第三節　呼吸系統疾病與環境因素

呼吸系統是機體與環境持續接觸表面積最大的器官系統，因此，呼吸器官易遭受環境空氣中微生物、粒子等有害因子的侵襲，這些外源性物質可影響肺功能，引起各種呼吸系統疾病。小兒呼吸系統處在發育成熟期，發育中的肺臟非常容易受到環境毒物的損害，特別是呼吸系統成熟較晚，從宮內胎兒期的發育一直要持續到青春期。肺臟的發育包括氣管分杈的形成、細胞分化和增殖、肺泡形成、肺臟免疫系統、脈管系統和神經系統的成熟。因此，環境污染物在出生前和出生后肺發育的關鍵時期可以影響肺臟形成和成熟的過程，根據暴露的時間和組織的病理生理反應，環境污染物對呼吸系統的影響可以是長期的，從而導致兒童期甚至成人期呼吸系統結構和功能的受損。

一、環境空氣污染與呼吸道疾病

空氣污染是全球重要的公共衛生問題，有證據表明，這加劇了公共衛生不公平現象^［1］。這就要求世界各國政府和衛生組織制定有效的戰略和有針對性的干預措施。通過減少空氣污染水平，可以減輕腦卒中、心臟病、肺癌以及慢性和急性呼吸道疾病的疾病負擔，包括哮喘。世衛組織估計，2012年空氣污染與全球高達370萬人過早死亡有關，其中亞洲地區的死亡人數占相當大的比例（主要在中國和印度）^［2］。空氣污染對于兒童的危害比成人更嚴重。兒童呼吸系統的防御機制還不健全，更易受到空氣污染的影響。按照體重計算，兒童比成人需要吸入相對更多的氣體量，通氣量是成人的兩倍，在進行足球等較大強度運動時會增加20%～50%的通氣量；同時兒童對于空氣污染缺乏相關知識，缺乏自我保護的意識，即使在空氣污染很嚴重的時候也不知道避開，戶外活動的時間較長，并且活動量較大；兒童傾向于經口呼吸，減少了鼻腔的過濾作用；兒童身高低于成人，吸入比空氣重的污染物的機會更大；兒童呼吸道相對狹窄，呼吸道口徑很小的改變就可以對通氣產生較大的影響，當吸入刺激物，即使少量的氣道分泌物和輕微的支氣管痙攣也可以出現明顯的氣道阻塞癥狀；小兒呼吸系統處在發育成熟期，80%的肺泡是在出生后形成的，肺的發育一直要持續到青春期，空氣污染對處于生長發育期的兒童危害更大。大氣中PM10（大氣顆粒物）濃度每上升10μg/m³，呼吸系統疾病發病率就會上升3%～4%。“世衛組織空氣質量指南”估計，將年平均顆粒物（PM10）濃度從 70μg/m³降低到 20μg/m³的世界衛生組織準則水平，可以減少空氣污染相關死亡約15%^［2］。嬰兒和兒童早期的死亡率與環境微粒濃度有關，其中新生兒呼吸系統疾病死亡率與空氣污染的關系最密切。母親懷孕期間處于高度污染的環境里，胎兒也同樣會受到空氣污染的傷害。對于較大的學齡期兒童，空氣污染可以引發呼吸系統癥狀，導致醫院就診率的上升、肺功能減低和哮喘藥物使用增加。

室內空氣污染主要來源于日用固體礦物燃料和環境煙草煙霧（ETS），還包括寵物的皮毛、分泌物以及家庭裝修中的揮發性化學物質。居室處于交通要道附近以及家庭成員中有慢性呼吸系統疾病也是室內空氣污染的因素。

室內空氣污染可以增加兒童呼吸道感染的機會。WHO的調查顯示兒童急性呼吸道感染的死亡人數占到5歲以下兒童死亡的19%。發展中國家貧困家庭的室內空氣污染是引起急性呼吸道感染的主要原因，煤炭燃燒是室內空氣污染的主要來源，在中國有相當多的家庭還是以煤炭作為日常做飯和取暖的燃料。對重慶、廣州、蘭州和武漢四城市兒童的調查顯示煤煙增加了咳嗽、咳痰以及喘鳴的發生。室內空氣污染還與兒童反復呼吸道感染有關，兒童免疫功能不健全，接觸病原體的機會也較多，加之社會和環境因素在不同程度上的促進作用，導致呼吸道感染反復發生，這些因素包括入托、家庭成員較多、空氣污染、父母吸煙、家里潮濕以及室內化學殘留物的釋放。

