第3章 iPS細(xì)胞研究的最前沿在發(fā)生什么
- 人類的未來,AI的未來
- (日)山中伸彌 羽生善治
- 9211字
- 2022-02-17 16:20:16
山中:羽生棋士的國際象棋也特別厲害。圍棋怎么樣?
羽生:圍棋只有初段水平。小時候下過一點,不過周圍沒人陪我下,也就沒能繼續(xù),水平不太行。
山中:是嗎?前些時候我在網(wǎng)上下過一陣圍棋,很有意思。系統(tǒng)不顯示對手是幾級,所以我也不知道幾級。我是八級。如果對手也是八級,有時候能贏;如果是六級左右,偶爾能贏一回;但遇到三級、四級的人,肯定會輸。
羽生:據(jù)說在線圍棋的棋力認(rèn)定要比普通定級嚴(yán)格。
山中:是嗎?難怪我輸?shù)煤軕K。每次輸完都很懊惱。(笑)
羽生:哈哈哈。
山中:其實,我和圍棋手井山裕太對談的時候,曾經(jīng)請他和我對局。
羽生:哎,還能這樣?七子[2]嗎?
山中:對,七子。
羽生:我和趙志勛老師對談的時候,趙老師也說過,“我和對談?wù)弑囟ㄒ乱槐P”。(笑)下棋的時候問到要放幾個子,結(jié)果趙老師說“(不讓子,)分先”,只好戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢按分先下了八十多手。哎呀,可真是如履薄冰。
山中:咱們這場對談不下棋吧。(笑)
羽生:下呀,只要您想下。(笑)
還只是起步階段
羽生:山中教授發(fā)現(xiàn)的iPS細(xì)胞,全稱叫作“誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞”吧。
山中:嗯,名字挺復(fù)雜的。不過簡單來說,就是有能力變成任何細(xì)胞的細(xì)胞。這種細(xì)胞基本上并不存在于人體內(nèi),是人工制造出來的,所以叫作“誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞”。
不過,雖然說“不存在于人體內(nèi)”,但縱覽人的一生,至少會有一次出現(xiàn)這樣的狀態(tài)。那就是精子與卵子結(jié)合、誕生出生命的受精卵時期。大腦、骨骼、肌肉、心臟等超過兩百種體細(xì)胞,都是從受精卵發(fā)育而來的,所以受精卵是“多功能干細(xì)胞”,它能變成任何細(xì)胞。從這個意義上說,也可以簡單稱之為“萬能細(xì)胞”。
由受精卵發(fā)育而來的成年人,體內(nèi)基本上不會再有這樣的細(xì)胞存在,但我們可以采集成年人的皮膚細(xì)胞或血液細(xì)胞,再通過一些處理,來將它們恢復(fù)到接近受精卵的狀態(tài),也就是所謂干細(xì)胞,英語里叫作“stem cell”,它能變成任何一種細(xì)胞,其實就是iPS細(xì)胞。
羽生:這就是所謂的“初始化”處理吧。
山中:是的。我們常說“初始化電腦”,對細(xì)胞也一樣。通過同樣的還原處理,讓細(xì)胞返回到最初的狀態(tài)。皮膚細(xì)胞和血液細(xì)胞原本都是受精卵,現(xiàn)在把它們逆轉(zhuǎn)回去,恢復(fù)到受精卵的狀態(tài)。
我們京都大學(xué)iPS細(xì)胞研究所的目標(biāo)是iPS的醫(yī)學(xué)應(yīng)用。這里有兩大塊領(lǐng)域。一塊是“再生醫(yī)療”,就是讓iPS細(xì)胞分化出各種身體細(xì)胞,移植到患者身上;另一塊是“新藥研發(fā)”,用患者的細(xì)胞制造出iPS細(xì)胞,再在由它得到的細(xì)胞上重現(xiàn)疾病狀態(tài),以此弄清疾病發(fā)生的機(jī)制,進(jìn)而研發(fā)藥物。
羽生:二〇〇六年,您在全世界首次宣布成功制造老鼠的iPS細(xì)胞,第二年又宣布成功制造人類的iPS細(xì)胞。現(xiàn)在是二〇一七年,從制造出人類的iPS細(xì)胞至今剛好十年,那么目前的研究進(jìn)展到哪里了?
