第1章 一個日益令人關切的問題

我們都有這樣一些時刻，它們深深烙印在我們的腦海里，甚至在幾年后仍然可以被完美地記起和保留。除了公開的歷史時刻，比如美國總統遇刺或者飛機撞向摩天大樓以外，還有一些讓人印象深刻，并且塑造了我們生活的個人閃光時刻。不過，對于我們當中的某個人來說意義重大的事情未必會讓其他人有同樣的感受。我有過幾次這樣的經歷，其中一次發生在1997年夏天，也就是我開始在普渡大學擔任癌癥研究員和教授的一年后。

我受邀參加了一場有關提高前列腺癌研究水平必要性的研討會。這是我們學校舉辦的第一場（也是最后一場）前列腺癌動物模型國際研討會，為期兩天，當時是1997年8月中旬，天氣非常悶熱。考慮到這場研討會的一個重點是評估我們的犬類朋友作為研究人類前列腺癌潛在模型的優缺點，選擇一年中的這個時候，也就是“三伏天”（dog days of summer）還是很合適的。有些神經脆弱的人（比如我自己）會對給動物注射致癌的惡性細胞而導致其患病的想法感到不太舒服，我要指出的是，狗是一個很好的疾病模型，部分原因是它和人類一樣是自然發病。這種自發性意味著病情會更加多樣化，這和會產生一致結果的化學處理是不同的。不過，對于我們當中那些支持多樣性的人（因為人的病情也各不相同）來說，狗是一個很好的模型。這正是會議期間要討論的主題。

當時我研究的重點基本上一直是乳腺癌（狗的發病率與人類大致相同），但普渡大學，特別是獸醫學院在犬類前列腺癌方面積累了很多專業成果。有一個在雞尾酒會交談間隙可能用得上的冷知識：狗是唯一會自然（而不是經化學誘導或者基因觸發）患上前列腺癌的非人類物種。擁有美國頂尖獸醫學院之一的普渡大學正在挖掘這一成果的重要意義。我之所以會來到普渡大學，很大程度上是因為患有前列腺癌（以及乳腺癌）的狗與患有同種疾病的人類照料者有許多相似之處。

在獸醫學院擔任教授的另一個好處是，我可以把我自己的拉布拉多尋回犬巴魯帶到辦公室。它成了我們走廊里無人不知的“拉布拉多實驗室”，并且意外地參與了實驗。跟許多愛吃的尋回犬一樣，它吞下了一個信封，里面裝著含有一段用于合成潛在致癌基因的DNA（叫作質粒）的塑料管。幸虧它沒事，或許是因為信封里還有一個相匹配的“反義”質粒抵消了致癌基因。不過，我不得不向寄件人解釋為什么還需要一批新的材料（慶幸的是，對方覺得這個故事很有趣，還在很多年后跟我提起了這件事）。

巴魯活到13歲的高齡才出于自然原因（與吞下致癌基因或者塑料無關）死亡，它的情況印證了狗的壽命比大多數人都要短（但人們普遍使用的狗齡換算法并不準確）。因此，人類最好的朋友會在相對較短的時間內（幾年而不是幾十年）患上像乳腺癌或前列腺癌這樣的疾病。狗還受到大規模近親繁殖的影響，這無意中增大了某些基因表現出疾病易感性的概率，例如，蘇格蘭犬易患膀胱癌。而且最引人注意的是，大型犬種因癌癥（和其他疾病）死亡的速度大致與它們的體型成正比（比如，大丹犬很少能活到8歲，而馬爾濟斯犬的壽命往往是大丹犬的2倍）。這些事實讓我們能夠加速對癌癥的研究，既要了解疾病的起因，也要找到治療或預防疾病的方法。

犬類朋友的另一個優勢是，它們要么與主人吃一樣的食物（比如殘羹剩飯），要么每天攝入嚴格限定的食物。任何一種選擇都意味著，狗為控制或監測飲食對疾病預防或治療的影響，提供了一次絕好的機會。還有我們之前提到的，和需要移植癌細胞的實驗室模型或者經過集中化學或基因處理的動物相比，狗是自然發病，因此更符合實際情況。最后一點是，許多狗主人和自己的寵物建立了非常親密的關系，他們渴望參與臨床試驗，也很樂意在家里照顧他們的寵物。這些情況有助于增加測試新藥的志愿者數量，還省去了安置和監測研究對象所需的一筆不菲的費用。

那時我在普渡大學才待了一年，不管是對學校內部的同事還是那些遠道而來的知名的研究前列腺癌的科學家來說，我都是個無名之輩。那個炎熱的夏天，在印第安納州西拉法耶舉辦的為期兩天的研討會上，盡管我已經決定融入這場會議，做個旁觀者，但開幕演講給我帶來的沖擊很快就讓我出了名。

底特律韋恩州立大學的癌癥病理學家和流行病學家瓦埃勒·薩克爾概述了人類前列腺癌的情況，并對自己畢生的研究工作進行了總結。薩克爾一直在利用沒有前列腺癌病史或相關癥狀的男性的尸檢標本，來研究前列腺癌的發病率。這些尸體大多來自車禍、暴力犯罪、心臟病或其他與癌癥無關的原因引發的非正常死亡。他在對前列腺進行深入的顯微分析后發現，即使是在最年輕的20多歲的年輕男性身上，也存在著惡性和侵襲性癌細胞。這不是一個小概率事件，而是相當普遍的現象，在20多歲的年輕人中，有1/4的人都出現了這種現象。薩克爾回憶了他在1993年發表的一篇論文中的信息。然后，他講到了一項正在進行的研究取得的初步結果，那就是男性在60歲的時候，基本上一定會表現出侵襲性前列腺癌的至少一種癥狀。

