第四節　雌、孕激素及GnRH制劑藥學監護的基本原則

合理、正確應用雌、孕激素及GnRH制劑是提高其療效、減少不良反應的關鍵。而正確應用雌、孕激素及GnRH制劑主要取決于以下2個方面：一是臨床醫師對于治療適應證的把握是否準確；二是臨床藥師參與下的給藥方案選用和給藥實際操作是否正確、合理。

一、嚴格掌握雌、孕激素及GnRH制劑治療的適應證

雌、孕激素及GnRH制劑在臨床上的適應證較廣泛，適用于子宮發育不全、卵巢功能不全、功能性子宮出血、先兆流產或習慣性流產、促排卵、月經紊亂、痛經、經血過多或血崩、子宮內膜異位癥、經前綜合征、絕經期綜合征、絕經后婦女泌尿生殖道萎縮和萎縮性陰道炎、乳房痛、乳腺癌、回乳及前列腺癌、前列腺肥大、女性避孕；對伴有月經過多、下腹痛、腰痛及貧血等的子宮肌瘤，可使肌瘤縮小和/或癥狀改善；還可用于鼻出血、婦科出血、手術時出血以及產后、手術或理療時子宮頸陰道和外陰愈合遲緩；以及治療男性性欲異常、婦女多毛癥、痤瘡、扁平疣、皮脂溢、青春期早熟、中樞性性早熟、小兒隱睪癥及雄激素過多、垂體腫瘤；對各種性變態和異性戀者的性欲亢進具有抗性欲治療效果。與此同時，應用雌、孕激素及GnRH制劑的安全性也不容忽視，如可能導致的血栓風險、對脂代謝產生的影響、血管疾病、肥胖以及腫瘤等方面的影響，因此臨床應用中應嚴格掌握適應證及禁忌證。

二、雌、孕激素及GnRH制劑及其選擇

1.雌激素制劑及其選擇

（1）分類：

雌激素制劑可以分為天然雌激素與人工合成雌激素及其衍生物。天然雌激素有雌二醇、雌酮和雌三醇。人工合成雌激素及其衍生物主要有己烯雌酚、炔雌醇和尼爾雌醇。戊酸雌二醇雖然不是天然雌激素，但是由于它在體內代謝為雌二醇而發揮藥理作用，所以習慣上將它歸為天然雌激素。

雌激素可經不同途徑使用，現有以下途徑及制劑：①口服，以片劑為主。②非腸道途徑，經皮膚有皮貼片、皮埋片、涂抹膠；經陰道有霜劑、片劑、栓劑、硅膠環及鹽懸浮劑；肌內注射用有油劑等。

（2）藥物選擇

1）避孕：

由于炔雌醇抑制下丘腦-垂體-卵巢軸的活性最強，因此所有復方短效口服避孕藥中的雌激素均選用炔雌醇。由于炔雌醇對脂代謝和凝血功能有不良影響，因此有冠狀動脈疾病多危險因素如老齡、吸煙、糖尿病、高血壓、深靜脈血栓形成或肺栓塞的患者不建議使用復方口服避孕藥進行避孕。

2）治療高雄激素血癥：

雌激素和孕激素聯合使用可以治療高雄激素血癥。婦女體內的雄激素有3個來源，即卵巢、腎上腺皮質和周圍組織轉化。卵巢能分泌多種雄激素，如雄烯二酮、睪酮、脫氫表雄酮等。它們主要由卵泡膜細胞合成，少部分由間質細胞合成。卵巢分泌雄激素主要受LH調節，LH促進卵泡膜細胞雄激素的合成。腎上腺皮質分泌雄激素受腎上腺皮質激素釋放激素（ACTH）調控，促性腺激素對腎上腺皮質雄激素的分泌無調節作用。雄激素在腺外組織如脂肪、皮膚等相互轉化稱為周圍組織轉化。