山中:當(dāng)時的成功,僅僅是動物的基礎(chǔ)研究階段。之后十年,全世界的研究都在積極推進(jìn)。究明iPS細(xì)胞的形成機(jī)理,利用從患者身上制造的iPS細(xì)胞弄清疾病的原理,還有再生醫(yī)療和新藥研發(fā)等臨床應(yīng)用的研究,都在取得進(jìn)展。可以說,目前是到了人體應(yīng)用的起步階段。
羽生:也有了實際的臨床案例吧?
山中:是的。在真正的患者身上驗證效果和安全性。終于推進(jìn)到臨床試驗階段了。
二〇一四年秋天,理化學(xué)研究所的高橋政代教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組,在全世界首次用iPS細(xì)胞培養(yǎng)出視網(wǎng)膜細(xì)胞,再將之手術(shù)移植到老年黃斑變性的患者身上。老年黃斑變性是一種視力伴隨老齡化衰退甚至失明的疾病,如今的患者數(shù)量急劇增加,據(jù)說五十歲以上約有百分之一的人患有這種疾病。我聽說,實行人體移植手術(shù)的第一例患者,術(shù)后至今的進(jìn)展情況非常好。
不過,這項技術(shù)依然還處在臨床應(yīng)用的起步階段,接下來還有許多困難。我在跑馬拉松,比如四十二公里的路程,跑到十公里左右的時候,就覺得已經(jīng)跑很遠(yuǎn)了。(笑)但其實真正的難關(guān)是在剩下的三十公里。差不多就是這樣的感覺。
在家豬體內(nèi)培育人類肝臟
羽生:我有個非常初級的問題。現(xiàn)階段已經(jīng)可以從iPS細(xì)胞培養(yǎng)出視網(wǎng)膜細(xì)胞了,那么如果讓細(xì)胞不斷成長下去,最終可以培養(yǎng)出內(nèi)臟器官吧?
山中:是的。
羽生:要抵達(dá)那樣的階段,需要做哪些研究?
山中:當(dāng)前的研究熱點是細(xì)胞本身,或者是將細(xì)胞培養(yǎng)成層狀后的再移植技術(shù),不過培育內(nèi)臟器官的研究也有相當(dāng)?shù)倪M(jìn)展。
二〇一三年,橫濱市立大學(xué)的谷口英樹教授團(tuán)隊宣布他們在全世界首次成功利用人的iPS細(xì)胞制成肝臟的原基,也就是“迷你肝臟”。他們的目標(biāo)是在不久的將來,將這種肝臟的“芽”移植到患者身上,在患者自身體內(nèi)培育器官。也就是說,出發(fā)點不是細(xì)胞,也不是器官,而是把中間狀態(tài)的“器官之芽”放到患者體內(nèi)培育。
還有中內(nèi)啟光教授。中內(nèi)教授原本是東京大學(xué)醫(yī)科學(xué)研究所干細(xì)胞治療研究中心的主任,二〇一三年赴美,現(xiàn)在主要在斯坦福大學(xué)開展研究活動。
以中內(nèi)教授為領(lǐng)導(dǎo)者之一的項目中,有一項研究就是利用iPS細(xì)胞技術(shù),在家豬等動物的體內(nèi)培養(yǎng)人類的肝臟或腎臟。對家豬胚胎進(jìn)行基因編輯,讓它無法生出自己的肝臟,再注入人類的iPS細(xì)胞。目前已經(jīng)成功在家豬體內(nèi)形成了來自其他家豬個體的肝臟。
羽生:在動物體內(nèi)培育人類器官的“嵌合體”技術(shù)。
山中:是的。器官移植領(lǐng)域長期存在器官提供者不足的情況,期待它能成功開辟出新的道路。
羽生:為什么用家豬培育人體器官呢?
