第一章　總論

第一節　小兒呼吸系統疾病概述

隨著臨床實踐的不斷深入和科學技術的不斷提高，醫學取得飛躍發展，對于呼吸疾病的認識和研究也躍上一個新的臺階。兒科是臨床醫學的縮影，小兒呼吸專業也不例外，比如支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、哮喘、囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）、肺部感染、阻塞性睡眠呼吸障礙（obstructive sleep disordered breathing，OSDB）等肺部診斷和監測。下面針對這些疾病的最新研究進展進行概述。

一、早產和支氣管肺發育不良的呼吸系統后遺癥

過去40年來，早產兒的生存率得到改善，包括使用人造表面活性劑和更復雜的呼吸支持模式，使孕育胎齡低至23周的嬰兒可以生存。這種生存率的改善使得越來越多的嬰兒面臨發展為支氣管肺發育不良（BPD）的風險，也稱為早產兒的慢性肺部疾病，并且與兒童期和青春期呼吸道癥狀有密切相關。英國一項對非常早產兒童11年的肺功能和呼吸系統癥狀調查發現BPD患兒肺功能受損和呼吸系統疾病增加持續到兒童中期^［1］。219名非常早產（EP）兒童中129例為先天性支氣管肺發育不良，匹配161名同齡同學，前者胸部畸形和呼吸系統癥狀明顯多于同齡同學，哮喘診斷是同齡同學的 2倍（25%vs.13%；P ＜0.01），基線肺功能顯著降低（P ＜0.001），支氣管擴張反應性增加，即46%EP兒童患有基線肺功能不全，27%的EP兒童有支氣管擴張劑陽性反應。同時許多患兒可能沒有得到適當的治療。

二、霧化高滲鹽水用于細支氣管炎

急性細支氣管炎是嬰幼兒住院最常見的原因。支持性護理和給氧是治療的基礎。Cochrane評估總結說，使用霧化的3%高滲鹽水（HS）可顯著降低住院時間。此系統評價納入15項試驗（n=1 922），HS 降低平均住院時間為 0.36（95%CI 0.50-0.22）天，但具有相當大的異質性［I（2）=78%］，對替代分析方法的敏感性，臨床嚴重程度評分（CSS）降低［n = 516；MD-1.36，CI-1.52，-1.20］。Everard研究表明嬰兒隨機分為HS組（n =141）和標準治療組（n=149），兩組住院時間沒有差異，（中位數 76.6 vs.75.9小時，危險比0.95，95%CI 0.75-1.20）^［1］。兩組不良事件沒有差異，平均住院費用分別為2 595英鎊（約22 420元人民幣）和2 727英鎊（約23 561元人民幣）（P=0.657）。這項研究結論是HS沒有縮短住院時間，也沒有降低成本效益治療。因此霧化高滲鹽水用于細支氣管炎還在探討之中。

三、哮喘：更新指南（2016）

近年來，哮喘在全世界的發病率和死亡率呈逐年上升趨勢。據世界衛生組織和中國哮喘聯盟發布的全國哮喘患病及相關危險因素調查結果顯示，目前全球至少有3億人以上患哮喘，而我國有3 000萬哮喘患者，發病率約為1.3%。哮喘目前還不能完全治愈，但是合理診斷、積極治療和加強管理可使哮喘兒童得到良好的臨床控制。然而，目前對哮喘的診斷和治療嚴重不足，對兒童個人和家庭都造成相當大的疾病負擔。《中國兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》（2016年版）主要內容：

1.按照年齡分層原則制定治療策略，確保有效和安全用藥。

2.按照急慢分治原則，明確了短期和長期治療目標。

3.按照嚴重度分級標準，找準階梯治療方案的級別。

4.依據治療方案分級中的縱向階梯和橫向優選/其他方案之結合點，優化方案。

5.規范了以ICS為優選方案的控制治療劑量調整、療程，以及停藥原則^［2］。

細菌對哮喘發展和惡化的影響：哥本哈根兒童哮喘前景研究證據表明新生兒氣道細菌定植與后期哮喘風險之間的聯系，即嬰兒期氣道細菌定植的異常與哮喘的晚期發展有關。他們分析了292名6個月齡嬰兒的外周血單個核細胞的細胞因子水平，與沒有哮喘的嬰兒相比發現白細胞介素（IL）-5、IL-17和IL-10在細胞中的產生水平顯著升高的嬰兒后來發展為哮喘。Kloepfer等人也研究了細菌分離和細菌/病毒共同感染對哮喘急性發作的影響。在鼻病毒高峰期間每周做鼻拭子，使用分子檢測方法，他們分析了308名哮喘和非哮喘兒童的鼻拭子。鼻病毒和肺炎鏈球菌或卡他莫拉菌共同感染增加感冒和哮喘癥狀。

