第二章　繼發(fā)性腎小球疾病

第一節(jié)　狼瘡性腎炎

【定義】

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種自身免疫性疾病，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，其中腎臟是最常見(jiàn)的受累器官，稱(chēng)為狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）。2012年ACR指南將LN定義為：臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室檢查出現(xiàn)有持續(xù)性蛋白尿≥0.5g/d，尿蛋白（+++）和/或出現(xiàn)細(xì)胞管型（紅細(xì)胞管型、顆粒管型、蠟樣管型）。同時(shí)，對(duì)于臨床上確診SLE的患者，如果出現(xiàn)尿檢、腎功能各項(xiàng)指標(biāo)異常和/或進(jìn)行性減退時(shí)均應(yīng)考慮到LN。

【臨床特征】

1.流行病學(xué)

（1）發(fā)病率：

SLE發(fā)病率為5～50/10萬(wàn)。根據(jù)臨床表現(xiàn)，腎受累達(dá)全部病例的1/4～2/3，根據(jù)腎活檢結(jié)果，腎受累比例可高達(dá)90%，而根據(jù)免疫病理學(xué)檢查，腎受累比例可高達(dá)100%。

（2）發(fā)病年齡：

青壯年多發(fā)（15～40歲），平均年齡29歲。

（3）性別：

女性較男性多見(jiàn)。

2.癥狀

臨床出現(xiàn)腎功能損害，表現(xiàn)為隱匿性腎炎、腎炎綜合征、腎病綜合征、急進(jìn)性腎炎等。

3.實(shí)驗(yàn)室檢查

在SLE患者血清與尿液中與LN發(fā)生相關(guān)的自身抗體標(biāo)志物，主要包括抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體、抗核小體抗體（ANA）和抗磷脂抗體（API）滴度等，可用作早期診斷和判斷預(yù)后的指標(biāo)。

4.治療

狼瘡性腎炎不同病理類(lèi)型，免疫損傷性質(zhì)不同，治療方法不一。作為免疫性疾病，病情遷延，需要制訂長(zhǎng)期治療規(guī)劃；警惕藥物不良反應(yīng)；延緩腎功能不全進(jìn)展。糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑是非特異性治療手段，且較多副作用，而靶向治療具有一定前景。隨著LN的發(fā)病機(jī)制逐漸被闡明，許多特異性的靶向治療被加入常規(guī)治療方案中。

5.預(yù)后

Ⅰ型、Ⅱ型及增殖性病變只累及少數(shù)腎小球的Ⅲ型LN預(yù)后較好，而腎小球壞死性病變或新月體形成的Ⅲ型與Ⅳ（A）型相似，Ⅳ型LN預(yù)后不佳，而Ⅳ-S型患者較Ⅳ-G型更差，Ⅴ型LN患者腎功能減退相對(duì)緩慢。

【發(fā)病機(jī)制】

近來(lái)發(fā)現(xiàn)，局灶漿細(xì)胞浸潤(rùn)、表觀遺傳學(xué)上microRNA的異常表達(dá)和促炎因子激活在LN的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。①在大多數(shù)LN（特別是Ⅲ/Ⅳ型合并Ⅴ型LN）患者的腎髓質(zhì)中存在有大量的漿細(xì)胞。能產(chǎn)生抗dsDNA抗體的特異性漿細(xì)胞最多存在于腎臟，其次是骨髓和脾臟。而浸潤(rùn)的B細(xì)胞和抗B細(xì)胞激活因子（BAFF）與LN的尿蛋白、血漿BUN、肌酐有關(guān)。②miR-126能上調(diào)SLE患者的CD4+T細(xì)胞的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（Dnmt1）表達(dá)水平。在狼瘡患者中，Dnmt1能降低酶的活性，導(dǎo)致T細(xì)胞DNA低甲基化。而T細(xì)胞DNA低甲基化與LN的活動(dòng)性有關(guān)，提示T細(xì)胞DNA低甲基化是在SLE疾病進(jìn)展中一個(gè)表觀遺傳因素。③LN的發(fā)病機(jī)制還涉及多種炎性介質(zhì)，包括炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子等（例如MCP-1、NGAL、IL-6、VCAM-1、CXCL16、TWEAK、IP-10）。TWEAK是一種炎癥因子，作為T(mén)NF超家族成員，在LN中起著重要作用。TWEAK的受體Fn14表達(dá)在系膜細(xì)胞、足細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和小管上皮細(xì)胞上，而在LN中Fn14表達(dá)上調(diào)。TWEAK/Fn14相互結(jié)合誘導(dǎo)包括RANTES、MCP-1、IP-10、VCAM-1等多種炎癥介質(zhì)，它們與LN的發(fā)病機(jī)制高度相關(guān)。阻斷TWEAK/Fn14結(jié)合可以改善小鼠LN的進(jìn)展。現(xiàn)在已有抗TWEAK的抗體藥物用于臨床2期試驗(yàn)。