山中:家豬器官的功能、大小和形狀,都和人類相似,意外吧?家豬多產(chǎn),向家豬胚胎注入iPS細(xì)胞的技術(shù)也相對比較簡單。
大約十年前,利用iPS細(xì)胞培養(yǎng)器官,還處于“但愿有朝一日能夠?qū)崿F(xiàn)”的階段。由于發(fā)展速度超出預(yù)期,如今這已經(jīng)不再是夢想了。借用將棋里的說法,接下來差不多就是“如何將軍”的階段。發(fā)展太過迅速,甚至連接下來的發(fā)展都很難預(yù)測。
羽生:技術(shù)發(fā)展的速度太快,對于日常生活中的我們來說,難以產(chǎn)生實際的感受。就像乘車,如果時速在一百公里左右,看到外面的景色會覺得:“原來景色會有這樣的變化。”而到了時速三百公里、四百公里的時候,就只感覺:“哦,好快!”已經(jīng)不知道到底在發(fā)生什么了。(笑)
山中:確實是這種感覺。
探索遺傳病的原因
羽生:目前世界上好像正在開展火熱的研究競爭啊。
山中:iPS細(xì)胞的實用化在世界各地都取得了許多進(jìn)展,不過可喜的是,日本的研究者正在努力推進(jìn)iPS細(xì)胞本身的研究。
京都大學(xué)齋藤通紀(jì)教授的研究小組,正在研究如何從iPS細(xì)胞和ES細(xì)胞(胚胎干細(xì)胞)等多功能干細(xì)胞制備出生殖細(xì)胞,也就是精子和卵子。他們在世界上首次用老鼠的iPS細(xì)胞成功制備出了精子和卵子,還生出了健康的小鼠。
羽生:人們經(jīng)常會對比iPS細(xì)胞和ES細(xì)胞,這兩項研究的進(jìn)展情況有什么差異?
山中:ES細(xì)胞也可以分化成所有功能細(xì)胞。一九八一年報道了小鼠ES細(xì)胞,一九九八年報道了人類ES細(xì)胞。由于ES細(xì)胞需要破壞受精卵,取出囊胚制備,所以存在倫理問題。如果要做移植,實際上是異體移植(移植他人的細(xì)胞),也會產(chǎn)生排異反應(yīng)的問題。在這一點上,iPS細(xì)胞是自體移植(移植來源于自身的細(xì)胞等),一般認(rèn)為移植的排異反應(yīng)會相對較小。
但是,ES細(xì)胞和iPS細(xì)胞僅僅是來源不同,細(xì)胞本身是一樣的。所以我們認(rèn)為,沒必要明確區(qū)分兩者來討論。ES細(xì)胞和iPS細(xì)胞都必須實現(xiàn)兩個目標(biāo)才會有用,也就是增殖和分化。在增殖到數(shù)萬、數(shù)億倍之后,再給予不同的刺激,形成腦細(xì)胞、心臟細(xì)胞,或者器官本身。
對于ES細(xì)胞和iPS細(xì)胞來說,這些促進(jìn)增殖與分化的技術(shù)完全一樣。我這里有兩只裝了ES細(xì)胞和iPS細(xì)胞的培養(yǎng)皿,如果有人說:“一個月以后,不管使用什么分析設(shè)備,總之請找出哪個是iPS細(xì)胞。”我是找不出來的。
羽生:這樣的嗎?
山中:現(xiàn)在關(guān)于利用ES細(xì)胞和iPS細(xì)胞制備生殖細(xì)胞的研究,包括猴子和人等靈長類的研究,正在不斷推進(jìn)。如果能夠制備出生殖細(xì)胞,那么首先對于治療不孕癥以及探索遺傳病的原因都會很有幫助。
在京都大學(xué)iPS細(xì)胞研究所,最接近臨床的研究之一,是關(guān)于帕金森病治療的研究。高橋淳教授等人的研究小組已經(jīng)在用老鼠和猴子進(jìn)行研究。所謂研究就是像這樣,若干研究者的研究結(jié)果成為其他研究者的原動力,從而以未曾預(yù)想的速度不斷前進(jìn)。
羽生:現(xiàn)在也有使用3D打印制作骨骼和內(nèi)臟的技術(shù),應(yīng)該在不久的將來就會進(jìn)入實用階段了吧?