雌、孕激素聯合使用可以抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，抑制LH的分泌，因此可以抑制卵巢雄激素的合成。體內的睪酮主要與性激素結核球蛋白（SHBC）結合，少部分未與SHBC結合的睪酮被稱為游離睪酮。游離睪酮發揮生物學效應，與SHBC結合的睪酮不能發揮生物學效應。雌激素可以通過刺激肝臟SHBC的合成來降低體內的游離睪酮水平。

在目前所使用的雌激素中，炔雌醇抑制下丘腦-垂體-卵巢軸和刺激肝臟合成SHBC的活性最強，因此在治療高雄激素血癥時首選炔雌醇。用法：從月經周期的第3~5天開始每天服用復方口服避孕藥1片，每個周期服用21~22天，連續使用3~6個周期。

3）治療異常子宮出血：

雌激素可用于功能失調性子宮出血的止血治療。雌激素止血的機制是使子宮內膜繼續增殖，覆蓋子宮內膜脫落后的創面，起到修復作用。子宮內膜越厚，需要的雌激素量越大，止血效果越差，因此雌激素止血適用于子宮內膜較薄的患者。

功能失調性子宮出血止血時需要的雌激素量往往較大，使用炔雌醇或己烯雌酚會造成嚴重的胃腸道反應，患者可能無法耐受。大劑量的戊酸雌二醇和妊馬雌酮基本不引起不良反應，因此在功能失調性子宮出血止血時多選擇戊酸雌二醇和妊馬雌酮。

戊酸雌二醇使用方法：口服，2~6mg/次，每6~8小時1次。血止3天后開始減量，每3天減1次，每次減量不超過原劑量的1/3。維持劑量為2mg/d。止血后維持治療20天左右，在停藥前5~10天加用孕激素。

妊馬雌酮使用方法：口服，1.25~2.50mg/次，每6~8小時1次。止血后減量，維持劑量為0.625~1.250mg/d。具體用法同戊酸雌二醇。

4）治療先天性性腺發育不全和低促性腺激素性性腺功能低下：

先天性性腺發育不全和低促性腺激素性性腺功能低下常表現為原發閉經和性幼稚。此時，雌激素治療的目的是促進并維持第二性征的發育，建立規律的月經周期，避免骨質丟失。一般要維持治療20~30年，為減少副作用，建議使用天然雌激素如戊酸雌二醇和妊馬雌酮。

雌激素可刺激乳房和生殖器官的發育，因此能改善疾病給患者帶來的不良心理影響。先天性性腺發育不全和低促性腺激素性性腺功能低下患者在開始治療時往往骨骺還未愈合。雌激素對體格發育的影響體現在2個方面：一方面雌激素可以促進生長激素的釋放，能促進生長；另一方面雌激素促進骨骺愈合，縮短體格生長年限。如果患者希望增加身高，可在開始的2~3年采用小劑量的雌激素，這樣可以避免骨骺過早愈合，以后再逐步加大雌激素的劑量。單用雌激素會導致子宮內膜增生癥，增加子宮內膜癌的發病風險，加用孕激素可消除該風險。第1次加用孕激素往往在使用雌激素6~12個月以后或第1次有陰道出血（未使用孕激素）后。以后定期加用孕激素，每個周期孕激素使用的天數為10~14天。

5）調整月經周期：

月經周期紊亂者往往需要雌、孕激素調整周期。在選擇雌激素時盡量選用天然雌激素戊酸雌二醇、17β-雌二醇和妊馬雌酮等。如戊酸雌二醇1~2mg/d或妊馬雌酮0.625mg/d，連續服用21~28天，周期的最后10~14天加用孕激素，如甲羥孕酮6~10mg/d，撤退性出血的第5天重復給藥。如選用炔雌醇和己烯雌酚，則劑量分別為0.025mg/d和0.5mg/d。

