第二節　IgA腎病

【定義】

IgA腎?。↖gA nephropathy，IgAN）指自體腎活檢組織免疫熒光/免疫酶標染色腎小球存在以IgA或以IgA沉積為主的腎小球疾病，應除外狼瘡性腎炎（LN）等繼發性IgAN。腎小球IgA染色陽性，其分布包括腎小球系膜區，伴或不伴毛細血管袢沉積。應除外單純沿腎小球基膜（GBM）的彌漫、球性、顆粒狀陽性的病例及線性GBM染色陽性者。除IgA沉積外，可伴IgG、IgM和C3沉積，但其熒光強度不應超過IgA，此外硬化區也可見IgM及C3陽性，若C1q染色陽性時，應除外LN。

【臨床特征】

1.流行病學

（1）發病率：

不同的地區，發病率也不同。東亞人群的發病率占各類腎病的40%，中非僅5%。但在美國東南部的一些地區，非裔美國人卻與白種人有著相似的發病率。這可能與當地腎活檢技術、各自對腎活檢診斷標準的把握以及遺傳因素有關。

（2）發病年齡：

以青壯年為主，16～35歲最常見。

（3）性別：

在白種人中，男性多于女性（2～3∶1）。但在東亞地區，男女相當。

2.癥狀

常見于無痛性血尿合并黏膜感染，特別上呼吸道和消化系統感染，可出現各種腎小球腎炎的臨床綜合征。

3.實驗室檢查

常見為持續性鏡下血尿伴蛋白尿。

4.治療

迄今為止，尚無一種有效的治療方法能改變IgA在系膜區沉積，臨床醫師只能根據發病機制在本病的進展過程中通過改變免疫反應及炎癥狀態來減少腎小球硬化的發生或進展。包括采用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體抑制劑（ARB）控制蛋白尿和血壓。扁桃體切除術與糖皮質激素脈沖療法合用，可以保護腎功能、改善蛋白尿血尿，但對腎小球濾過率的改善作用有限。

5.預后

一般認為組織學慢性化病變（腎小管萎縮、間質纖維化和腎小球硬化）是預測患者進入終點事件（透析/腎衰）時間的最可靠指標。腎小管萎縮、間質纖維化等組織學病變反映疾病進展到晚期階段，出現這些改變的患者將在較短的時間內進展到終末期腎病（ESRD）。反之，組織學活動性的腎小球病變（系膜、毛細血管內或毛細血管外增生性病變或壞死性病變），則為判斷腎功能喪失的速度和對免疫抑制劑治療反應最有價值的病理學指標。

【發病機制】

IgA腎病作為自身免疫性疾病，是一種“多重打擊”的發病過程。患者血漿中半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）水平升高（打擊1），并與體循環中自身抗體（打擊2）結合，形成致病性的免疫復合物（打擊3），沉積于腎小球的系膜區，引發腎損傷（打擊4）。特別是血漿中Gd-IgA1抗原及抗Gd-IgA1的IgG、IgA自身抗體的水平，與疾病的損害程度和預測疾病的進展有關。缺少打擊1或打擊2，就無法形成致病性的免疫復合物（打擊3）（圖2-2-4），所以含有Gd-IgA1免疫復合物是重要的自身抗原。

【病理變化】

1.大體特征

IgA腎病的大體表現基于其相對應的組織病理學特征，可表現為無明顯異常、蚤咬腎、大白腎乃至顆粒性固縮腎。

2.鏡下特征

（1）組織學特征：

IgA腎病的基本病理類型為系膜增生，但其病變具有多樣性，包括輕度系膜增生型、局灶增生型、局灶增生硬化型、彌漫性毛細血管內增生型、膜增生型、新月體型等。IgA腎病有多種病理分型或分類方法，包括Lee氏分類法、Haas分類法、WHO組織學分類法及2009年推出的牛津分類法等。牛津分類推薦的IgA腎病組織學積分系統較為繁瑣，但其積分方法在臨床試驗及科研工作中還是有價值的，同時該積分系統也適用于其他類型腎小球疾病的評價。這里詳細介紹IgA腎病2009牛津分類法（表2-2-3）。