房間里的大多數人在前列腺癌的流行病學方面都比我了解得多，他們勉強接受了這種說法，懶散地點點頭表示自己知道了，大概是要為接下來漫長而炎熱的一天節省精力。和他們形成鮮明對比的是，我做出了完全無意識的反應，從椅子上跳了起來，好在我的座位在房間后排。毫無疑問，這種過度反應一定程度上是出于利己主義的認知，那就是如果我的運氣不是很好，作為一名30歲的科學家，我可能已經患上前列腺癌了。我以前覺得自己無堅不摧，但這一切很快就改變了。不過，我大部分的感覺都源于：我前一刻還以為自己已經了解的疾病，在下一刻就要被重新定義。

當天的會議結束后，我回到辦公室，然后直奔附近的醫學圖書館，去尋找底特律研究項目的詳細資料（當時互聯網還不太成熟，谷歌公司兩年后才成立）。在聽了薩克爾演講后的幾個小時里，我確信自己一定對這次重要的清晨研討會的要點有誤解。

距薩克爾發表第一篇論文已經過去了幾年，其他研究人員有充足的時間來重復他的研究成果，這是對科學負責的表現。這些后續研究證實了薩克爾尸檢研究的總體情況，不過有一些需要注意的地方。這項研究是在底特律進行的，那里非洲裔美國男性的比例非常高，而這一群體被認為更容易患上這種病。即使針對這一點進行調整，薩克爾提出的基本事實也經受住了時間和嚴格審查的考驗。

隨著夜幕降臨，我在圖書館里尋找著更早的研究成果，結果發現了一篇首次發表于1934年5月，并在1979年重印的科學期刊文章。這項研究是由約翰斯·霍普金斯大學泌尿學專家阿諾德·賴斯·里奇博士完成的。和底特律團隊一樣，霍普金斯大學的研究人員對男性尸體的前列腺進行了評估，只不過他們的研究對象至少50歲了。盡管沒人報告過有前列腺癌的癥狀，但在這些無癥狀的男性中，有近2/3患有轉移性的前列腺癌。20世紀70年代末，新奧爾良的幾位病理學家進行過一項類似研究，證實了這一結果，并解釋了1934年的研究成果為什么會被重印。2007年的一篇關于該課題的綜述有預見性地提出了一個觀點，其中引用了《傳道書》的第1章第9節：“已有的事后必再有，已行的事后必再行。日光之下并無新事。”我的收獲也很有預見性：表明老年疾病在年輕人中普遍存在的證據已經存在了相當長的時間。

我在1997年的那個瞬間獲得的令人震驚的啟示中，有一部分是幾乎接近哲學的基本問題：如果在健康的人體內普遍存在著惡性細胞，我們對前列腺癌的看法是否會發生改變？如果從沒有過任何癥狀，也沒有出現過病態或者死亡，或者如果癥狀最終確實出現，但在半個世紀后才會有臨床意義，是否還應該將其歸類為疾病呢？一個直接結論是，如果大多數或者所有男性的前列腺中都有轉移性細胞（而且細胞很可能已經轉移到其他地方），他們沒有表現出癥狀，并出于其他原因死亡，他們是否應該接受讓人筋疲力盡，同時還會帶來更多問題的癌癥治療呢？

從更基本的層面來看，癌癥究竟是什么？我在自己選擇的領域里已經接近專家水平了，盡管我早上醒來時會因此而驕傲自滿，但到了上床睡覺的時候，我都會感受到自己超乎尋常的無知，同時也充滿了好奇。這種好奇而無知的感覺一直持續到今天。

生長、存活及其他錯誤觀念

人體是由大約37萬億個細胞組成的集合體，這還沒有算上至少同樣多的細菌細胞，它們和人類細胞共同構成了一個“超級有機體”——你或者我。每個人類細胞都有不同的用途和位置。從擬人的角度考慮，我們可以把這看作細胞的職業和郵政編碼。例如，許多神經細胞可以存活幾十年，它們盡管承擔著向大腦和從大腦向外傳遞感官信息的功能，但從來不會移動。與此相反的是，只能存活幾周的紅細胞會在全身游走上萬次，忠實地履行著為各個組織輸送氧氣的職責。盡管如此，這些迥然不同的職業、郵政編碼和壽命都源于多年前編碼在一個受精卵中的指令。此外，以全部37萬億個細胞各自的職業和地點為代表的超乎尋常的多樣性必須在高度復雜的機構中保持協同，以確保這個集合體（也許更恰當的說法是“細胞集合體”）為有機體整體的健康做出貢獻。引用已故天文學家卡爾·薩根（死于癌癥并發癥）的話：“我們每個人都是一個群體，我們的身體里有一個小宇宙。”

考慮到大量的細胞在一起工作，難免會不時地出現一些細胞“耍無賴”，并且導致一系列我們勉強將其歸納為“癌癥”的疾病。這個籠統的術語相當具有欺騙性，因為癌癥是極其多樣化的疾病，不僅所有的癌癥患者都是獨一無二的，而且某種特定的腫瘤細胞與對應的良性細胞，甚至與附近其他相關的腫瘤細胞都有很大的不同。這些變化反映出一種過度加速的進化形式，是我們的基本遺傳物質DNA極高的突變率造成的結果。幾乎所有的癌細胞都有一個罕見的共同點，那就是DNA的突變率極高，既有細微的（一個基因中微小的位點變化），也有大規模的（比如包含數千個基因的整條染色體重復或缺失）。總的來說，這些突變影響了腫瘤細胞的行為，改變了它們生長、存活和在體內移動的能力。

