第四節　殺鼠劑的主要類型及作用機理

一、殺鼠劑的主要類型

我國常用的殺鼠劑按其作用快慢可分為兩類：急性殺鼠劑與慢性殺鼠劑。

（一）急性（速效）殺鼠劑

急性殺鼠劑是指毒殺作用快速，潛伏期短，僅1～2天甚至幾小時，即可引起中毒死亡的藥劑。大面積使用時，只需一次投藥，鼠取食一次后即可致死。毒餌用量較少使用方便，容易見效。但對人畜毒性較大，使用不安全。

主要品種：磷化鋅（zinc phosphide）等。

（二）慢性（緩效）殺鼠劑

主要是抗凝血殺鼠劑。此類殺鼠劑毒性作用緩慢，潛伏期長，一般2～3天后才引起鼠類中毒，對人畜毒性較小，使用比較安全。

主要品種：敵鼠（diphacinone）、氯鼠酮（chlorophacinone）、雙甲苯敵鼠（bitolylacinone）、溴鼠靈（brodifacoum）、氟鼠酮（flocoumafen）、溴敵?。╞romadiolone）。

二、殺鼠劑的作用機理與環境毒性

（一）急性殺鼠劑作用機理

1.作用于中樞神經系統

急性（速效）殺鼠劑作用機理主要是神經傳導抑制和神經損傷，代表化合物是毒鼠強，化學名稱四亞甲基二砜四胺，為劇毒急性殺鼠劑，人的致死量為5～12mg，具有強烈的致驚厥作用，主要具有拮抗γ-氨基丁酸（GABA）的作用，已禁止使用。

2.呼吸抑制劑

呼吸抑制劑如有機氟類的氟乙酰胺和氟乙酸鈉。進入機體內，代謝脫氨形成氟乙酸，氟乙酸與輔酶A形成氟乙酰輔酶A，繼而形成氟檸檬酸，使三羧酸循環中斷，影響機體氧化磷酸化過程。氟乙酰胺人口服致死量為0.1～0.5g，已被禁用。另外還有其他很多的神經性殺鼠劑，如高毒的毒鼠堿，人口服致死量僅為0.25～0.5g，能使脊髓興奮，大劑量使用興奮可延至腦中樞，引起強直性驚厥和延髓麻痹；鼠立死（crimidine）為維生素B6的拮抗劑，干擾γ-氨基丁酸的氨基轉移和脫羧反應，引起抽搐和驚厥，人口服最小致死量為5mg。

（二）抗凝血殺鼠劑作用機理

1.血液凝固的基本過程

血管壁受到損傷，血液流出血管以后，血液由液體狀態（溶膠態）轉變為固體狀態（凝膠態），這種現象叫血液凝固。血液凝固之所以發生，是由于血漿中的可溶性纖維蛋白原變為不可溶性的細絲狀纖維蛋白，縱橫交錯把血細胞網羅于其中形成血塊。血液凝固是有一系列重要的凝血因子參加的復雜的連鎖化學反應，其基本過程可分為以下三個階段：

（1）凝血活酶激活階段　凝血活酶的活化，可由兩個系統分別完成。第一是血液凝血系統（內凝血系統），由于血小板破裂后釋放血小板因子Ⅲ，在Ca2+的參與下與血漿中一系列凝血因子相互作用，形成活性凝血活酶；第二是組織凝血系統（外凝血系統），在組織損傷后，組織內凝血活素進入血液，在血液中凝血因子和Ca2+的參與下，生成活性凝血活酶。

（2）凝血酶生成階段　活性凝血活酶在鈣離子的參與下，作用于血漿中的凝血酶原，使之轉變為凝血酶。

（3）纖維蛋白生成階段　分兩步完成，第一步為酶作用階段，即凝血酶作用于血漿內的纖維蛋白原，使之分解為纖維蛋白單體和纖維蛋白肽類；第二步為理化作用階段，即聚合反應階段，纖維蛋白單體分子由于負電荷減少，失去電子平衡，而聚合成可溶性纖維蛋白多聚體，再在凝血酶和血漿中凝血因子的作用下，轉變為不可溶性的網狀的纖維蛋白，能把所有的血細胞網羅一起而形成血凝塊。

血液凝固是高等動物生理上止血機構的重要組成部分，正常血液在心血管中循環不止，當血管損傷后，血液與創傷組織接觸時，血液即迅速凝固，血凝塊封閉傷口，阻止繼續出血，血液的這種凝固的性質對機體具有保護作用。

血液凝固是由許多凝血因子參與的連鎖生化反應，其結果是溶膠狀態的纖維蛋白原轉化為凝膠狀態的纖維蛋白。纖維蛋白真正起到凝血作用。在各種凝血因子中，除凝血因子Ⅳ為鈣離子外，其他的都是蛋白質，這些蛋白質大部分是在肝細胞內合成的。

