第二節　IgG4腎小管—間質性腎炎

【定義】

IgG4相關性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是一組病因未明的、以器官炎癥伴纖維化和硬化的疾病，伴或不伴血清IgG4水平升高。2003年由Kamisawa等首先報道。IgG4-RD的發現源于自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP），一些學者觀察到AIP患者的血漿中IgG4水平升高，病理學上可見大量增生的IgG4陽性的漿細胞，故認為自身AIP和IgG4-RD有關，現在已經明確，IgG4-RD和AIP是在臨床及病理學上具有相似性，但又具有自身特點的兩類疾病。IgG有4個亞類，包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，正常情況下，IgG4的含量最低，占總IgG的6%。IgG4-RD的患者血清IgG4顯著升高，是特征性表現，但并不特異，IgG4升高可見于嗜酸性肉芽腫性多血管炎、多中心Castleman病、結節病、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化癥、慢性病毒性肝炎等。IgG4-RD相關性腎炎指原發于腎臟的IgG4-RD。

【臨床特征】

1.流行病學

（1）發病率：

IgG4-RD亞洲國家多見，其中日本、韓國占大多數，其中日本學者的一項統計估計IgG4-RD發病率約為82/1 000萬，男女比約3∶1。腎臟IgG4-RD的發病率約為15%。IgG4-RD常見于胰腺、腮腺、膽管、肺、骨關節，少見于泌尿系統、肝臟、軟組織等。泌尿系統IgG4-RD可位于腎臟、輸尿管、腎盂、膀胱等，累及腎臟發病率為15%。

（2）發病年齡：

中老年男性，發病年齡40歲以上，兒童十分罕見。

（3）性別：

男女差異不明顯，男性略多見。

2.癥狀

無明顯誘因出現發熱、腰痛、納差。

3.實驗室檢查

血尿、有或無蛋白尿，白細胞管型，隨后進展為急性或慢性進行性腎功能不全。

4.影像學特點

腹部CT或MRI檢查顯示腎臟體積增大，多發結節病變，密度中等。

5.治療

IgG4-RD的治療以激素為主，激素的用量因人而異，也可依病情、血清學、影像學表現等進行調整。

6.預后

多預后良好。

【病理變化】

1.大體特征

腎臟體積增大，被膜緊張，切面紅褐色，質地中等到硬。

2.鏡下特征

（1）組織學特征：

腎IgG4-RD有兩類表現模式，表現為TIN及腎小球炎，以前者為主。

1）腎IgG4-RD相關性TIN表現為大量的淋巴細胞及漿細胞浸潤，可伴有少量中性粒細胞、嗜酸性粒細胞及組織細胞浸潤，淋巴細胞集結，腎小管萎縮，上皮細胞變性，基底膜增厚，可見管型，間質彌漫性纖維化，間質小靜脈管腔閉塞，外圍見漿細胞浸潤，纖維組織增生，也可見動脈炎，腎小球病變輕微（圖2-6-2）。

2）腎IgG4-RD有時表現為腎小球病變，常見有膜性腎病/膜性腎小球腎炎，IgA腎病、彌漫性系膜增生性腎小球腎炎、毛細血管內增生性腎小球腎炎，除了這些疾病固有的特征外，病變腎組織內浸潤漿細胞恒定表達IgG4是診斷要點。

（2）免疫病理：

免疫組化染色顯示增生的漿細胞呈多克隆，IgG4陽性漿細胞位于間質、腎小管外周、靜脈及動脈周。顯微鏡下計數：①IgG4陽性漿細胞絕對值＞100個/HPF；②IgG4/IgG陽性細胞＞40%（圖2-6-3）。免疫熒光：典型者腎小管基底膜見免疫復合物沉積，伴有腎小球病變者，其表現與固有腎小球疾病表現類似。

3.超微結構特征

腎小管基底膜可見電子致密物沉積，一般腎小球無電子致密物，除非伴有腎小球疾病。

【診斷標準】

IgG4-RD的診斷標準尚未統一，各洲各國的診斷標準不同，導致臨床醫師之間無法交流，病理醫師之間亦無法交流，鑒于此，近年來，一些國際知名的IgG4-RD方面的專家經過多方討論，達成一個國際共識，2012年發布的IgG4-RD規范，對后續IgG4-RD的研究起到了指導性作用，IgG4-RD最低診斷標準要求：

（1）典型的病理組織學特征：

漿細胞浸潤為主的炎癥，間質纖維化，靜脈炎。

（2）免疫表型支持：

①IgG4陽性漿細胞絕對值＞100個/HPF；②IgG4/IgG陽性細胞＞40%。

但是有學者認為此標準過于嚴格，可能存在漏診風險，指出腎臟IgG4-RD需要結合病理、臨床、影像學等多方面的指標，并排除其他腎臟以外的病變累及腎臟可能后，方可診斷。Raissian等提出腎臟IgG4-RD的診斷標準需符合以下條件：①病理學上腎小管間質中見大量漿細胞浸潤，漿細胞密集區IgG4陽性細胞＞10/10HPF；②腎小管基膜增厚，通過電鏡、免疫組化或免疫熒光可見免疫復合物沉積在腎小管基膜上；③影像學檢查，雙側腎內尤其是皮質區可見小灶性、楔形甚至是彌漫性低密度影，嚴重時累及整個腎臟；④血清學IgG4或IgG升高；⑤腎外器官受累，如自身免疫性胰腺炎、硬化性膽管炎、唾液腺炎、大動脈炎、腹膜后纖維化或任何臟器內炎癥病變。但是該標準涉及的診斷因素較多，實際工作中較難操作，應用受到限制。新近的一個國際IgG4-RD多學科會議，發布了一個IgG4-RD管理和治療共識，可以看做是IgG4-RD臨床版共識，使得IgG4-RD的診斷、治療日趨規范。

【鑒別診斷】

1.慢性非特異性TIN、藥物性TIN

IgG4，IgG免疫組化染色及臨床檢查可以輔助診斷。

2.漿細胞瘤

完善的免疫組化策略可以鑒別診斷，IgG4、IgG、Kappa、Lambda及漿細胞標記物，可以確診，疑難病例可以進行免疫球蛋白重排檢測。

3.炎性假瘤

少數腎臟的IgG4-RD呈炎性假瘤樣表現，大量的漿細胞、淋巴細胞浸潤，組織細胞反應，纖維母細胞增生，需要和炎性肌纖維母細胞瘤和炎性假瘤鑒別，后者免疫組化染色IgG4一般陰性或僅個別細胞陽性，與IgG4-RD本質不同。