電子監測/提醒裝置對哮喘依從性和控制的作用：哮喘維持性治療依從性差已有很多報道，并被證明與哮喘控制效果不佳有關。電子設備監測和促進依從性最近已經在臨床實踐中進行測試和使用。Chan等人最近的一項研究中，220名年齡在6～15歲哮喘患兒，給予吸入性皮質類固醇（ICS），隨機接受了具有視聽提醒功能的電子監測設備，共分為干預組和對照組。依從性的中位數在干預組（84%）和對照組（30%）差異有統計學意義，但學校缺勤時間（1.9%vs.1.7%）卻沒有顯著差異。與對照組相比，干預組的哮喘發病率評分基線顯著改善，使用緩解吸入器的天數顯著降低^［3］。

四、兒童肺炎和膿胸的流行病學的改變

肺炎球菌感染是疫苗可預防疾病，2000年美國把肺炎鏈球菌結合疫苗納入全國計劃免疫程序。美國CDC監測發現PCV7使用前，1998～1999年5歲以下兒童侵襲性肺炎鏈球菌感染（IPD）發病率為80/10萬人口，疫苗使用后2003年發病率為4.6/10萬人口，下降了94%。從那時起，許多國家也將PCV7引入他們的兒童免疫接種程序。在接種疫苗的兒童中觀察到疫苗引入后侵襲性肺炎球菌疾病（IPD）顯著減少，并且在其他年齡組中觀察到群體免疫效應。然而，這種效應受到非疫苗類血清型增加的阻礙。一些研究顯示PCV7引入后抗生素耐藥的非疫苗血清型的增加，例如血清型19A，這給治療帶來挑戰。阿拉斯加在2001年開始使用PCV7，在＜2歲的兒童中，PCV7血清型IPD率降低96%，非PCV7-血清型IPD率增加140%。2009～2011年期間，PCV7被PCV10或PCV13取代。但是一些國家觀察到PCV13另外的作用，即分別導致IPD和攜帶組中菌株血清型多樣性增加和同一地區IPD和攜帶組中菌株克隆類型發生改變。

英國兒童膿胸發病率在20世紀90年代末期和21世紀初期顯著增加，同時學齡前兒童肺炎發病率也有所上升。由于肺炎鏈球菌是引起兒童肺炎和膿胸的最常見病原體，肺炎球菌結合疫苗（PCV）對這些疾病的流行病學的影響尤其重要。2006年9月英國將PCV7引入免疫計劃，2010年4月被PCV13替代。Nath等報道了蘇格蘭兒科膿胸的發病情況，發現從PCV7使用前到PCV7使用后的前3年期間，總體膿胸入院率增加（主要在1～9歲兒童增加），在PCV13使用3年后發病率下降^［4］。同樣，PCV7使用后（雖然只在 5～14歲的兒童），肺炎率也有所增加，PCV13使用后肺炎發病率下降。發病均由PCV7中未包括的血清型引起。

五、阻塞性睡眠呼吸暫停的腺切除術

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是最嚴重的睡眠呼吸障礙疾病。它包括夜間睡眠上呼吸道阻力增加、部分或完全的上呼吸道阻塞、打鼾、間歇性低氧血癥，高碳酸血癥；白天嗜睡。在兒童中，OSA發生在不同年齡，峰值在生后2～8年之間。這種綜合征與幾種不良結局相關，包括患兒認知障礙，生長發育遲緩，心理行為異常，嚴重者有心肺功能不全，較低的生活質量。涉及兒童期OSA綜合征的病理生理因素為肥胖和上呼吸道炎癥的存在，腺樣體肥大是與阻塞性呼吸暫停有關的最重要的解剖學因素。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）估計影響2%～5%的兒童，腺樣體切除術是治療原則。雖然腺樣體切除術對OSA兒童有顯著改善，手術后20%～30%的兒童又出現癥狀，其中近50%為腺樣體肥大、復發所致。一些臨床研究人員提出哮喘和/或過敏性鼻炎（AR）的兒童更有可能經歷OSA復發，導致腺切除術后長期生活質量下降。