室內污染物中真菌的污染也應受到關注。對成人的調查發現，近期以及兒童期接觸過真菌都可以導致慢性咳嗽和喘鳴。美國一所小學校發現真菌（包括曲霉菌、青霉菌和葡萄狀穗霉菌）污染，學生中出現咳嗽伴有或不伴喘鳴的人數增加了1～2倍。而空氣中真菌污染對于嬰兒的肺損傷要嚴重得多，嬰兒吸入真菌孢子可引起急性肺出血，特別是葡萄穗霉菌屬和木霉菌，這些霉菌很容易在長期受水浸泡的房屋生長繁殖，其中有些急性肺出血的患兒治愈回家，再次接觸霉菌后很快又會發生肺出血。嬰兒出生后的最初幾個月是肺臟生長發育的關鍵期，非常容易受到有害因素的損傷，并且損傷程度也較重。

室外空氣污染物主要來自自然源（風沙等）和人為源（燃料燃燒產物和汽車尾氣等）。包括大氣顆粒物（airborne particulates matters，PM）、總的懸浮顆粒（total suspended particals）、臭氧、二氧化硫（SO₂）和氮氧化物。可吸入顆粒物對人體危害較大，分為粗粒和細粒。PM10（粒徑在10μm以下）的化學成分比較復雜，無機成分可有氧化硅、石棉或金屬細粒及其化合物，還有燃燒不完全的炭粒，PM10上還可吸附病原微生物。PM2.5（粒徑在2.5μm以下）因為其粒徑小，表面積相對大，更易富集空氣中有毒重金屬、酸性氧化物、有機污染物、細菌和病毒，并能使毒性物質有很高的反應和溶解速度，且能較長時間停留在空氣中，對呼吸系統影響較嚴重。空氣中90%的氧化劑污染物是臭氧，機動車排放的NO₂和碳氫化合物在紫外線照射下，發生光化學反應產生臭氧。亞洲空氣中臭氧和煤煙的污染是世界平均水平的2倍。對內蒙古、太原、蘭州、北京、武漢、廣州、重慶等空氣污染較重地區的調查顯示兒童呼吸道癥狀，包括咳嗽、咳痰、急性刺激癥狀和上呼吸道感染，隨空氣污染程度的加重而增加，其中可吸入顆粒PM10的影響最明顯。空氣污染還可以導致兒童肺功能的損傷，表現為呼氣峰流速（PEFR）的下降，但這種肺功能的改變只在部分兒童中發現，可能與兒童對污染物敏感性的個體差異有關。

空氣污染物與肺損傷：可吸入顆粒進入肺部后，肺巨噬細胞將顆粒物吞噬，并釋放一系列的細胞因子和前炎因子如TNFα、NF-κB（核轉錄因子），使各類炎細胞聚集，導致炎癥的發生，核轉錄因子又可以啟動一系列炎癥相關基因的表達，產生細胞因子級聯瀑布放大效應，從而引起廣泛彌漫的炎癥。而大量的細顆粒物超過了巨噬細胞的吞噬能力，導致對支氣管上皮細胞的持續作用，刺激炎癥因子和氧自由基的釋放。NO₂可以影響肺泡巨噬細胞和NK細胞的功能，使其對病毒和細菌的清除能力下降。臭氧（O₃）是強力氧化劑，當接觸到呼吸道表面，引起脂質臭氧化和過氧化以及活性氧簇和脂質臭氧化產物的形成，導致肺組織的損傷和炎癥反應的發生。臭氧與氧氣一樣可以溶解在呼吸道表面的液體中，因此它可以滲透到氣體交換膜、肺泡以及肺的深部，它的損傷部位主要在終末氣道和肺泡近端的連接處，可以造成肺泡壁增厚，巨噬細胞增多，肺泡Ⅰ型細胞受損從而減少，產生肺泡活性物質的Ⅱ型細胞增生、替代，纖毛上皮超微結構改變，持續的損傷還可以加速肺臟的老化。正常生理狀態下，這些上皮細胞在肺泡形成和肺的形態發育過程中要經歷相當大的變化，因此嬰兒和兒童對于臭氧的毒性作用更加易感。

二、兒童被動吸煙與呼吸道疾病

吸煙被認為是世界可預防死亡的主要原因，因為它增加了心血管疾病、癌癥、慢性呼吸道疾病、糖尿病和過早死亡的風險。總的來說，每年約有600萬人死亡，其中60萬人死于二手煙；其中17萬人發生在兒童。

二手煙被定義為煙草制品如香煙、雪茄、煙斗或水煙等，通過吸煙者在封閉空間內每天/定期傳播給非吸煙者。來自煙草制品的煙霧是一種動態和復雜的混合物，混合超過4 000種化學試劑，形成蒸汽和顆粒狀態，被稱為環境煙草煙霧（environmental tobacco smoke，ETS）。許多這些化學物質是已知的致癌物質和有毒物質。ETS在環境中均勻擴散，平均含有三倍以上的尼古丁和一氧化碳，比吸煙者吸入的煙氣多出多達50倍的致癌物質。

