第三節　雌、孕激素及GnRH制劑應用的安全性

目前，雌激素的作用已為人們普遍接受，孕激素的作用也日益受到重視。自從Meldrum等于1982年首次報道促性腺激素釋放激素激動劑治療子宮內膜異位癥以來，促性腺激素釋放激素激動劑的應用更加廣泛，目前主要用于性早熟和試管嬰兒的降調節。20世紀80年代，雌激素的應用達到高峰，西方國家絕經后的婦女50%~80%都在使用雌激素，它極大地改善了絕經期前后婦女的生活質量，特別對防治更年期綜合征和骨質疏松癥顯示出顯著的療效。但后來發現使用雌激素會引起子宮內膜增生，使得子宮內膜癌的發生風險增加，于是人們又開始不同程度地拒絕雌激素。到20世紀90年代，激素替代療法（hormone replacement therapy，HRT）藥物被認為可以降低圍絕經期婦女心臟疾病的發生風險，故在歐美婦女中又掀起用激素替代治療藥物的熱潮。2005年11月，美國食品藥品管理局（FDA）根據女性健康倡議（WHI）研究結果發布第4版《用于治療血管舒縮癥狀以及外陰和陰道萎縮癥狀的非避孕用途雌激素制劑——推薦的醫師處方信息以及患者說明書行業指南》，該指南對所有激素替代治療藥物說明書內容的指導和建議增加警告：無論是否與孕激素合用，雌二醇均不得用于預防心血管疾病或癡呆癥。2010年美國內分泌協會和2011年國際絕經協會均修訂絕經后激素替代治療相應的指南，提出激素替代治療潛力“時間窗”的概念，進一步明確合理進行激素替代治療的意義與風險。近年來，醫學界正積極建議政府相關部門及行業的專門組織重新評估、修訂和完善各種臨床路徑與行業指南，旨在推進雌、孕激素及GnRH制劑的安全應用。

在應用雌、孕激素及GnRH制劑進行臨床治療的過程中，隨著藥品上市后再評價工作的開展，出現了一些紛繁復雜的情況，這類藥物如何安全使用已經成為一個十分嚴峻的課題。因此，如何正確地使用藥品，在保障安全性的前提下使之達到最佳效果，盡量避免與降低藥物不良反應的發生，杜絕藥源性傷害的發生成為目前我們面對的重要問題之一。

雌激素在臨床上沿用已久，種類甚多。許多證據顯示，雌激素經代謝轉變成兒茶酚雌激素后，可導致DNA損傷，進而誘發基因突變和細胞癌變。長期大劑量應用除可導致惡心、嘔吐、乳房脹痛、子宮內膜過度增生及子宮出血外，也可增加乳腺癌、子宮內膜癌的發生風險，增加心腦血管疾病、靜脈血栓的發生風險。同時，流行病學研究表明，女性的抑郁癥患病率高于男性，雌激素的周期變化可能與抑郁癥的發生有關，長期大劑量應用雌激素可增加女性患抑郁癥的風險。不但雌激素如此，孕激素在使用過程中亦有其風險。因此，2017年10月27日，世界衛生組織國際癌癥研究機構公布的致癌物清單中將孕激素列在2B類致癌物清單中，以提醒公眾給予關注。同樣，促性腺激素釋放激素激動劑長期使用也會引起低雌激素血癥及骨質疏松癥等不良反應。

為避免以上不良影響的發生，在實際應用雌、孕激素及GnRH制劑治療時，要充分考慮到青春期、育齡期、圍絕經期等女性各不同生理時期的特點和疾病特點，進行個體化的風險/受益評估，制訂確實安全有效的治療方案，以達到最小的不良反應和最大的療效。整體來講，應該做到以下幾個方面。

第一：嚴格適應證，降低藥品不良反應，杜絕藥源性傷害。準確診斷是治療的前提，診斷明確后應用藥物要嚴格掌握適應證及禁忌證，同時要密切監測不良反應。例如，患有或疑有雌激素依賴性腫瘤（乳腺癌、子宮內膜癌等）、血栓性疾病、活動性肝病、腎功能損害、腦膜瘤者均不能應用雌激素。而子宮肌瘤和子宮內膜異位癥患者進行雌激素替代治療后，子宮肌瘤和子宮內膜異位癥有可能加重，需密切監測不良反應。同時借鑒FDA的做法，可要求醫師為患者開具藥品時提示相關的安全事項（如提示“在服用雌激素期間，如果出現任何陰道異常出血，請立刻向醫師報告”），以便于大大提升藥物應用的安全性。

第二：選擇適宜的劑型及給藥途徑。由于藥物本身結構的特異性和人體各組織、器官的生理特點，選擇藥物適宜的劑型和采取正確的給藥途徑對藥物的有效性及安全性十分重要。例如，黃體酮本身在肝臟內代謝，大多數口服黃體酮無效。微粒化可以部分解決這一問題，但口服微?；S體酮的生物利用度仍小于5%，所以口服微?；S體酮時肝臟的負擔很重，且經肝臟代謝產生的主要代謝產物5α-和5β-孕烷醇酮會引起明顯的頭暈、嗜睡等中樞神經系統癥狀。而口服地屈孕酮具有28%的良好生物利用度，不會被肝臟降解，副作用極??；同時地屈孕酮不會抑制胎盤內產生黃體酮，對胎兒沒有雄激素樣作用或抗雄激素作用。對于部分雌激素可選擇經陰道或皮膚等給藥方式，這樣能有效地避免肝臟首關代謝，以減少用藥量和降低不良反應發生率。

第三：雌、孕激素復合制劑的開發與應用。無論是雌激素、孕激素還是GnRH制劑，在應用治療過程中都有其禁忌證和副作用，而制成雌、孕激素復合制劑則可以大大降低其副作用，如血栓、心腦血管事件、誘發腫瘤等情況。同樣，序貫雌、孕激素復合制劑其藥物是前半周期雌激素，后半周期雌激素加孕激素。這樣的組合用于調節月經周期，防止子宮內膜增生，保護子宮內膜，并能降低子宮內膜癌的發生率。

第四：制訂個體化給藥方案。安全使用雌、孕激素及GnRH制劑的關鍵是準確診斷、正確掌握適應證及禁忌證、采用適宜的給藥方式和精準的用藥劑量。因此，個體化治療是保證其安全性和有效性的基礎，其要求醫師與藥師相互合作、密切配合，針對每個個體權衡利弊、評估風險，以確定安全、經濟、合理、有效的個體化治療及用藥方案。