1）腎小球病變的定義：

①彌漫，病變累及≥50%的腎小球；②局灶，病變累及＜50%的腎小球；③球性，腎小球毛細血管袢受累＞50%（見下述節段和球性硬化的定義）；④節段，腎小球毛細血管袢受累＜50%（即至少一半腎小球毛細血管叢開放）（見下述節段或球性硬化的定義）；⑤毛細血管內細胞增生（圖2-2-5A），腎小球毛細血管腔內細胞數增加，致使腔狹窄；⑥核碎裂，存在細胞凋亡、核固縮和核碎片；⑦壞死，GBM斷裂、纖維素滲出、核碎裂，上述3種病變至少存在2種（2008年修訂：壞死性病變不應僅在PAS染色切片積分，HE、Masson和MSB染色的切片較易鑒別纖維素，PASM染色則較易觀察GBM斷裂。最輕的壞死性病變定義為毛細血管外纖維素滲出）；⑧GBM雙軌征，GBM呈雙軌征樣改變，伴或不伴毛細血管內增生；⑨腎小球系膜基質增加（圖2-2-5B），至少2個腎小球可見系膜區增寬，其寬度＞2個系膜細胞核的寬度；⑩硬化，由于細胞外基質增加，致使毛細血管腔閉塞，伴或不伴透明變性或泡沫細胞；粘連（圖2-2-5C），腎小球毛細血管叢與包曼囊壁粘連或節段硬化區與包曼囊壁粘連；節段硬化（圖2-2-5D），硬化性病變累及節段腎小球毛細血管叢；球性硬化，硬化性病變累及整個腎小球毛細血管叢；塌陷/缺血性腎小球，腎小球毛細血管叢塌陷，伴或不伴包曼囊壁增厚和包曼囊纖維化。

2）毛細血管外病變：

①細胞性新月體，毛細血管外增生的細胞＞2層且50%以上的成分由細胞構成；②纖維細胞性新月體（圖2-2-5E），由纖維和細胞外基質組成的毛細血管外病變（細胞數＜50%，基質＜90%）；③纖維性新月體，主要由基質組成（基質≥90%）并占包曼囊周長的10%以上。應除外缺血、廢棄的腎小球。

新月體定義為毛細血管外病變累及＞10%的包曼囊周長。新月體按累及腎小球周長的百分比進一步分為＜10%，10%～25%，26%～50%和＞50%。

3）系膜細胞增生性病變：

①正常，＜4個/系膜區；②輕度增生，系膜細胞4～5個/系膜區；③中度增生，系膜細胞6～7個/系膜區；④重度增生，系膜細胞≥8個/系膜區。

注意：每個腎小球都應該對細胞增生最嚴重的系膜區進行積分。鄰近血管極的系膜區不應積分。如系膜區增生的細胞間隔有系膜基質則應計數成簇的系膜細胞，而不是整個系膜區的系膜細胞。系膜細胞核應位于系膜基質中，不計算突向袢腔的細胞核。

4）腎小管間質病變：

①腎小管萎縮，腎小管基膜不規則增厚，管徑減小；②間質纖維化，皮質區腎小管間細胞外基質增加；③間質炎細胞浸潤，皮質間質炎細胞增多，應注意炎細胞是否限于間質纖維化區域；④其他腎小管病變，管腔有大量紅細胞存在，定義為腎小管被紅細胞完全充填，伴或不伴管型；≥20%的腎小管見紅細胞充填則應作為病變加以描述；⑤急性腎小管損傷，近端腎小管上皮細胞扁平，并無腎小管基膜增厚。

腎小管萎縮、間質纖維化、間質炎細胞浸潤按皮質區受累的百分數積分，在1%～5%之內按5%計數，然后依次計為10%、20%等。

5）血管病變：

①動脈病變，對最嚴重的動脈病變積分，小葉間動脈和較大的動脈要分別積分，小葉間動脈在皮質區，弓狀動脈在皮髓交界處；②內膜增厚的積分，以同一節段的血管中膜厚度為參照，判斷內膜增厚的程度并積分。內膜積分：內膜厚度正常、大于或小于中膜厚度；③小動脈透明變，受累小動脈的比例積分為0，1%～25%，26%～50%，＞50%。

6）光鏡積分指南

使用規定的PAS染色切片：每一個腎小球都要在A欄中選擇一項。如果選擇“不能確定系膜細胞”這欄時，則應選擇不能進行系膜細胞積分的理由。對腎小球進行積分的先決條件是至少存在3處可積分的腎小球系膜區。球性硬化不僅指固縮和荒廢的腎小球，還包括可積分的腎小球系膜區＜3處時的重度節段硬化。很難對毛細血管內細胞增生的節段進行系膜積分。因此，球性毛細血管內細胞增生的腎小球可被劃分為“不能確定系膜細胞增生”這欄（注意B欄的中毛細血管內病變）。