即便是科學家，也普遍存在著一種錯誤觀念，那就是將癌癥視作一種細胞生長加速的疾病。這種傳統觀點認為，惡性細胞的生長速度比正常細胞快，由此導致的不平衡最終使得細胞數量增加并且發展為腫瘤——一個由快速生長的細胞構成的活躍又危險的結構。這種觀點進一步認為腫瘤會持續不斷地擴張，直到它龐大的身軀搶奪了人體的營養物質，破壞了重要器官的功能（比如肺腫瘤阻斷氧氣供應），以及/或者轉移到全身，造成不可逆轉的遠程傷害。這種觀點并不完全準確。

就連用于描述癌癥的基本詞匯，也常常被誤用。“腫瘤”可以是一個通稱，專指一團不正常的細胞。雖然我們本能地將腫瘤與癌癥聯系在一起，但其他生理活動也會導致大量細胞被吸引到一個特定的位置，在那里它們會生長成一個通常被稱為“腫瘤”的團塊。這些特別的腫瘤并不表示有癌癥，而是由于感染、過敏原和體內其他相對輕微的失效事件才出現的。因此，一些科學家和內科醫生用“腫瘤”這個詞來代表與炎癥無關的團塊，還有一些人則把幾乎所有腫塊都歸為腫瘤。我也曾不經思考地與后一類人為伍，直到一次親身經歷讓我突然醒悟。

“腫瘤”這個術語讓我想起自己在俄亥俄州立大學上大三那年的秋天，當時發生了一件事。一個星期六的早晨，我醒來時感覺腋下酸痛，還能摸到一個明顯的腫塊。快到中午時，腫塊已經長成了葡萄大小；剛到下午，那個奇怪的腫塊就變成了核桃大小，而且很疼，使得我的左臂無法動彈，最終我不得不去學生健康中心（盡管是在休息日）。許多學生健康中心的醫生，甚至名校里大型醫療中心的醫生，往往都趨向于自己職業發展道路上的兩種極端，通常越來越接近職業生涯的起點或終點，而不會是在中間。這一次我遇到的是后者，他當場宣布這個腫塊是“腫瘤”。然后他遞給我一沓文件，讓我步行穿過足球場去醫院急診室。我到達那里的時候，已經是星期六晚上了，急診室里基本上都是血液酒精水平高的患者，他們需要補充水分，并且恢復電解質平衡。

也許是因為我的情況很奇怪（沒有喝醉），分診護士非常重視我，很快我就發現自己被5位住院醫生和醫學院的學生給包圍了，他們都在針對我腋下的腫塊發表自己的看法，而且大多數都引用了討厭的拉丁語發音的術語。我并不在意大家的關注，但監控設備顯示我的血壓已經升高了很多。看到我眼中的恐懼和生命體征反映出的緊張狀態，一位高級主治醫生輕快地走進來，一揮手趕走了那群實習醫生，然后開始進行檢查。

在我簡短地敘述了腫塊突然出現的情況之后，醫生首先詢問了我的衛生習慣。有些奇怪的是，他對我偏愛腋下除臭劑這件事特別感興趣。之后，他帶過來一支內有強力類固醇的大號注射器。他告訴我腫脹會在24個小時內消退，并提醒我要定期更換腋下除臭劑，因為重復使用同一種產品會讓身體變得敏感，導致腋窩附近的淋巴結腫脹，因為免疫細胞在試圖與不存在的入侵者戰斗。診斷結果的突然逆轉使我放寬了心，我的血壓也暫時恢復了正常。

這種寬慰只是一時的，因為那位醫生接著在紙條上寫了一個電話號碼，他告訴我如果腫塊持續存在或者在下周內復發，就撥打這個號碼。他用一種安慰（卻起到反作用）的語氣向我保證，如果我有患上淋巴瘤的可能，他會優先診斷（和治療）我。幸運的是，類固醇和新腋下除臭劑的組合起效了，但這一周特別漫長，我感覺過了幾十年才“徹底痊愈”。盡管如此，結果好就一切都好，而且這件事讓我深刻認識到避免輕率使用“腫瘤”等醫學術語的重要性，以及這些詞可能帶來的情感沖擊。

回到癌癥腫瘤的話題，許多人可能會驚訝地發現，大多數腫瘤團塊是由死細胞和細胞碎片組成的。惡性細胞通常由中心向外生長，內部的細胞會“自然”死亡，因為營養物質或氧氣都被附近更有活力的腫瘤細胞搶走了。然而，這種向外生長伴隨著一個越來越嚴格的達爾文式進化過程，這個過程是由DNA突變和對能夠在日益惡劣的條件下茁壯成長的細胞所進行的選擇驅動的。這些情況導致了之后的問題（這也是癌癥的早期診斷要比現代醫學提供的其他任何技術都更能延長生命的原因）。

或許最令人驚訝的是，惡性細胞的生長速度往往不如它們對應的良性細胞快（我傾向于說“良性”而不是“正常”，因為后者的定義很模糊）。在某些情況下，最致命的癌細胞生長得更慢。生長率指的是細胞一分為二所需的時間，它通常并不是問題所在。事實上，把癌癥看作一種“不適當”生長的疾病要更準確一些。一個普通的細胞在一生中要面臨許多決定，比如它需要吃（或者避開）什么分子，對于基本的“管家”功能（包括修復自身DNA發生的突變）的關注程度，以及是否要繼續為細胞集合體做出貢獻，以確保更大的有機體保持快樂和健康狀態。這些決定需要一系列極其復雜的保護措施，才能保證約37萬億的良性細胞“公民”形成一個結構井然、行為端正的集合體。