纖維蛋白形成的過程：

凝血因子Ⅹ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅷ和凝血酶原（凝血因子Ⅱ）的合成必須有維生素K的參與。目前知道，正常的凝血酶原的氨基酸末端部位含有10個γ-羧基谷氨基酸殘基，這些γ-羧基谷氨基酸殘基具有強烈的結合鈣的能力，鈣離子能將凝血酶原直接凝于磷脂膠粒表面，而在缺乏維生素K的血液中，出現一種所謂的“異常凝血酶原”，這種異常凝血酶原不含γ-羧基谷氨基酸殘基，取而代之的是谷氨基酸殘基，而這種異常凝血酶原不能與鈣結合，故無凝血活性。其他的凝血因子Ⅹ、Ⅸ、Ⅶ也需γ-羧基谷氨酸。因此，維生素K的作用是在肝細胞內參與谷氨酸的γ-羧基化作用。

生化研究表明谷氨酸的羧化作用是在細胞內的粗糙內質網上進行的，由依賴維生素K的羧化酶催化完成。在這個反應中，還需要還原型的維生素K、氫醌、分子氧、二氧化碳和肽鍵上的谷酰底物的參與。在這個羧化反應中，維生素K經歷了維生素K-2，3環氧化物、維生素K羥醌化合物的轉變，通過維生素環氧化酶的催化維生素K轉化為維生素K-2，3環氧化物，這個環氧化物是失活的。而且這個反應是與羧化作用偶聯的。凝血因子的不斷合成需要從失活的環氧化物中再生維生素K羥醌化合物。這個再生反應需要二步反應完成，第一，環氧化物通過維生素K環氧化物還原酶催化形成醌的形式；第二，通過兩個酶系完成還原作用，即維生素K還原酶或微粒體吡啶核苷酸（輔酶Ⅰ）相連的脫氫酶。

通常情況下，維生素K還原酶具有環氧化物還原酶的性質，有可能環氧化物的還原與醌還原反應在相同的酶位點。已有試驗表明，在兩種酶活性位點上存在還原的二硫鍵，因為兩個底物中一個將保護酶免遭乙基馬來酰亞胺對—SH的修飾作用。

2.作用機理

早期研究發現，給動物飼喂香豆素和茚二酮，在動物體內可測得維生素環氧化物高于維生素K，隨后證實，這些抗凝血化合物能抑制微粒體環氧化物還原酶。采用殺鼠靈的抗性鼠研究香豆素的作用機理，從抗性和敏感的鼠肝中分離出微粒體維生素K依賴的羧化酶、維生素K環氧化物酶、維生素K環氧化物還原酶和胞質DT-硫辛酰胺脫氫酶。離體條件下測定殺鼠靈和鼠得克對這些酶的影響，發現環氧化物還原酶對香豆素類化合物最敏感，抑制作用最強，比較對殺鼠靈抗性鼠與敏感鼠酶的抑制活性，發現僅這種環氧化物還原酶表現出抗性鼠提取酶對殺鼠靈與鼠得克的不同敏感性。通過比較殺鼠靈對環氧化物還原酶和醌還原酶的影響表明，醌還原酶也對香豆素類抗凝血劑敏感，而且測得引起對這個酶50%抑制率的抑制劑量，抗性鼠提取酶要比敏感品種的酶高3～4倍。

通過一系列的生化試驗表明，香豆素和茚二酮抗凝血劑的作用機理包括對維生素K環氧化物還原酶和DTT依賴的醌還原酶的抑制作用。這樣香豆素化合物切斷維生素K的再生利用，從而抑制了與之相連的羧化反應，使肝微粒體的前體蛋白不能轉化為具有生物活性的凝血酶原和其他的凝血因子，干擾血液凝固作用，加上抗凝血劑還易損傷毛細血管，使毛細血管壁通透性發生改變，中毒的鼠不斷出血，卻又不能凝固，結果死于大出血。

前面提及的2-氯維生素K抗凝血劑，該化合物抗凝血機理是抑制環氧化酶。離體測定表明，3μmol/L 2-氯維生素K能抑制75%的環氧化酶活性，同時2-氯維生素K還能抑制依賴維生素K的羧化作用，事實上，羧化和環氧化是緊密偶聯的，而且兩個作用是相同酶所催化的。

關于香豆素抗凝血的分子機理，現有兩種假說，一是由Preush提出的，根據4-羥基香豆素與推測的酶結合的羥基維生素K的中間體的結構相似，認為這些化合物作為一種過渡態而起作用。二是由Silverman提出的，以Preush的假說為依據，4-羥基香豆素可作為這種酶的自殺性抑制劑。也有可能香豆素作用位點不是在活性位點，在這種情況下，結構的相似性可能是一致的。