6）圍絕經期及絕經后激素治療：

原則上圍絕經期及絕經后激素治療應選擇天然雌激素，不用炔雌醇和己烯雌酚。

①雌、孕激素序貫法：月經周期第5天起，戊酸雌二醇或17β-雌二醇0.5~1.0mg/d，連續服用21~28天；有子宮的患者，周期的后12~14天需加用孕激素，如甲羥孕酮6~10mg/d。

②雌、孕激素連續聯合法：戊酸雌二醇或17β-雌二醇0.5~1.0mg/d加孕激素（如甲羥孕酮2~4mg/d），連續服用。

目前認為非腸道途徑的雌激素更安全，因此可選擇雌二醇貼片或凝膠劑。用法：貼片，每次于臍下貼1張，每周1次；凝膠劑，外涂于雙臂、前臂和肩部，每天2.5g，早、晚各1次。有子宮的婦女需要周期性加用孕激素。

2.孕激素制劑及其選擇

（1）分類：

根據化學結構可以將臨床上使用的孕激素分為天然孕激素和人工合成孕激素及其衍生物2類。天然孕激素只有1種，即黃體酮。由于黃體酮口服吸收差，所以臨床上使用的黃體酮為油劑或微粒化口服劑型。人工合成孕激素及其衍生物有多種，包括地屈孕酮、炔諾酮、左炔諾孕酮、醋酸甲羥孕酮等。

（2）藥物選擇

1）避孕：

孕激素是避孕藥的主要成分，目前使用的避孕藥或者是以孕激素為主的雌、孕激素復合制劑，或者是單一的孕激素制劑。復方制劑多為短效口服避孕藥，如復方炔諾酮片、復方甲地孕酮片、復方去氧孕烯片、復方孕二烯酮片、炔雌醇環丙孕酮片和復方屈螺酮片等。單一制劑有醋酸甲羥孕酮長效避孕針、左炔諾孕酮埋植劑和左炔諾孕酮宮內節育器等。在選擇避孕方法時，應根據女性的具體情況進行選擇。

2）保胎治療：

目前在國內存在一種傾向，即只要考慮是先兆流產就給予孕激素治療。事實上在孕早期的流產中約60%與染色體異常有關，只有不足10%的流產是由黃體功能不足引起的。孕激素保胎治療的適應證是黃體功能不足，對非黃體功能不足引起的流產，孕激素治療往往無效。

在保胎治療時應選擇黃體酮或地屈孕酮。黃體酮的用法：每天肌內注射黃體酮注射劑20~40mg；或者黃體酮陰道栓劑每次200mg，每天2次。地屈孕酮的用法：起始劑量為每次口服40mg，隨后每8小時口服10mg。妊娠8~10周以后胎盤代替妊娠黃體分泌孕激素，此時就不需要孕激素保胎了。

對于其他孕激素來講，一般不主張用于保胎治療。但臨床上也經常遇到一些女性在懷孕早期誤服黃體酮以外的其他孕激素制劑，隨訪發現這些胎兒發育正常。目前認為，臨床上使用的孕激素沒有明顯的致畸作用，因此FDA也未將它們列為致畸劑。

3）調整月經：

對月經失調者可聯合使用雌、孕激素或單用孕激素治療，此時多選擇副作用小、價格低廉、使用方便的口服劑型，如醋酸甲羥孕酮和黃體酮等。用法：醋酸甲羥孕酮10~12mg/d，連用10~14天。

4）圍絕經期或絕經后激素治療：

圍絕經期或絕經后激素治療時使用孕激素的目的是保護子宮內膜，如果患者無子宮，則不需要孕激素。

以前用于激素治療的孕激素多是副作用小、口服吸收好的黃體酮衍生物，如醋酸甲羥孕酮和醋酸環丙孕酮等。目前認為天然孕酮和一些有特殊益處（除孕激素對子宮內膜最常見的作用外）的孕激素可能是較好的選擇。