當數萬億個細胞中的任何一個忘記或者無視不分裂的指令時，就可能出現被我們稱為“癌癥”的各種疾病。盡管由此導致的分裂過程并不一定比良性細胞快，禁止細胞分裂的指令卻完全被忽略了。這是一種相當大膽的行為，因為有一系列的保護措施用以防止這種異想天開的決定。例如，每個細胞都受到一系列調控檢查點的控制，它們管理著關鍵的生死決策。之所以要取名為“檢查點”，是為了反映出它們與把國家分割開來或者保護公民免受潛在傷害的檢查點控制之間的相似性。如果決定生長，就必須克服“細胞周期檢查點”的挑戰，以確保細胞只在適當的時候才會分裂。這些檢查點還必須保持相當大的靈活性，例如皮膚細胞可能會突然需要恢復分裂的能力，以填補小到被紙割傷、大到截肢所造成的空缺。在這樣的情況下，身體會在一段時間內放松或者撤銷檢查點，甚至會通過產生一系列被稱為生長因子的物質來加速這個過程，以促進附近的細胞開始傷口愈合的過程。這種生長促進機制的過度使用可以解釋，為什么慢性胃反流導致的慢性細胞損傷會提高一個人對局部惡性腫瘤（比如食道癌）的易感性。不過大多數情況下，這些檢查點和由面無表情、手持自動步槍的警衛把守的西柏林著名的查理檢查站一樣致命。如果一個細胞試圖通過檢查點并且選擇不恰當地分裂，那么它通常會被打上死亡的印記。

那么，癌細胞是如何通過檢查點的呢？我們已經知道，為了便于傷口修復，檢查點必須具有一定的靈活性。生物體一生中獲得的隨機突變可能會帶來一種允許細胞繼續通過檢查點的通行證。有時候，這些突變不可避免，而且是隨機產生的。更多的時候，它們是由提高突變可能性的內外部因素（比如化學物質、輻射或某些遺傳傾向）觸發的。

被稱為“癌癥”的眾多疾病，也可能是由于一個細胞選擇不去執行自己基本的管家功能（包括清理突變的遺傳物質）而導致的。按照設計，如果檢測到基因損傷，細胞是有能力修復的。如果損傷過于嚴重，細胞會啟動一種自我毀滅形態。有些突變可能會破壞這些DNA修復機制或者自毀指令，從而允許某個不法之徒在錯誤的時間繼續生存和成長。隨著時間推移，這樣的突變會累積并且導致更糟糕的行為，使得決策失誤的頻率越來越高。客觀地說，這種突變的累積通常發生在疾病癥狀出現之前的幾年或幾十年間。然而，接觸環境損害（比如致癌物質、某些類型的輻射，或者只是運氣不好）的機會增多，會提高突變發生率和發病率。

讓我們通過一個例子，來看看幾個錯誤的決定會如何導致健康細胞成為致命的威脅。在這個例子中，我們假設有一個普通的角質細胞，它是皮膚的主要細胞成分。角質細胞通過與相鄰細胞及其分泌的生長因子相互作用在一起愉快地工作，形成了又薄又有彈性的皮膚表面，或者叫“表皮”。總的來說，這些相互作用的細胞形成了一道出奇致密的屏障（甚至可以阻止單個質子通過）。這有助于保持細胞和更高層級結構的完整性，同時使細胞免受外部世界中各種真菌、細菌和病毒的殘酷侵害——這些入侵者想要的就是進入我們營養豐富的體內。為了做到這一點，角質細胞把自己獲得的大部分能量和營養物質都投入在彼此之間形成堅固致密的格柵結構和執行基本管家功能，比如合成一組被稱為細胞角蛋白的蛋白質，它能幫助封堵屏障上的所有漏洞，使我們相對無菌的內臟器官免受體外那個明顯不太衛生的世界侵擾。特別要提到的是，細胞角蛋白為皮膚細胞提供了結構支持，幫助組織角質細胞間和角質細胞與身體的其他細胞成分間的相互作用，從而使其保持和諧。

在角質細胞層中，夾雜著一些不常碰到的鄰居，比如成纖維細胞。這是一種獨特的細胞，它可以合成和分泌各種非活性蛋白質，比如膠原。事實上，膠原（比如我們指甲中的那種）大約占人體蛋白質總量的1/5。這些膠原分子相互作用，并與其他蛋白質和細胞相互作用，從而強化了表皮細胞外錯綜復雜的格柵結構，也就是細胞外基質——它會為身體內外間的屏障提供進一步的保護。這種基質在生活中還起到了一定的緩沖作用，當細胞碰撞到其他細胞或者物體時，它可以保護身體免受鈍性損傷。舉個例子來說，從手部皮膚細胞的角度來看，拍手這個簡單的動作是一種很殘忍的行為，如果沒有角質細胞和成纖維細胞構成的網絡，或者它們沒有嚴格執行基本的管家功能，這個動作就有可能產生巨大的破壞性。

到目前為止，我都沒有提到過我們的角質細胞是終末分化細胞。這個詞暗示著悲慘的命運，而且在某種程度上確實如此。皮膚是一個相當有活力的地方，堆疊著許多層角質細胞（就像砌墻的磚塊一樣），隨著下面的新細胞生長，老的細胞被向上、向外推。考慮到外界環境中充滿了化學和生物攻擊，這種持續的補充很有必要，而且一層死皮作為屏障的一部分，可以將最討厭的化學物質和微生物排除在外。因此，這些“磚塊”由基底層（皮膚最下層，終生都在持續生長）所謂的干細胞補充。然而，被向上推的細胞并沒有把自己的能量投入生長中，而是通過一個叫作終末分化的過程，合成膠原、角蛋白和其他構成表皮大部分結構的分子。這些細胞在它們短暫的余生里（平均不到兩個月），一直在不可扭轉地致力于合成角蛋白。