【病理變化】

1.大體特征

與LN的病變類(lèi)型有關(guān)，具有大量蛋白尿或腎病綜合征的臨床癥狀，類(lèi)似輕微病變或者膜性腎病者，呈大白腎樣表現(xiàn)；而以增生性病變?yōu)橹髡撸试橐I樣表現(xiàn)；而晚期硬化性L(fǎng)N者，可呈顆粒性固縮腎樣表現(xiàn)。

2.鏡下特征

（1）組織學(xué)特征：

狼瘡性腎炎病變復(fù)雜，不同病變免疫復(fù)合物沉積的部位不同，因此狼瘡性腎炎從輕微病變、系膜增生、膜性、毛細(xì)血管內(nèi)增生到節(jié)段/球性硬化，各型病變均可發(fā)生，甚至交叉出現(xiàn)，因此狼瘡性腎炎具有多樣性及不典型性的特點(diǎn)。腎小球、腎小管、腎間質(zhì)和血管可單獨(dú)或同時(shí)受累。另外狼瘡性腎炎具有一些較特殊的形態(tài)，如①內(nèi)皮下大量沉積物，可形成“白金耳”樣改變；②易見(jiàn)微血栓；③易見(jiàn)纖維素樣壞死；④蘇木素小體。WHO基于光鏡、免疫熒光和電鏡檢查對(duì)狼瘡性腎炎進(jìn)行了分類(lèi)，具體參見(jiàn)表2-2-1、表2-2-2。

（1）Ⅰ型輕微病變性L(fǎng)N：光鏡下可見(jiàn)腎小球正常，但免疫熒光和/或電鏡檢查顯示免疫復(fù)合物存在。

（2）Ⅱ型系膜增生性L(fǎng)N：光鏡下可見(jiàn)單純系膜細(xì)胞輕度增生或伴有系膜基質(zhì)增生，系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積；免疫熒光和電鏡檢查可見(jiàn)有少量上皮下或內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積。

（3）Ⅲ型局灶性L(fǎng)N：活動(dòng)性（A）（圖2-2-1A）或非活動(dòng)性（C）病變，受累腎小球少于全部的50%，腎小球呈局灶性、節(jié)段性或球性毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變，或新月體形成，可見(jiàn)局灶性?xún)?nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積，伴或不伴系膜增生。

（4）Ⅳ型彌漫性L(fǎng)N：活動(dòng)性（A）或非活動(dòng)性（C）病變，受累腎小球超過(guò)全部的50%，腎小球呈彌漫性、節(jié)段性或球性毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變，或新月體（圖2-2-1B）形成，可見(jiàn)彌漫性?xún)?nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積，伴或不伴系膜增生。又分為兩種亞型：Ⅳ-S LN，即超過(guò)50%的腎小球節(jié)段性病變；Ⅳ-G LN，即超過(guò)50%的腎小球球性病變；輕度或無(wú)細(xì)胞增生性的LN，出現(xiàn)彌漫性白金耳樣病變。

（5）Ⅴ型膜性L(fǎng)N：（圖2-2-1C～E）腎小球基底膜彌漫增厚，可見(jiàn)球性或節(jié)段性上皮下免疫復(fù)合物沉積，伴或不伴系膜增生。Ⅴ型膜性L(fǎng)N可合并Ⅲ型或Ⅳ型病變，則應(yīng)做出復(fù)合型診斷。例如Ⅲ+Ⅴ型（圖2-2-1F～H），Ⅳ+Ⅴ型（圖2-2-1I～K）等，并可進(jìn)展為Ⅵ型硬化性L(fǎng)N。

（6）Ⅵ型嚴(yán)重硬化性L(fǎng)N：超過(guò)90%的腎小球呈現(xiàn)球性硬化，沒(méi)有活動(dòng)性病變。

腎小管和腎間質(zhì)病變：由于免疫復(fù)合物不只沉積于腎小球，也可沉積于腎小管基底膜，而且細(xì)胞免疫也參與發(fā)病，腎小管上皮細(xì)胞呈現(xiàn)輕重不等地變性乃至壞死，灶狀、多灶狀、大片狀乃至彌漫性刷狀緣脫落和萎縮均可能出現(xiàn)，有時(shí)免疫復(fù)合物沉積于腎小管基底膜，是腎小管損傷的直接原因。腎間質(zhì)病變與腎小管和腎小球損傷有相應(yīng)關(guān)系，可表現(xiàn)為水腫、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化，以CD4和CD8淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主，而且兩者的比例關(guān)系與病變的活動(dòng)性有關(guān)。