山中:關(guān)于3D生物打印的技術(shù)開發(fā),也已經(jīng)有了許多創(chuàng)業(yè)公司。大概十年前,這件事還被人當(dāng)成笑話說。美國的研究合作者和我說過:“山中,我看到了一項專利,把細(xì)胞當(dāng)作墨水,用3D打印機(jī)制作內(nèi)臟。”那時候還以為是笑話。真的是很了不起的想法,很了不起的技術(shù)。
羽生:那樣的設(shè)想能成為現(xiàn)實,真是讓人無法想象。
山中:沒錯。就算能想到這個點子,也不敢說真的會去嘗試。但現(xiàn)在真有好幾個團(tuán)隊在嘗試實用化,確實很讓人驚訝。
五十年前的突破
羽生:像山中教授您所說的iPS細(xì)胞,讓已經(jīng)變成了皮膚或血液的細(xì)胞再返回到初始狀態(tài),就像讓時鐘的指針倒轉(zhuǎn)一樣,這對我們來說也是做夢都想不到的。是什么契機(jī)讓您認(rèn)為可以實現(xiàn)這個目標(biāo),或者說認(rèn)為存在這樣的可能性呢?
山中:這是受惠于前人的研究。和我一同獲得諾貝爾獎的英國研究者約翰·戈登教授,在一九六二年,剛好是我出生的那一年,發(fā)表了一篇用青蛙做實驗的論文。他用蝌蚪的腸道細(xì)胞培育出一只新的蝌蚪,并且讓它成功發(fā)育成青蛙,證明了細(xì)胞核移植的技術(shù)可行性。
這個實驗表明,即使在分化后,細(xì)胞內(nèi)也保留著全部的遺傳信息。而且它表明的不僅是這一點,同時也成功地讓成熟細(xì)胞再一次返回到受精卵狀態(tài),并產(chǎn)生出新的生命——克隆體的蝌蚪。這是一項重大突破。
羽生:原來如此。那真是劃時代的突破。
山中:那個時候本來連遺傳物質(zhì)到底是什么都還不是很清楚。只是因為子代能夠繼承父代的性質(zhì),所以人們推測有某種東西在傳遞信息,于是就把它叫做“遺傳物質(zhì)”,但那時候還不知道它到底是什么。
人們猜想細(xì)胞的核里有遺傳信息,但早在一百年前,人們就認(rèn)為,只有將信息傳遞給下一世代的生殖細(xì)胞,也就是精子和卵子,才具有完整的遺傳信息。精子與卵子受精,發(fā)育成大腦或者心臟之后,必然會有無數(shù)信息再也用不上了,所以大腦的細(xì)胞只要保存大腦相關(guān)的信息,心臟的細(xì)胞只要保存心臟相關(guān)的信息就可以了。其他用不上的信息都是浪費,所以大概會在物理上消失,或者變成不可逆的無法讀取的狀態(tài),這樣才合理。實際上,人們一直都這么認(rèn)為。
果蠅觸角上長出眼睛
羽生:教科書上也都是這么寫的吧。
山中:對,而且考試的時候不這么寫就拿不到分。但是,后來出現(xiàn)了對此抱有懷疑的研究者。一開始是獨立的個別研究,直到約翰·戈登教授培育出“克隆青蛙”,證明成熟細(xì)胞中也保存了所有的信息。那是一九六二年的事,所以教授實際上是經(jīng)過了五十年才獲得諾貝爾獎。說起來我算是搭便車了——
羽生:沒有沒有,怎么可能。
山中:克隆技術(shù)的難度非常大,很難成功。哺乳類的成功是在一九九六年。克隆青蛙之后花了三十多年,英國的伊恩·威爾穆特,將“多莉”——
羽生:啊,那只羊。我記得看過新聞。
山中:綿羊多莉,是哺乳類中首次成功克隆的動物。它證明了,不僅是青蛙,哺乳類也完整保存著全部的遺傳信息。不過,哺乳類的克隆非常困難,哪怕是專家,嘗試一百次也不見得能成功一次。
但如果使用iPS細(xì)胞這種技術(shù),任何人都能輕松“倒轉(zhuǎn)”。這種技術(shù),就是我們研究的。五十年前戈登教授成功的實驗,現(xiàn)在誰都能做了。所以我們兩個人同時獲獎。從這一點上來說,實際上研究到現(xiàn)在花了五十年。
羽生:真的是花費了漫長的時間,才終于實現(xiàn)了。
山中:是啊。我之所以會從事iPS細(xì)胞的研究,也是因為有了約翰·戈登和伊恩·威爾穆特兩位教授的工作。
另外還有一項不同的研究,是哈羅德·溫特勞布教授在二十多年前發(fā)表的實驗。他僅僅將某一個遺傳基因送入老鼠的皮膚細(xì)胞,就把原本的皮膚變成了肌肉。遺憾的是,這位教授四十九歲就去世了,但他發(fā)現(xiàn)了僅僅一個基因便能改變細(xì)胞的命運。此外,如果激活果蠅觸角的一個基因,就會讓本來應(yīng)該是觸角的部分變成腿。
羽生:哎,還能這樣嗎?