5）治療異常子宮出血：

孕激素可用于功能失調性子宮出血的止血治療。孕激素的止血機制是轉化內膜，其次是抗雌激素。與雌激素止血相反，孕激素止血適用于子宮內膜較厚的患者。大出血時，首選醋酸炔諾酮，其次是醋酸甲羥孕酮和醋酸甲地孕酮，一般不選用黃體酮和地屈孕酮。方法：

①醋酸炔諾酮：每次服5mg，每6~12小時1次（大出血每6~8小時1次，中量出血每12小時1次）。陰道出血多在半天內減少，3天內血止。血止3天后開始減量，每3天減1次，每次減量不超過原劑量的1/3。維持劑量為5mg/d，血止20天左右停藥。

②醋酸甲羥孕酮：每次口服10~12mg，每6~12小時1次，血止后逐漸減量，遞減原則同醋酸炔諾酮，維持劑量為10~12mg/d。與醋酸炔諾酮相比，醋酸甲羥孕酮的止血效果差，但對肝功能的影響也小。

在大出血時，目前更傾向于使用以孕激素為主的雌、孕激素復方口服避孕藥。用法：大出血時每次服復方口服避孕藥1~2片，每8小時1次。血止2~3天后開始減量，每2~3天減1次，每次減量不超過原劑量的1/3。維持劑量為每天1~2片。

少量出血時可以選擇醋酸炔諾酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮、黃體酮或地屈孕酮。治療的目的是使增殖期子宮內膜發生分泌反應后，子宮內膜完全脫落。通常用藥后陰道出血減少或停止，停藥后產生撤退性陰道出血，7~10天后出血自行停止。該法稱為“藥物性刮宮”。方法：黃體酮10mg/d，連用5天；或醋酸甲羥孕酮10~12mg/d，連用7~10天；或醋酸甲地孕酮5mg/d，連用7~10天。

6）治療高雄激素血癥：

由于復方口服避孕藥可以抑制垂體促性腺激素的分泌，尤其是LH的分泌，因此它能抑制卵巢雄激素的合成。另外，復方口服避孕藥還可使血SHBC水平升高，從而使游離雄激素減少，雄激素的生物利用度降低。

由于醋酸環丙孕酮具有抗雄激素活性，因此在所有的復方口服避孕藥中炔雌醇環丙孕酮片的抗雄激素效果最好。用法：從月經周期或撤退性出血的第3~5天開始服用，每天1片，如停藥14天月經仍未來潮，應排除妊娠可能。連續使用3~6個周期后，多數患者的血雄激素水平會顯著降低。在高雄激素得到糾正后，根據患者的情況，改用其他治療。

7）治療子宮內膜增生癥：

根據患者的年齡、有無生育要求及子宮內膜增生的類型選擇治療方案。育齡婦女往往選擇藥物保守治療；圍絕經期婦女可選擇藥物保守治療，也可選擇手術治療。簡單性增生可不予治療，也可定期補充孕激素；復雜性增生和簡單性不典型增生可選擇定期補充孕激素療法或孕激素連續治療；復雜性不典型增生則選擇大劑量孕激素連續治療方案。

①子宮內膜簡單性增生：屬可逆性病變，惡變率低，內膜易轉化，臨床上一般選用孕激素后半周期治療。如月經后半周期口服醋酸甲羥孕酮，每天10mg，每個周期服10~14天，連服3~6個周期。一般停藥后不需要再次刮宮，但要隨訪月經情況。

②子宮內膜復雜性增生：也是可逆性病變，惡變率不高，可采用定期補充孕激素治療或孕激素全周期治療。定期補充孕激素療法同子宮內膜簡單性增生一樣。孕激素連續治療：如每月口服醋酸甲羥孕酮22天，每天10mg，連服3~6個周期。停藥后再次行診刮術，如果子宮內膜正常，則定期隨訪月經。