這些細胞接收到的指令阻止了它們進一步生長（即進行細胞分裂），而把所有的能量都用于合成蛋白質，并且和相鄰的細胞一起抵抗外界的干擾。然而，隨著細胞向著外部世界移動，它們會面臨更多的環境毒素和紫外線帶來的輻射危險。這些攻擊偶爾會改變DNA，并且可能會破壞終末分化的指令，使得細胞重新獲得不適當生長的能力。

除了無休止的化學和放射性攻擊以外，一種陰險的叫作乳頭狀瘤病毒的病原微生物還會劫持我們的角質細胞，重組其控制機制，從而恢復細胞的增殖能力。從病毒的角度來看，細胞突然增加是有好處的，因為能帶來越來越多的食物和生產更多病毒的場所。最終會形成明顯的疣，這并不是由于接觸了青蛙，而是一種良性的病毒誘發腫瘤。這樣的腫瘤幾乎都不會變成麻煩，因為它們基本上無法轉移到身體其他部位，而且很容易被皮膚去角質劑，比如水楊酸（與阿司匹林成分相近，是Compound-W等非處方藥和各種去角質洗劑的活性成分）等。然而，我們在第4章中會看到，其他表皮組織感染乳頭狀瘤病毒可能會非常致命。

生命的凋亡

另一個可能會令人驚訝的事實是，活著并不是我們體內細胞的默認設置。事實上，細胞活著的每一刻都是一個主動的決定，而死亡，或者更準確地說故意自殺，才是心照不宣的常規做法。換句話來說：只有主動避免死亡，生命才會延續。這樣的結論直到最近幾年才變得清晰起來，但這個觀點最早的基礎已經存在了近一個世紀了。1934年10月，澳大利亞病理學家約翰·福克斯頓·羅斯·克爾發表了一篇文章，詳細介紹了對大鼠肝臟（或者更準確地說，是大鼠肝臟細胞的死亡）進行的微觀研究。在此之前，細胞活著一直被看作常態，而細胞死亡是例外。克爾對細胞死亡很感興趣，與他同時代的人都認為微觀世界的死亡和宏觀世界的死亡，都是一個主要由創傷事件導致的劇烈變化。事實上，早期的微觀研究是以一些直觀的過程來描繪細胞死亡的，比如細胞膜突然破裂以及細胞內容物噴射到周圍的環境中。這個過程被人們稱為“necrosis”（壞死），在希臘語中這個詞表示“死亡”。

在1934年秋季的研究報告中，克爾提出了一種截然不同的新的細胞死亡形式。他描繪的現象并不是不太雅觀的細胞爆裂，更像是一種內爆：垂死細胞中含有DNA的細胞核首先開始解體，這預示著細胞在分解成碎片之前會發生收縮。考慮到這項研究成果是在秋天發表的，將這個過程命名為“apoptosis”（凋亡）似乎特別合適，這在希臘語中的意思是“脫落”。在克爾引用“apoptosis”之前，這個詞主要用于描述樹木在秋天落葉的過程。盡管創傷導致的壞死和自殺性的凋亡之間的這種區別對外行人來說似乎微不足道（畢竟死了就是死了），但它們的含義將對我們探究癌癥如何產生和最終如何戰勝癌癥產生深遠的影響。

在克爾發現細胞凋亡后的半個世紀里，我們逐漸理解了將凋亡和壞死區別開來的因果關系，揭示出凋亡是細胞水平上一種有意識的自殺形式。，最終，我們明白了除非阻止自殺，否則這個決定會占據主導地位。就好像必須要不斷地命令身體里的每個細胞“活下去，活下去，活下去……”。這句不斷重復“活下去”的咒語稍有延遲，就可能會引發一連串最終導致有意死亡的事件。此外，在有些特別惡劣的情況下死亡對集合體是有利的，那么主動自殺的信號也可能會被調用。比如，被病毒感染或者處于惡劣環境條件下的細胞如果持續存在，可能會給更大的有機體帶來有害的物理或遺傳損傷。

如果一個細胞以不當的方式繞過前面提到的細胞周期檢查點，就會出現一系列引起凋亡的觸發因素。因此，終末分化細胞只有推翻細胞周期檢查點和凋亡這兩道屏障，才能生長。要克服這兩個過程意味著惡性細胞通常必須包含多個不同的突變，或者必須借助其他技巧來讓它分裂并延續“活下去”的信號。盡管這很難辦到，但經驗告訴我們，推翻這些屏障并不是天方夜譚。例如，疣的普遍存在反映出即便在終末分化細胞中，乳頭狀瘤病毒也能夠推動“生長”和“活下去”指令的表達機制。

與乳頭狀瘤病毒相關的疣是良性腫瘤的典型例子，因為它們無法擴散。盡管病毒可能會擴散從而引起其他的疣，但腫瘤細胞本身是不會移動的，所以無法轉移擴散。如果出現有利于轉移的癌變，情況就完全不同了。細胞離開原發腫瘤是一個復雜的過程，涉及運動的能力，以及在行進過程中穿過細胞和組織的能力。這些技能是通過重新激活一般只在傷口愈合期間才會用到的那種“正常”移動行為來實現的。一個細胞要想真正具有轉移性，還必須解決另一個本質上并不是“正常”過程的問題。

