(xì)胞基底部而朝向腔面分布現(xiàn)象，形成特征性的類似于分泌早期子宮內(nèi)膜核下空泡。免疫組化示CCPRCC表達(dá)CK7、CAⅨ和34βE12，但不表達(dá)CD10和P504S。

2.低度惡性潛能的多房囊性腎腫瘤

該腫瘤完全由囊腔構(gòu)成，囊腔間隔內(nèi)有單個或小灶狀透明細(xì)胞，無實(shí)性或膨脹性生長，瘤細(xì)胞核級別低。當(dāng)腫瘤出現(xiàn)實(shí)性生長區(qū)域時不診斷。

3.MiT家族基因易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌

有時TFE3/TFEB易位性腎癌會出現(xiàn)以腺泡狀、片狀透明細(xì)胞為主的形態(tài)，不易與透明細(xì)胞癌鑒別。當(dāng)出現(xiàn)以下特征時，可提示MiT家族相關(guān)性腎癌的診斷：患者年輕、腫瘤形態(tài)結(jié)構(gòu)多樣、可見沙礫體、單個嗜酸性細(xì)胞、色素顆?；蚧啄游镔|(zhì)。癌細(xì)胞核特征性表達(dá)TFE3/TFEB或FISH檢測TFE3/TFEB基因易位可予以鑒別。

（夏秋媛　饒秋　周曉軍）