復方口服避孕藥也常用來作為孕激素連續治療，其療效與單用孕激素相似。目前，國內醫師在治療子宮內膜復雜性增生時多選擇孕激素連續療法。

③子宮內膜簡單性不典型增生：其治療與子宮內膜復雜性增生相似，可采用定期補充孕激素治療或孕激素全周期治療，但是治療簡單性增生時所選擇的劑量往往偏大。如月經后半周期口服醋酸甲羥孕酮，每天20mg，每周期服14天，連服6個周期；或者每天口服醋酸甲羥孕酮20mg，連服6個月。至少每6個月刮宮1次。

④子宮內膜復雜性不典型增生：保守治療選擇大劑量孕激素連續療法。如每天口服醋酸甲羥孕酮20~40mg，連服6個月。至少每6個月刮宮1次。大劑量孕激素的副作用很大，如體重增加明顯。

另外，由于子宮內膜復雜性不典型增生的藥物治療成功率低，以及常常合并子宮內膜癌，因此臨床上多建議患者切除子宮。

3.GnRH制劑及其選擇

（1）分類：

GnRH類似物（GnRH-A）是由天然GnRH置換或去除第6、第10位氨基酸后生成的，其生物學特性為天然GnRH的50~100倍。GnRH-A分為2類：GnRH激動劑（GnRH-a）及GnRH拮抗劑（GnRH-ant）。

（2）藥物選擇

1）GnRH-A在婦科惡性腫瘤中的應用：

研究發現，臨床Ⅲ~Ⅳ期的卵巢癌患者術后聯合應用GnRH類似物和細胞毒性化療藥物，能顯著降低患者的血卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和LH水平，并使患者的5年生存率及臨床緩解期均明顯優于單純使用化療藥物的患者；Asbury等對40例復發性進展期子宮內膜癌患者每月使用戈舍瑞林3.6mg，經過治療后2例完全緩解，3例部分緩解，總有效率達11%。

2）GnRH-A在良性婦科疾病中的應用：

子宮肌瘤是雌激素敏感性腫瘤，多見于育齡婦女。子宮肌瘤的藥物治療目的是暫時緩解癥狀和縮小腫瘤體積。GnRH-A治療1~3周后，出現垂體脫敏和降調作用，誘發低促性腺功能狀態從而出現低雌激素水平，減少盆腔及子宮的血液供應。多項研究表明，在子宮肌瘤剔除和子宮切除前3~4個月使用GnRH-A可顯著減小肌瘤和子宮的體積，并可減少術中出血。子宮黏膜下肌瘤術前用GnRH-A治療可為宮腔鏡治療提供有利條件，即肌瘤縮小、子宮內膜萎縮、出血減少，但停藥后易復發。GnRH-A停止治療4~10周后月經恢復，子宮和肌瘤的體積在3~4個月后也恢復到治療前的水平。子宮肌瘤的快速恢復表明肌瘤縮小不是細胞毒性作用，故提倡在術前用藥或圍手術期用藥。

子宮內膜異位癥常有痛經、腰骶部疼痛不適等，病灶累及卵巢，引起周圍組織粘連，影響輸卵管蠕動與拾卵功能，干擾正常的受孕功能，引起不育。目前由于腹腔鏡技術的發展使子宮內膜異位癥得到準確診斷并應用藥物保守治療。常用藥物為達那唑、孕激素、避孕藥及GnRH-A等，最好的藥物當選GnRH-A，長效GnRH-A通過引起假絕經治療子宮內膜異位癥，亮丙瑞林緩釋劑每月肌內注射1次，戈舍瑞林每月皮下注射1次。治療2~4周后，雌激素水平可降至卵巢切除術后的水平。主要副作用為低雌激素引起的絕經期綜合征及骨質疏松癥，可以通過反向添加小劑量雌激素予以解決。GnRH-A治療通常限制在6個月以內，以免引起明顯的骨質丟失。子宮腺肌病應用GnRH-A可以縮小子宮體積，改善癥狀，對要求保留生育功能的患者無疑是福音。GnRH-A治療保留子宮的正常形態，用藥后子宮腺肌病病灶吸收、子宮變軟、局部循環改善，從而消除病灶的刺激性，使子宮和內膜有利于妊娠；同時用藥后有利于腹腔鏡分離粘連的輸卵管，也是促進生育的環節之一。用藥物控制的腺肌瘤是否會在妊娠后增大而影響預后，還需要更多的臨床資料證實。