在詳細介紹皮膚的微環境時，我們曾把角質細胞比作砌墻的磚塊。把這個類比延伸下去，各層細胞之間的砂漿就是細胞外基質，它是能夠確定前文提到的“郵政編碼”的化學物質，讓細胞處在體內正確的位置。如果一個良性細胞突然被迫轉移到體內其他部位，它會感知到一個不同的“郵政編碼”，而這往往會觸發一種特殊的細胞凋亡。這種獨特的自殺形式叫作“anoikis”（失巢凋亡），在希臘語中的意思是“無家可歸”。這個名字準確地反映出這樣一個事實，那就是失巢凋亡由發現細胞從正常環境中被轉移而觸發，無家可歸的狀態傳達了自毀的指令。

綜上所述，轉移性癌癥是一系列細胞缺陷協同作用的結果。一個惡性細胞必須要避開阻礙其生長的檢查點控制，并且逃過在它不適當生長時出現的自殺信號。此外，轉移性細胞必須具備運動和侵蝕周圍組織的能力，這樣才能轉移到體內比較遠的地方。在新的環境中落腳后，它還必須能夠在一個意圖（通過失巢凋亡）摧毀它的陌生環境中生存和發展。

所有這些障礙表明，癌癥的自然發作應該是極其罕見的。然而，癌癥在人類（以及狗和其他物種）中普遍流行的事實證明這個推測并不準確，也就是說這種如魔術師胡迪尼一般遷移、入侵和逃過失巢凋亡的能力是相當平常的。1997年的那個夏天，當毫無經驗的我偶然了解到轉移性前列腺癌驚人的普遍性時，這一切如觸電般閃過我的腦海。然而，當時我還沒有意識到自己是多么天真，因為我們很快就會看到，癌癥有可能并不是一種在少數不幸的人身上發生一兩次的疾病，而是在大多數人（即使不是所有人）身上每天都會發生的事情。

癌癥指責游戲

盡管癌癥普遍存在，但它仍然是一種被嚴重誤解的疾病。很多人往往會害怕他們不理解的東西，而且毫不令人意外的是，這樣的觀點已經導致癌癥和那些飽受它折磨的人被污名化。直到1961年，在10位接受采訪的美國醫生中，仍有9位表示他們不會將癌癥診斷結果告知患者，部分原因是與癌癥相關的社會歧視。雖然他們給出的理由是這可能會導致患者自殺，但并沒有證據支持這個觀點；甚至在這些觀念被推翻之后，許多醫生還是繼續拒絕充分告知病情，理由是患者知情帶來的無謂和悲觀的情緒會對他們的生活或治療產生負面影響。事實上，1970年由同名小說改編的浪漫劇情電影《愛情故事》（Love Story）就是以這樣的故事情節為前提的。盡管被美國電影協會評為有史以來第九大悲劇，但在現代人眼里，這部電影不僅過時，而且近乎荒謬。

對癌癥患者的偏見并不只是出現在美國，癌癥患者倡導組織LiveStrong 2007年發表的一篇報告顯示，部分國家有超過1/2的受訪者認可“癌癥患者是自作自受”這一說法。考慮到這樣的態度，世界上許多地方無法采取或不接受驗證性的措施（比如早期篩查和治療）也就不足為奇了。

值得慶幸的是，至少在美國，這種錯誤觀念正在得到扭轉，或者說很多人愿意相信是這樣。然而，2010年的一項調查顯示，70%的美國人將患肺癌的原因歸咎于患者自己，有人甚至對從未吸過煙的癌癥患者也有類似看法。事實上，肺癌患者受到的蔑視已經接近性傳播疾病和肥胖癥患者所受蔑視的歷史最高水平。這種感覺并不是僅僅針對與吸煙有聯系的肺癌，因為超過1/3的受訪者認為宮頸癌發作是患者的過錯（這些疾病可能與人乳頭狀瘤病毒感染有關），近1/4的受訪者認為腸癌患者要為自己的病負責。相比之下，分別有9%和15%的人認為白血病或者乳腺癌患者要為自己的病負責。這些數據與一種叫作“公正世界謬誤”的心理行為相吻合，這種觀念讓一些人把不好的結果解釋為因果報應。

癌癥指責游戲一定程度上可能源于一個陳舊的觀念，那就是傳染性病原體會引起癌癥。這種認識讓一些地方的人普遍認為癌癥具有傳染性。例如，LiveStrong的那篇報告說，近1/3的墨西哥和印度受訪者認可“我擔心會從癌癥患者那里感染上癌癥”。要徹底消除這些擔憂（有些擔憂并非完全出于無知），就必須介紹一下歷史背景，從而揭示癌癥是傳染病的觀念如何深入我們的心里。

剃須刷與寵物雞

威廉·埃勒曼是一位丹麥病理學家，1871年12月28日出生于哥本哈根，除了在海德堡大學、柏林和巴黎接受解剖學和病理學的培訓之外，他一生大部分的時間都待在哥本哈根。回到丹麥后，埃勒曼在哥本哈根大學擔任教授，并且對發現導致人類和動物患病的新細菌產生了興趣。1903年5月，埃勒曼與艾格妮絲·路易絲·弗雷德里克·漢森結婚，幾個月后他發表了一系列報告，詳細介紹了發現壞疽和肺結核致病菌的過程。

這項成果引起了同時代的奧拉夫·邦博士的注意，他是丹麥皇家農業和獸醫學院的獸醫和教授。邦和埃勒曼一樣，希望發現新的致病菌。1908年，兩個人開始研究雞群中一種傳染性癌癥的病因。他們的研究重點是雞白血病，這種病以腫瘤擴散到整個肝臟和淋巴組織為特征，通常發生在三四個月以上月齡的雞身上。