（2）免疫熒光：

IgG、IgA、IgM、C3、C1q和纖維蛋白均可高強(qiáng)度沉積于系膜區(qū)和毛細(xì)血管壁（圖2-2-2），稱(chēng)為“滿(mǎn)堂亮”現(xiàn)象。此外，免疫復(fù)合物也可以沉積于腎小管基底膜和小動(dòng)脈壁。

3.超微結(jié)構(gòu)特征

各型狼瘡性腎炎的腎小球內(nèi)均可見(jiàn)多少不等的電子致密物沉積。輕型狼瘡性腎炎（Ⅰ型和Ⅱ型）的電子致密物以系膜區(qū)沉積為主。而Ⅱ型、Ⅲ型則可見(jiàn)大塊高密度電子致密物在系膜區(qū)、上皮下、基底膜內(nèi)和內(nèi)皮下多部位沉積，甚至在腎小球以外的部位也有沉積，說(shuō)明活動(dòng)的狼瘡性腎炎患者體內(nèi)有大量體積不同、理化性質(zhì)不一的免疫復(fù)合物存在。Ⅴ型L N以上皮下和系膜區(qū)電子致密物沉積為主，合并Ⅲ型和Ⅳ型時(shí)，沉積部位更復(fù)雜。Ⅵ型屬于晚期硬化性病變，電子致密物的多寡和部位均不定，甚至不能發(fā)現(xiàn)電子致密物。各型狼瘡性腎炎的吸收好轉(zhuǎn)期，可發(fā)現(xiàn)電子致密物吸收后的電子透明區(qū)。腎小管基底膜、小血管基底膜、腎間質(zhì)也常見(jiàn)電子致密物沉積。

此外，電鏡下特殊結(jié)構(gòu)的出現(xiàn)，對(duì)狼瘡性腎炎的診斷也有一定價(jià)值：①蘇木素小體，細(xì)胞器完好，細(xì)胞核染色質(zhì)濃縮和邊集，核膜完整，與凋亡細(xì)胞相似。②指紋狀結(jié)構(gòu)，為含有磷脂成分的結(jié)晶產(chǎn)物（圖2-2-3）。③管泡狀小體，為一種直徑20nm的中空微管狀結(jié)構(gòu)，常見(jiàn)于內(nèi)皮胞質(zhì)內(nèi)，也見(jiàn)于腎間質(zhì)的小血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，偶見(jiàn)于系膜細(xì)胞和上皮細(xì)胞內(nèi)，屬于一種變性的糖蛋白，可能為細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)病毒性感染的一種反應(yīng)，而不是真正的病毒（如黏病毒等）。④病毒樣顆粒，是狼瘡性腎炎常見(jiàn)的現(xiàn)象。⑤腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮下條帶狀高密度電子致密物沉積，相當(dāng)于白金耳。

【鑒別診斷】

1.原發(fā)性腎小球腎炎

LN腎炎應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)及血清免疫學(xué)檢測(cè)指標(biāo)方能確診。若病理表現(xiàn)符合LN而臨床指征不足，則需提示臨床“可能為L(zhǎng)N”，應(yīng)追蹤隨訪(fǎng)。

2.乙肝病毒相關(guān)性腎炎

有時(shí)LN也可合并乙型肝炎病毒抗原沉積，可能乙肝病毒感染是LN的原因，也可能是合并感染，甚至可能是非特異熒光著色，所以當(dāng)LN伴有乙肝病毒抗原出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)先將抗核抗體洗脫，再進(jìn)行乙肝病毒的檢測(cè)。

3.過(guò)敏性紫癜性腎炎

是一種系統(tǒng)性血管炎，臨床有皮膚紫癜表現(xiàn)，鏡下可表現(xiàn)為輕微病變型、系膜增生型、新月體型、毛細(xì)血管內(nèi)增生型及膜增生型，免疫熒光表現(xiàn)為以IgA和C3為主的免疫復(fù)合物沉積于系膜區(qū)。LN腎炎特征性的血清免疫學(xué)指標(biāo)陽(yáng)性。