山中:激活其他的基因,能讓觸角頂端長出眼睛。這些都是前人的研究。一個基因,就會徹底改變細(xì)胞的命運。
斷腿還能再生
羽生:這樣說來,雖然成熟后擁有實體且很穩(wěn)定,但生命本身卻是流動性極高的存在啊。
山中:非常非常高的流動性。大家都知道的一個例子:蜥蜴的尾巴斷了以后,又會長出新的尾巴。其實蜥蜴的尾巴雖然會長出來,但里面的骨骼并不會再生。
羽生:蜥蜴的骨骼沒有再生嗎?
山中:壁虎也是一樣,爬行動物大概都是這樣。但是演化前一階段的兩棲動物,比如蠑螈,腿斷了還會再長出腿,那就是連骨骼都會再生。說起來很想建議壁虎回想一下“連骨骼都能再生的蠑螈時代”。渦蟲這種生物更加原始,只有簡單的眼睛、神經(jīng)、腸道,如果把它的身體切成兩半,還能再生成兩只渦蟲。
羽生:從一個生命變成兩個生命嗎?
山中:以前,京都大學(xué)生物物理學(xué)教室的阿形清和教授,研究過渦蟲最多能分裂成多少只。
羽生:好厲害的研究。
山中:十六等分都是可以的。一只渦蟲等分成十六份,可以長成十六只渦蟲。沒有頭的部分會長出新的頭,沒有眼睛的部分會長出新的眼睛。那種生物全身都有再生能力。生命本來就像那樣,具有非常厲害的再生能力。
遺憾的是,人類連手指斷了都沒辦法再生。簡單來看,如果繼承了那樣神奇的能力,對于維持生命顯然是有利的,但為什么人類,或者說哺乳類,失去了那樣的再生能力呢?而且并不是一開始就沒有,本來是有的。
羽生:在演化的過程中,失去了那樣的能力?
山中:是的。關(guān)于為什么會失去再生能力,有許多觀點,但都是假說,沒有得到證實。比如,有一種理論認(rèn)為,與這種再生能力有關(guān)的基因,也和癌癥的發(fā)生有關(guān)。再生需要細(xì)胞的快速增殖,一旦出錯就會帶來極大的風(fēng)險。如果在無需增殖的地方增殖了,就會變成癌癥。
我的假說則是認(rèn)為它與壽命的長短有關(guān)。如果壽命像哺乳動物這樣長,而又繼續(xù)具有再生能力,那么在到達(dá)生殖年齡以前,發(fā)生癌癥的概率會變得很高。人類只有長到十幾歲才能生殖,如果在此之前得了癌癥,整個物種也就滅絕了。所以不得不犧牲再生能力,選擇壽命——可能是這樣吧。實際上是如何,完全不知道,也無從證明。
不過美國國防部好像正在研究如何讓人類重新具有再生能力。如果能讓士兵在地雷中失去的雙腿再生,那就太厲害了。
羽生:如果iPS細(xì)胞的實用化取得進(jìn)展,再生也——
山中:iPS細(xì)胞能不能做到這一步,還不是很清楚。不過這可以成為研究的契機(jī)。
沙里淘金
山中:從約翰·戈登的研究開始,一直到今天的生命科學(xué)研究,把所有研究內(nèi)容綜合起來考慮,就會產(chǎn)生這樣一個問題:向分化的人類皮膚細(xì)胞和血液細(xì)胞植入基因,是不是也能徹底改變細(xì)胞的命運,讓它們返回到受精卵狀態(tài)呢?只植入一個基因大概不可能,但如果植入多個基因呢?這樣的想法,就是iPS細(xì)胞研究的起點。
正因為有了這些前人的成就,才會產(chǎn)生這種想法。雖然很難,但并非不可能。不過,即使知道并非不可能、知道應(yīng)該可行,也并不知道該怎么去做。(笑)