六、原發性纖毛運動障礙的診斷和表型進展

小兒原發性纖毛運動障礙（primary ciliary dyskinesia，PCD）是一種罕見的遺傳性肺部疾病，影響纖毛運動，使得纖毛清除黏液受損，其表現為慢性化膿性肺病，鼻竇炎，聽力損傷，大約50%的病例中發現器官轉位。診斷依賴于臨床病史，鼻腔一氧化氮，通過光學顯微鏡分析纖毛節拍模式和頻率，也可通過透射電子顯微鏡（EM）進行纖毛超微結構分析。PCD相關基因突變的知識擴展正在進一步提高診斷能力。迄今為止，已經鑒定了30多種與疾病相關的基因突變，其編碼涉及纖毛合成，結構和功能的蛋白質，并且估計占已知PCD病例的60%～65%。發現PCD相關突變的速度是快速的，最近發現與“經典”PCD相比，RSPH1基因的雙重缺失功能突變具有更溫和的疾病表型。Davis等對118例兒童PCD患兒的不同超微結構和遺傳缺陷的表型特征進行了前瞻性研究，發現新生兒呼吸窘迫（82%），慢性咳嗽（99%）和慢性鼻充血（97%）為突出的臨床特征。基因型和超微結構缺陷分析顯示肺部疾病顯著異質性，與內部動力蛋白臂缺陷/中央管缺陷/微管紊亂相關的CCDC39和CCDC40兩個等位基因的突變與更嚴重的疾病相關^［5］。過去PCD診斷困難，需要一定技術和條件如電子顯微鏡和視頻顯微鏡。基因檢測技術不僅利于確定診斷，而且有助于判斷預后。

七、兒童間質性肺病

間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是以影像學彌漫性滲出和氣體交換障礙為特點的慢性肺疾病，由于疾病過程可能不局限于間質細胞，也稱為彌漫性肺實質性疾病（diffuse parenchymal lung diseases，DPLD）或“彌漫性肺部疾病”。此組為一異質性疾病，有200多種類型。兒童間質性肺疾病與成人的不盡相同。在排除更常見的疾病如反復性感染，BPD，囊性纖維化，吸入性肺部疾病，免疫缺陷狀態，PCD和先天性心臟病，納入了一系列與ILD成人模式大不相同的稀有疾病實體。對187名2歲以下患有彌漫性肺部疾病的兒童進行多中心檢查，確定了多種疾病，可根據臨床，遺傳和組織病理學特征進行廣泛分類。ILD的已知遺傳原因包括表面活性蛋白基因（SFPB和SFPC）的突變，以及涉及轉錄后表面活性物質處理的ATP結合盒轉運蛋白A3（ABCA3）和甲狀腺轉錄因子1（TTF1）中的突變。最近由Wambach等人描述了ABCA3突變中的基因型-表型相關性，研究發現不同ABCA3突變患兒顯示疾病的臨床表現和嚴重程度不一，與基因型有關^［6］。國內兒科呼吸系統間質性疾病研究進展很快，報道了一些與表面活性蛋白基因突變有關的病例，以及其與單基因疾病的研究^［7］，并已有相關全國協作網絡進行多中心合作研究。在本書的相關章節有相應介紹。

八、囊性纖維化

囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）是白人中最常見的致壽命縮短的遺傳性疾病，美國的發病率約為1/3 300白種人嬰兒，1/15 300黑種人嬰兒，1/32 000亞裔美國人；30%的患者是成人。CF是一種侵犯多臟器的遺傳性疾病。主要表現為外分泌腺的功能紊亂，黏液腺增生，分泌液黏稠，汗液氯化鈉含量增高。臨床上由肺臟、氣道、胰腺、腸道、膽道、輸精管、子宮頸等的腺管被黏稠分泌物堵塞所引起一系列癥狀，而以呼吸系統損害最為突出。

在歐美等國CF的新生兒篩查是在出生時用腳跟部獲得的血斑進行免疫反應性胰蛋白酶原（IRT）的檢測。如果IRT水平升高，實驗室將進行連續的第2次IRT檢測（IRT/IRT）或進行囊性纖維化跨膜傳導調節因子（CFTR）基因突變測序（IRT/DNA）。迄今為止，已經發現超過1 000種可以導致囊性纖維化的CFTR基因突變，這體現了基因突變具有不定向性的特點。目前，CF治療的重點是從癥狀治療轉向開發靶向CFTR介導的氯化物轉運基本缺陷的療法^［8］。美國食品和藥物管理局（FDA）分別于2012年和2015年批準了兩種治療方法，ivacaftor和組合lumacaftor/ivacaftor的藥物。

（楊永弘　俞桑潔）

參考文獻

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2.中華醫學會兒科學分會呼吸學組，中華兒科雜志編輯委員會.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016 年版）.中華兒科雜志，2016，54（3）：167-181.

3.Chan AHY，Stewart AW，Harrison J，et al.The effect of an electronic monitoring device with audiovisual reminder function on adherence to inhaled corticosteroids and school attendance in children with asthma：a randomised controlled trial.Lancet Respir Med，2015，3 ：210-219.

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7.王俊芳，劉秀云，殷菊，等.兒童間質性肺疾病表面活性物質功能障礙的基因突變研究.中華實用兒科臨床雜志，2018，33（4）：300-305.

8.Paranjape SM，Mogayzel Jr PJ.Cystic fibrosis in the era of precision medicine.Paediatr Respir Rev，2018，25 ：64-72.