3）GnRH-A在輔助生殖技術（ART）中的應用：

GnRH-A療法作為輔助排卵的方法，具有多種重要作用。GnRH-A通過對垂體GnRH受體的脫敏和降調節作用，使正常促性腺激素性無排卵狀態轉為低促性腺激素性性腺功能低下狀態。抑制過早出現的LH峰和卵巢內局部高雄激素血癥對卵泡發育的不良影響，改善卵巢對促排卵治療的反應性。在PCOS患者采用GnRH-A+Gn聯合療法可降低卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的發生。

4）GnRH-A在化療中保護卵巢功能的應用：

GnRH-A可通過調節卵巢濾泡的抗米勒管激素和腫瘤干細胞因子表達，對卵巢起到保護作用。小劑量GnRH-A能興奮垂體合成和分泌LH和FSH；大劑量可消耗卵巢受體本身而起降調作用，人為制造青春期狀態。在注射GnRH-A 12小時后發生激發效應，持續4~5天后垂體對其刺激不再起反應，即呈現去敏感引起相反作用。GnRH-A作用于卵泡的時間早于烷化劑，可干擾卵泡生成，阻止其進入化療的敏感期，可能起到保護卵巢的作用。

5）GnRH-A治療特發性性早熟：

性早熟通常指8歲以前第二性征發育，GnRH類似物的應用使特發性性早熟的治療方式發生明顯的變化。應用GnRH類似物治療的早期會出現一過性或短暫的激發效應，促進促性腺激素的釋放，隨后出現垂體脫敏和降調作用，促使促性腺激素明顯降低、性激素合成減少和生物效應下降，治療1年后性發育征象消退，最終使身高獲得不同程度的增加。GnRH-A治療的療程因患兒的病情、病程及開始治療的時間、年齡而定，一般主張連續治療數月至數年，直至接近正常青春期發育年齡。常用的給藥途徑為皮下注射或肌內注射，每日1次，有的可用鼻吸劑給藥。有文獻報道治療期間生長速度減慢，需要輔助生長激素。

三、加強雌、孕激素及GnRH制劑的不良反應監測

1.加強一般不良反應的監測

常規用量用藥初期的常見不良反應包括惡心、嘔吐、畏食等胃腸道反應，頭痛、嗜睡、水腫、抑郁、貧血、發熱、體重增加、乳房脹痛、白帶增多、下腹脹、陰道灼熱、閉經、點滴出血、皮脂溢、口腔奇腥味道、心悸、胸悶、心率增快、尿頻、尿潴留、血尿、排尿障礙、腰肩和四肢疼痛、步行困難、心電圖異常、甘油三酯升高、注射部位皮疹；偶可致血壓升高或低血壓，可能出現血GOT和/或GPT輕度升高等。隨著時間延長，反應可自行消失，一般不需處理。

2.關注大劑量或長期使用后帶來的不良反應

子宮內膜增生過度導致子宮出血與子宮肥大、子宮內膜萎縮、子宮不規則出血、靜脈和動脈血栓形成、膽汁淤積性黃疸、肝功能異常并發生陰道真菌感染、腹部或盆腔劇烈疼痛、卵巢過度刺激綜合征、卵巢增大、卵巢囊腫破裂、多胎妊娠及流產，個別可有腹水、胸膜滲出、動脈血栓栓塞等。反應嚴重可能危及生命，應密切關注嚴重不良反應的發生，結合患者的個體化特征對長期使用的風險進行評估，發現問題應及時采取措施，包括調整劑量和療程、改換能避免不良反應的藥物。

（編者：王程榮　馬延敏　池里群　馮梅梅

審校：鄭彩虹）