羽生:確實如此。
山中:畢竟單說基因就超過三萬個。我們并不知道這些基因中需要哪些才能產(chǎn)生iPS細(xì)胞,更不知道需要多少基因。如果只是在三萬個里面找一個,倒也還好,但恐怕不是一個,說不定是十個、一百個、一千個。組合幾乎是無限的。
羽生:就像是沙里淘金。
山中:是的。我們最終發(fā)現(xiàn),四個基因的組合,能讓分化的細(xì)胞返回原狀。
羽生:經(jīng)過怎樣的過程,才找到這四個基因?
山中:姑且假設(shè)手上有二十四個候選基因,我們先用它們做練習(xí)。做起來之后,發(fā)現(xiàn)好像產(chǎn)生了iPS細(xì)胞。
羽生:最初的二十四個基因,是怎么選定的?
山中:用了各種方法,檢索數(shù)據(jù)庫,做實驗驗證功能等。不過,我們并沒有樂觀地認(rèn)為,這二十四個基因中包含了全部的正解。估計還有很多遺漏的,所以實際上一開始做好了心理準(zhǔn)備,覺得大概要研究上萬個才行。
不過一開始就做一萬個,實在太可怕了,所以先用二十四個試試。接下來就是消除法。把這些基因一個個拿出來,研究它們能不能讓細(xì)胞初始化,最終發(fā)現(xiàn)需要四個。
這個發(fā)現(xiàn)“肯定錯了”
羽生:第一次發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生iPS細(xì)胞的那一剎那,是什么感覺?
山中:我的第一個念頭是“啊,出錯了”。覺得肯定有什么地方出錯了。在研究室里實際做實驗的,是博士后研究員(獲得博士學(xué)位后,以任期制就職的研究者)高橋和利。我對他說“先別高興”,還說“肯定錯了”。
羽生:為什么會認(rèn)為出錯了?是因為從概率上說,這種事情不可能嗎?
山中:概率很低。而且在以往的研究生涯中,像這樣子感覺到有重大發(fā)現(xiàn)的時候,基本上都是搞錯了。我們用了很多ES細(xì)胞,它和iPS細(xì)胞的性質(zhì)一樣,所以很可能在某個不注意的地方混進(jìn)了ES細(xì)胞。看起來像是iPS細(xì)胞,其實是ES細(xì)胞的增殖。首先的想法就是這樣。
所以要排除這個可能性,需要進(jìn)行非常繁瑣的驗證工作。首先驗證重現(xiàn)性,也就是反復(fù)做。不管做多少次,都會同樣得到iPS細(xì)胞。但是,就算做多少次得到多少次,也可能是因為每次做的時候都混進(jìn)了ES細(xì)胞。要證明確實沒有混入ES細(xì)胞,需要用科學(xué)方法多方嘗試。很少會遇到怎么做都沒變化的情況。如果輕易相信實驗的結(jié)果,基本上都會吃到苦頭。
羽生:空歡喜一場的感覺。
山中:很多時候都是空歡喜。有幅畫,在研究者中間很有名,畫了兩張猴子穿白衣的圖。一張圖上的猴子興高采烈,畫上面還寫著:“大發(fā)現(xiàn)!”另一張圖的猴子垂頭喪氣,試管往地上掉。都是同一只猴子,也就是說,以為是大發(fā)現(xiàn),驗證的時候發(fā)現(xiàn)搞錯了,這種事情很常見。
羽生:從發(fā)現(xiàn)到獲取證據(jù),做了多少驗證?