兩位研究者懷疑這種病是細菌引起的，所以他們先分離這些腫瘤，并用從腫瘤活組織檢查中獲得的物質感染原本健康的雞。這些雞在幾周內長出了新腫瘤。邦和埃勒曼確信導致腫瘤的罪魁禍首就是細菌，于是他們決定找到這種病的病原體，并且利用了一種全新的儀器來幫助他們做到這一點。1884年，巴斯德研究所的查爾斯·錢伯蘭發明了一種過濾器，它的孔隙非常小，可以捕捉和分離最小的細菌細胞。盡管嘗試了很多次，但邦和埃勒曼始終無法用過濾法分離出致癌細菌。病原體似乎已經從他們的網中溜走了，而事實也的確如此。

邦并沒有繼續研究下去，因為他的主要興趣是發現新的細菌，所以這種非細菌原因導致的疾病不能滿足他的興趣。回想起來，這真是太令人遺憾了，因為這讓他與諾貝爾獎失之交臂。然而，埃勒曼繼續探索新的成果。他逐漸意識到，引發禽類癌癥的病原體非常微小，以至于可以通過過濾器。事實上，把他們早期實驗中過濾出的無菌液體注射到鳥類體內，也足以引起腫瘤生長。這個神秘的致病因子就是我們現在熟悉的病毒。

遺憾的是，盡管埃勒曼后來發現了引起雞白血病的病毒和其他會導致白血病的病毒，但他自己沒有因此獲得諾貝爾獎。落選的原因并不是政治或者個人仇恨（盡管這是常有的事），而是諾貝爾獎獲得者要滿足一個條件，那就是在頒布獎項時必須活著。埃勒曼盡管正值壯年，但未能滿足這一最基本的標準。

1924年12月18日早晨，時任斯德哥爾摩比斯佩布杰格醫院高級病理學家的埃勒曼在處理著自己的個人衛生，53歲的他對此非常挑剔，想到他研究細菌的愛好，這真是一種奇怪的諷刺。像往常一樣，埃勒曼刮著胡子，但不小心劃了個小口子，流了一點兒血。盡管傷口從表面來看微乎其微，卻破壞了他皮膚中角質細胞的完整性，為他皮膚上一些討厭的細菌提供了一條誘人的通道，讓它們進入渴望已久的營養豐富的內環境。兩天后，埃勒曼因面頰嚴重發炎住進了自己工作的醫院。細菌不僅侵入了他面頰上柔軟的肌膚，還逆著從被割破的毛細血管流出的小血滴的方向，通過這個路徑進入了他的血液循環。感染加重并引發了一種叫作感染性休克的癥狀，在這種情況下，血液中的細菌會引起過于激烈的免疫應答，也就是細胞因子風暴，它通常比細菌本身引起的任何癥狀都更致命。埃勒曼的健康狀況迅速惡化，在那次看似無關緊要的剃須事故發生的6天后，他在平安夜離開了人世。

雖然這件事與我們探討的腫瘤學沒什么關系，但考慮到它引發的被遺忘許久的爭議，還是值得詳細展開的。尸檢結果顯示，埃勒曼死于皮膚炭疽病。后期的跟蹤調查表明，他的剃須刷被土壤中常見的一種致命細菌的孢子污染，而恐怖分子偶爾會選擇這種細菌作為武器。

第一次世界大戰之前，制造剃須刷的主要原料是獾毛。這種好斗的小型雜食動物的皮毛有著恰到好處的均勻度和密度，可以滿足在臉上涂抹剃須乳液的需要。大部分獾毛都來自中歐（事實上，臘腸犬是專門為獵殺獾而培育出來的，它的名字“dachshund”在德語中的意思就是“獾狗”）。然而，德意志帝國的參戰破壞了利潤豐厚的獾毛貿易，甚至還波及在整場戰爭中保持中立、在其他方面支持德國的埃勒曼的祖國——瑞典。剃須刷開始使用質量比較差的馬毛來制造，但還是受到了第一次世界大戰的影響，因為馬在戰爭期間成了歐洲的熱門商品。因此，埃勒曼在那個決定命運的早晨所使用的剃須刷是用來自日本的馬毛制造的。

盡管日本人以過分講究衛生而出名，但當地生產的馬毛剃須刷的質量很差，而且一些制造商在使用前給毛發消毒的程序上節約成本。這個消毒程序通常需要用到蒸汽和防腐劑，但這一步驟往往會被省略，原因是歐洲和北美對剃須刷的需求量太大了。炭疽是一種只有農民或牧場主才會得的罕見疾病，而引起炭疽的芽孢桿菌特別喜歡附著在馬毛上。

第一次世界大戰爆發僅幾個月后，由消毒不當的剃須刷引發的炭疽就開始在各個城市和軍事基地蔓延，遠及紐約、都柏林，當然還有斯德哥爾摩。埃勒曼在1924年秋天購買的剃須刷是用夾雜著炭疽孢子的廉價馬毛制成的。由于受害者的知名度高，這起事件讓整個歐洲和北美的醫學界都備感壓力，還引起了一些恐慌，因為醫生建議同事、患者和當地的理發師立即停止使用剃須刷。實際上，這件事后來為1925年柏馬剃須膏的發明提供了靈感，這是一種濃稠度較低且不需要使用剃須刷的剃須膏，至今仍是剃須護理界的主流產品。