使用規定的PAS染色切片：對每個腎小球都要在B欄中選擇0、1或更多的合適項目。應對硬化性病變和毛細血管內細胞增生導致的毛細血管閉鎖的節段性病變同時積分。毛細血管內細胞增生的定義為毛細血管腔見細胞而非基質。因此，若存在節段硬化性病變時，僅在開放的毛細血管袢中進行毛細血管內細胞增生的積分。GBM雙軌征：開放的腎小球毛細血管袢見GBM雙軌征則應積分，不要對硬化的節段進行評分。

其他染色切片：所有腎活檢標本均應觀察其他染色，并在C欄中填寫。如果系膜基質過度增多，則僅評估非節段硬化區的腎小球系膜區，即腎小球毛細血管袢開放的系膜區。在C欄中對小動脈透明變性進行積分，該項可僅使用PAS染色切片。

在“其他”欄中：記錄觀察到的所有異常病變。例如，其他染色切片中見到的腎小球病變（系膜溶解、大量紅細胞管型、急性腎小管壞死和惡性血管病變）。切片厚度2～3μm。

腎小球總數=全部可積分的腎小球數+不確定系膜細胞的腎小球總數。將A欄的數值分別乘以0、1、2和3，相加后除以全部可積分腎小球數，從而得到平均系膜的積分。

與其他日常病理報告不同，腎穿刺活檢病理報告為描述性報告。IgA腎病腎穿刺活檢病理報告應包括詳細的光鏡、免疫熒光及電鏡的特點描述。特別強調光鏡診斷中應包含4項主要病理指標，即系膜增生、節段腎小球硬化、毛細血管內增生和腎小管萎縮/間質纖維化。具體表達如下：①系膜增生，按腎小球系膜平均積分，≤50%（M0），＞50%腎小球出現系膜細胞增生（M1）；②節段性腎小球硬化（或粘連），無（S0），有（S1）；③毛細血管內增生，無（E0），有（E1）；④腎小管萎縮/間質纖維化，≤25%（T0），26%～50%（T1），＞50%（T2）。此外，報告中應包括腎小球總數、毛細血管內增生、毛細血管外增生、球性硬化、節段硬化的腎小球數。

雖然目前認為牛津分類的重復性較好，與臨床表現和預后相關性強，但在國內腎臟病理界并未得到統一應用，仍有不少單位采用Haas分類（表2-2-4）和Lee氏分類（表2-2-5）等。

（2）免疫熒光：

IgA腎病是以IgA為主的免疫復合物于系膜區團塊狀或伴毛細血管壁粗顆粒狀高強度沉積。IgA可以單純性沉積，也合并補體C3、IgG和IgM沉積，通常是合并有補體C3沉積（圖2-2-7）。

3.超微結構特征

主要病變是系膜區高密度電子致密物沉積，呈丘狀突向腎小囊腔內，有時電子致密物可延續到副系膜區和毛細血管內皮下，足細胞足突節段性融合（圖2-2-8）。

【鑒別診斷】

原發性IgA腎病需要與繼發性腎小球IgA沉積的腎病相鑒別，臨床最常見主要有過敏性紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎及乙肝病毒相關性非典型膜性腎病。

1.過敏性紫癜性腎炎

紫癜性腎炎無論從光鏡、免疫熒光、電鏡都與IgA腎病極其相似，因此結合臨床極其重要。臨床腎外癥狀是診斷紫癜性腎炎的先決條件，包括皮膚紫癜、關節炎及出血性胃腸炎等。

2.狼瘡性腎炎

免疫熒光出現“滿堂亮”，臨床上有系統性紅斑狼瘡癥狀，實驗室檢查自身抗體標志物，主要包括抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體、抗核小體抗體（ANA）和抗磷脂抗體（API）滴度增高。

3.乙肝病毒相關性非典型膜性腎病

光鏡下主要為毛細血管袢基底膜增厚，伴有系膜增生，免疫熒光HB-sAg、HBcAg及HBeAg部分或全部沉積于毛細血管袢基底膜。