山中:很多很多。驗證過程非常非常慎重。首先讓高橋重做,然后讓我的兩個很信任的助手重做,一邊做一邊改變方法的某些細(xì)節(jié)。接著發(fā)現(xiàn),高橋可以多次重復(fù)實驗結(jié)果。而另外兩個人改變方法以后,獲得了更好的結(jié)果。到這時候才認(rèn)為“沒錯了”,于是發(fā)表。
但是發(fā)表以后還是提心吊膽。因為盡管在我的研究室里可以重復(fù)做出來,但不知道在其他研究室能不能做出來。所以發(fā)表之后不到半年時間,哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院的研究人員發(fā)表論文說“成功重現(xiàn)”的時候,那才是真的松了一口氣。
羽生:教授您真正意義上的高興,是在什么時候?
山中:結(jié)果還是不高興。
羽生:一直在懷疑。
山中:一直在懷疑。即使自己很確信了,但只要發(fā)表論文,總會遭遇零散的批評,沒時間高興。
羽生:實際上有批評嗎?
山中:完全是圍攻啊。(笑)因為大部分研究者都認(rèn)為,細(xì)胞一旦分化成皮膚和肌肉,就無法再回到原來的未分化狀態(tài)了。更何況僅僅四個基因就能讓細(xì)胞初始化。
我在美國的科學(xué)期刊上發(fā)表論文之后,很快就在紐約召開了有關(guān)iPS細(xì)胞的研究會,帶住宿的。晚上去酒店的酒吧,相熟的參加者們正在討論我的論文。結(jié)果就有人說:“聽說了嗎?四個基因搞定,根本不可能啊!”然后看到我過來,又說:“好久不見啊,山中!”明明剛才還在說我的壞話。(笑)
羽生:背后嚼舌根。(笑)
山中:再后來也是大批特批。不過,批評最激烈的那位,過了差不多半年,發(fā)表論文說“重現(xiàn)了”。
羽生:這樣反過來可信度更高了。
山中:沒錯。
單靠紙筆就拿了諾貝爾獎
羽生:我想問問諾貝爾獎的事。山中教授發(fā)表iPS細(xì)胞的論文以后,很快就獲得了諾貝爾獎。但也有過了許多年才獲獎的例子,像獲得諾貝爾物理學(xué)獎的益川敏英教授,一九七三年發(fā)表理論,二〇〇八年才獲獎。這是理論和實際證明之間的距離感,它是因為物理和生命科學(xué)的差異嗎?
山中:物理學(xué)中有“理論物理”和驗證理論的“實驗物理”,雖然都叫物理,但顯然需要不同的才能。思考理論的人,簡單來說,只要有紙和筆,寫幾頁論文,就有可能做出價值諾貝爾獎的大發(fā)現(xiàn)。但實證理論的人——
羽生:要建造超級神岡、頂級神岡那樣的巨型設(shè)備做實驗。
山中:沒錯。投入幾百億資金,用幾十人的團(tuán)隊來證明。工作內(nèi)容和理論物理完全不同。不過雙方都會獲得應(yīng)有的評價。所以理論研究會獲得諾貝爾獎,實證研究也會獲得。至于醫(yī)學(xué),諾貝爾獎的名字是“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎”,本來就包含了生理學(xué)和醫(yī)學(xué)兩個學(xué)科領(lǐng)域。
我與約翰·戈登教授共同獲得的獎項,說起來應(yīng)該算是生理學(xué)獎,評價的是探明現(xiàn)象的功績,而不是醫(yī)學(xué)獎。要獲得價值醫(yī)學(xué)獎的功績,除非用這個iPS細(xì)胞做出醫(yī)學(xué)上的貢獻(xiàn)才行。我本來也是醫(yī)生,很想盡早能在患者身上應(yīng)用iPS細(xì)胞技術(shù),為醫(yī)學(xué)多少做出一些貢獻(xiàn),所以如今也一直在推進(jìn)研究。
至于說獲獎時間,只看我的話,確實是太快了。iPS細(xì)胞論文發(fā)表于二〇〇六年,獲得諾貝爾獎是在二〇一二年,僅僅過了六年。但從約翰·戈登教授的發(fā)現(xiàn)算起,也是五十年了。
諾貝爾頒獎儀式的八卦
羽生:成為諾貝爾獎候選人,到獲獎為止,經(jīng)過了多少年?