二手煙給兒童的健康帶來風險^［3］。特別是在生命的早期，在ETS中兒童是脆弱的。原因包括他們的免疫系統不成熟，狹窄和短的氣道，以及他們長期逗留在封閉的家庭等。二手煙是一個公共衛生問題，對兒童的發病率和死亡率以及衛生服務管理產生影響。

美國4歲以上的兒童大約91%可以檢測到可替寧（cotinine），它是尼古丁的代謝產物之一，通常作為暴露在吸煙環境中的監測指標。環境煙草煙霧由主流煙霧和側流煙霧構成。被動吸煙者吸入的是側流煙霧。吸煙在中國是很普遍的，尤其是男性，吸煙率持續上升，目前三分之二的中國人暴露在ETS中。環境煙草煙霧影響胎兒的肺發育和兒童的肺功能^［4，5］。

（一）出生前后環境煙草煙霧對肺功能的影響

胎兒期孕母暴露在煙塵中，可以導致新生兒期肺功能減低、氣道阻塞以及氣道高反應性。對出生3日之內的新生兒肺功能檢測，顯示tPTEF/tE（peak tidal expiratory flow，呼氣峰流速時間/呼氣時間）在母親吸煙的嬰兒較低，且與吸煙量有依賴關系。tPTEF/tE與氣道阻塞和發展為喘息性下氣道疾病相關。VmaxFRC（功能殘氣位最大呼氣流速）作為評價氣道阻塞的指標，發現母親吸煙的嬰兒其VmaxFRC較正常下降一半。母親吸煙的早產兒其tPTEF/tE和VmaxFRC都較正常減少14%和18%。新生兒還存在氣道高反應性，表現出哮喘傾向。動物實驗表明暴露在煙塵中的孕鼠，它們的胎鼠肺容量、張開的肺泡以及彈性組織均減少，間質密度增加，彈性蛋白和膠原發育不良，Clara細胞分泌蛋白增加。ETS可以影響胎兒的肺發育，母親被動吸煙，同樣對胎兒肺的發育有影響。

盡管吸煙與早產有關，但同時還可以提高羊水中L/S的比值，使肺臟成熟提早1周。增高的L/S比值與羊水中的可替寧濃度相關，同時游離和結合的皮質醇以及總皮質醇的濃度增高。這也是吸煙母親的早產兒發生呼吸窘迫綜合征（RDS）風險較小的原因。

出生后被動吸煙同樣對肺功能存在近期和遠期的影響，咳嗽和喘鳴是生長在吸煙家庭中兒童的主要癥狀^［6］。被動吸煙的高暴露率與兒童的哮喘發生概率增加有關^［7］。不但近期接觸ETS與咳嗽和喘鳴有關，以前的接觸也會引起肺部癥狀，對不吸煙的新加坡華人后裔調查發現，兒童期暴露于ETS與成人的慢性咳嗽有關。

較大兒童的研究顯示用力呼氣流量（FEF25-75）和一秒用力呼氣量（FEV₁）與肺活量的比值均有輕微減少。即使臨床上沒有發生哮喘，暴露在煙塵中的兒童氣道反應性也是增高的，氣道管徑縮小。目前還不清楚ETS的影響是否存在性別差異。

（二）出生前和出生后ETS與嬰兒猝死綜合征和阻塞性呼吸暫停

對于嬰兒猝死綜合征來說，ETS是可以避免的主要病因之一。母親在妊娠期間吸煙其嬰兒發生猝死的危險性增加3倍，吸煙量越大，危險性越高。嬰兒出生后母親吸煙，發生猝死的危險性增加1.4倍。可能的機制是ETS使氣道狹窄和出現阻塞性呼吸暫停。解剖發現猝死綜合征的嬰兒氣道內壁增厚，導致氣道縮窄。

多導睡眠記錄儀顯示母親妊娠期間每日吸煙10支以上的嬰兒發生阻塞性呼吸暫停的危險性增加1.76倍，在此基礎上如果父親也吸煙，危險性會更高。提示ETS的影響主要是在胎兒期。環境煙草煙霧還可以增加小兒喉痙攣的危險性。在一項回顧性調查中發現，給予氟烷麻醉的310名兒童，家庭中有吸煙的小兒近1/10發生了喉痙攣，而家中沒有吸煙的小兒發生率只有不到1%。揮發性麻醉劑刺激了辣椒堿敏感的喉神經元，而測流煙霧增強了C類神經纖維的辣椒堿活性（capsaicin-stimulated activity），從而更易引發喉痙攣。