山中:三年左右吧。
羽生:那,在那段時間里,周圍各種——
山中:沒錯。諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎是在星期一宣布的,所以京都大學(xué)也就像平時一樣開著。因為不知道會不會有電話打來,所以會有大學(xué)的人跑來教授室,拿攝像機(jī)一直拍攝我用做記錄。然后在網(wǎng)上得知獲獎?wù)呤瞧渌藭r,什么也沒說就走了。好歹說聲“真遺憾”,也算安慰我嘛。(笑)獲得諾貝爾獎當(dāng)然也是很開心,不過想到以后再也不用這樣子了,那才是真的開心。(笑)
羽生:哈哈哈哈。那時候只會有諾貝爾獎的電話打進(jìn)來嗎?
山中:哎呀,這個誰知道。
羽生:如果拿起電話發(fā)現(xiàn)不是,那更傷心吧。(笑)
山中:不過二〇一二年剛好是體育日[3],星期一休息。而且那年年初,決定諾貝爾獎的瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院邀請我做評審委員,我因為太忙拒絕了。因為很少有人拒絕這個邀請,他們也很吃驚。也是由于這個緣故,我以為“今年不會得獎了”。又是休息日,我也覺得很輕松,白天跑了大約二十公里,晚飯的時候正想要喝點啤酒舒服舒服,結(jié)果妻子對我說,“洗衣機(jī)叮鈴哐當(dāng)?shù)摹薄#ㄐΓ?
我正躺在地上修理,留守在大學(xué)的秘書說,“教授,剛才不知道是誰,打了一個英語的電話過來,問教授的聯(lián)系方式,我就把手機(jī)號給他了。”“啊?哦。”說完我接著躺下去修洗衣機(jī),然后英語電話真的打到手機(jī)上來了。問他什么事,說是“決定授予你諾貝爾獎”,然后又問我,“是否接受?”聽到這個問題,我吃了一驚,“哎,還有人拒絕嗎?”不過好像確實有不少人拒絕。
羽生:好像有人因為政治原因拒絕接受和平獎還有文學(xué)獎。
山中:然后又說,“兩小時后正式公布,在那之前不能告訴任何人”。雖然叮囑“不能告訴任何人”,但那不可能啊。我趕緊給大學(xué)校長打電話,“校長啊,有這么一回事”。
羽生:要做準(zhǔn)備吧。到頒獎儀式結(jié)束前,重心全在這件事上。
山中:我自己還好,妻子確實是很忙亂。記者當(dāng)然來了很多,從周一開始整整一個星期都是來者不拒的狀態(tài)。但是從下一周開始就不接受任何采訪了。大概一周以后,我和橄欖球選手平尾誠二打了高爾夫(平尾先生于二〇一六年十月二十日去世)。
羽生:將棋會館所在的東京千馱谷,有個村上春樹先生以前去過的爵士樂酒吧,諾貝爾文學(xué)獎頒獎的當(dāng)天,粉絲會按慣例聚集到那里等待好消息。
山中:是嗎?如果是給鮑勃·迪倫還差不多吧。(笑)
羽生:山中教授獲獎的那一屆,文學(xué)獎是哪一位得獎?
山中:莫言先生。他來自中國農(nóng)村,完全不會說英語,所以帶了翻譯來。但頒獎儀式上只有本人才能進(jìn)等候室。那天頒獎儀式?jīng)]有按時開始,我正感覺奇怪的時候,諾貝爾獎頒獎方的人過來解釋說:“國王因為交通擁堵遲到了,所以要晚點開始。”
但莫言先生不明白發(fā)生了什么。我不會說中文,不知道怎么告訴他,最后只好在蘋果筆記本上寫了“王様遅刻”幾個字,他的回應(yīng)是“哦哦哦”。(笑)
羽生:厲害。(笑)完全理解了。
山中:在出乎意料的地方實現(xiàn)了日中友好。
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