總之，由于當前的社會環境因素，很多兒童出生前后暴露在環境煙草煙霧中。胎兒期來自母親的主流煙霧以及側流煙霧通過母親到達子宮均可以影響胎兒肺發育，出生后不久就會表現出氣道阻塞、氣道高反應性以及肺成熟異常^［8］。兒童出生后暴露在環境煙草煙霧，主要癥狀表現為咳嗽、喘鳴和呼吸系統疾病，肺功能輕度下降，氣道反應性增加。煙霧暴露還與嬰兒猝死綜合征、阻塞性呼吸暫停和麻醉劑誘導的喉痙攣有關^［9］。這些影響一般在嬰兒和兒童早期最明顯。實際上這些影響因素是完全可以避免的，最重要的就是母親在妊娠期和孩子1歲之前必須戒煙。

三、氣候變化與呼吸道疾病

氣候變化是對全球健康的巨大威脅，影響到國家的糧食供應，空氣和水質量。空氣污染與氣候變化密切相關。在過去的50年中，全球地球的氣溫明顯上升。二氧化碳是最重要的人為溫室氣體，其大氣濃度從工業化前的280萬噸增加到了2005年的379萬噸^［10］。溫度升高有助于臭氧濃度升高和顆粒物質沉降到地面。

關于氣候變化對呼吸道過敏的影響研究仍然不足，目前的知識是通過流行病學和實驗研究提供的關于哮喘與環境因素之間的關系是正相關。

研究已經證明臭氧對呼吸系統癥狀的影響，肺功能急劇下降，氣道反應性增加，氣道損傷和炎癥和全身氧化應激^{［11，12］}。Gent等人發現增加 1小時50（ppb）的臭氧可能增加35%哮喘和47%胸悶。高水平的臭氧與呼吸急促和救援藥物使用增加有關。

四、環境空氣污染物對神經系統的影響

神經炎癥假說認為大腦中細胞因子和活性氧的升高介導了城市空氣污染對中樞神經系統（CNS）的有害影響。人類和動物研究的研究報告稱神經炎癥發生在幾種吸入性污染物的反應中。小膠質細胞是大腦中細胞因子和活性氧物質的主要來源，涉及多種神經變性疾病中的進行性神經元損傷，并通過直接和間接途徑被城市空氣污染的吸入組分激活。MAC1-NOX₂途徑已被確定為小膠質細胞對不同形式的空氣污染做出反應的機制，提示潛在的常見有害途徑。空氣污染暴露與加劇的認知功能障礙和阿爾茨海默病（AD）和帕金森病（PD）的神經變性過程的進展加劇有關。出前后細顆粒污染物、氮氧化物的暴露對兒童神經心理有不良影響^［13］。在中樞神經系統發育和衰老過程，兒科和老年人口容易受到傷害。

空氣污染物，包括變應原、二手煙（SHS）和臭氧等刺激肺部和氣道的感覺傳入神經纖維，包括C類神經纖維和快反應受體（RARs）。傳入信息從肺部的感覺神經末梢通過迷走神經到達腦干的 NTS（nucleus tractus solitarius）。 在 NTS，C 類神經纖維和RARs與二級神經元形成突觸，于是傳入興奮被NTS神經元和來自更高級中樞的下行纖維修飾。二級神經元傳送興奮到腦干中樞。傳出興奮導致咳嗽是產生正常呼氣和吸氣肌肉的增強運動。傳出興奮導致喘鳴是由于走行在迷走神經的副交感神經纖維與呼吸道神經中樞形成突觸，產生支氣管收縮和黏液分泌。另外，C類神經元通過釋放神經激肽（P物質和神經激肽A）在氣道局部導致支氣管縮窄、黏液分泌和微血管滲漏。

動物實驗顯示幼年期暴露在SHS中，導致咳嗽、支氣管收縮和呼吸暫停是由于外周神經活性和NTS二級神經元活性的增強。P物質增加了RARs的活性；C類神經纖維的反應增強；NTS二級神經元作用持續時間延長（從正常的15秒增加到40秒）；刺激產生的呼吸暫停延長。提示SHS改變了呼吸模式。NTS的作用可能是通過P物質刺激NK-1受體實現的。臭氧可以使NTS的二級神經元靜息電位去極化，使得這些二級神經元更容易興奮。另外，臭氧、變應原和二者的聯合都能增強動作電位的數目，增加NTS二級神經元原有的興奮性。這些動物實驗有助于揭示ETS引起兒童和成人咳嗽、喘鳴的機制。嬰兒期和兒童期接觸空氣污染物可以導致以后較大年齡時的咳嗽和喘鳴，表明這種影響是個長期的過程，提示污染物可能影響神經系統的可塑性。

五、環境與哮喘關系

如衛生學說，見第十四章“支氣管哮喘”。

（俞桑潔　楊永弘）

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