回到癌癥傳染性的問題上，就在邦和埃勒曼對雞進行著具有里程碑意義的研究時，馬里蘭州約翰斯·霍普金斯大學有一個年輕的醫科學生即將畢業，他比其他同學都晚畢業一年。這并不是因為他的能力不足，而是一場與埃勒曼遭受的感染類似的事故。佩頓·勞斯在約翰斯·霍普金斯大學上大二時，在一次解剖課上研究尸體。在解剖肺的過程中，他的手指被尸體的骨頭劃傷。不幸的是，勞斯研究的這具尸體死于肺結核，而這種致命的病原體找到了新的受害者。，這個被感染的醫科學生很快患上了腋窩部淋巴結核，這是一種感染局限于上臂和肩部淋巴結的罕見病（與我在大學時得過的淋巴結腫大癥狀相似，但要嚴重得多）。對勞斯來說，淋巴結的腫脹可能挽救了他的生命，因為局限在淋巴結的病灶阻礙了致命的細菌進入他的肺部。盡管如此，勞斯可能也不會像我們一樣有先見之明地看待這個事實，因為接下來的幾個月充斥著令人難以忍受的痛苦。這種強烈的不適是他的宿主防御機制與細菌在體內斗爭的一種表現，除了其他癥狀外，還會導致淋巴細胞（一種我們將在第2章里遇到的白細胞）數量大幅增加，它們會聚集在他腋窩和胸部嚴重腫脹的淋巴結內。盡管劇烈而持久的疼痛反映出他體內的宿主防御系統與入侵的結核桿菌之間的斗爭，但勞斯還是無法靠自己的力量克服感染。他被迫接受了更為痛苦的外科手術治療，清除了一堆因感染而腫脹的淋巴結。年輕的勞斯被送回家里休養了一年，后來就在他母親的家鄉得克薩斯州做牧場工人。

秋天的時候，佩頓·勞斯已經基本康復，回到醫學院繼續完成自己的學業。他一直希望能夠從事研究工作，并且對最近給自己帶來巨大痛苦的淋巴細胞特別感興趣。經過一段時間的病理學學習之后，勞斯來到德國德累斯頓的腓特烈市立醫院，成為一名尸體解剖專家（這顯然違背了“一朝被蛇咬，十年怕井繩”的老話）。由于勞斯年紀輕輕就有極好的天資和經驗，他在1909年被一位剛剛嶄露頭角的醫學研究人員西蒙·弗萊克斯納招募到了紐約市。

盡管弗萊克斯納在今天并不是一個家喻戶曉的人物，但他在20世紀早期是一位超級巨星，而且將會成為當時最有影響力的科學家之一。西蒙·弗萊克斯納1863年出生在肯塔基州路易斯維爾的一個波希米亞移民家庭（肯塔基是邊界地帶一個因內戰而四分五裂的中立州）。就像經常出現在移民的孩子身上的情況那樣，弗萊克斯納的家人非常重視教育，他通過學習成為一名藥劑師，還在路易斯維爾開了一家藥店。在配藥的時候，弗萊克斯納很想擁有自己開處方的權利，于是他在路易斯維爾醫學院攻讀了醫學學位。在約翰斯·霍普金斯大學接受進一步的培訓（這是他與當時還在讀本科的勞斯之間經歷的交集，但沒有記錄表明當時兩個人認識）之后，弗萊克斯納先是被賓夕法尼亞大學錄用，不久后又成為洛克菲勒研究所的負責人。弗萊克斯納的研究興趣廣泛，包括器官移植、傳染病和癌癥等，這對勞斯日后的發展起了積極作用。

在招收勞斯之前的兩年，弗萊克斯納大力提倡科學家和醫生嘗試將供體（無論是活體還是尸體）的關鍵器官和組織移植到有需要的接受者身上，從而開啟了一個新領域，如今這已經成為一件司空見慣的事情（每年在美國有超過30000例器官移植）。在弗萊克斯納生活的那個時代，這是一個大膽的提議，需要人們對尸體解剖（為了完成器官切取）和組織排斥的原因（實際上造就了20世紀初才開始成形的免疫學）有更深刻的認識。盡管弗萊克斯納很想親自完成這項工作，但他已經被任命為洛克菲勒研究所的首位負責人了，這個剛剛在資助下成立的研究所日后有可能成為世界上最負盛名的研究機構。不斷增加的行政工作意味著弗萊克斯納必須放棄自己的個人研究，因此在1909年，弗萊克斯納聘請佩頓·勞斯來負責他在洛克菲勒研究所的實驗室。

很快，勞斯就投入了工作。1909年10月的第一天，一位同事帶著一只寵物雞來上班了。雖然這種做法在大多數行業里都不太合適，但在這只帶有條紋的淺色普利茅斯母雞的右胸上，鼓出來一個形狀不規則的腫瘤。，這只雞馬上被麻醉，腫瘤則被切除和解剖。對禽類愛好者來說非常遺憾的是，這次手術只取得了部分成功，11月4日這只雞不得不被實施了安樂死。然而，它并沒有白白犧牲，因為勞斯已經確認這個腫瘤是肉瘤（成纖維細胞等結締組織細胞的一種癌癥），并且回顧了邦和埃勒曼在一年前發表的研究成果。為了探究這只雞的病是否具有傳染性，勞斯給一組健康的母雞接種了感染物，結果這些母雞也長出了腫瘤。勞斯與邦和埃勒曼的區別在于他成功地分離出了引起腫瘤的病毒，如今這種病原體被稱為勞斯肉瘤病毒（簡稱RSV，致癌的雞病毒）。呼吸道合胞病毒的簡稱也是RSV，但它會導致人類呼吸道感染，對早產兒來說尤其危險。

在確定了病毒與雞的癌癥之間無可爭議的關聯性之后，勞斯把注意力轉向了老鼠（癌癥研究實驗的主要對象），以確定病毒是否可能與哺乳動物的腫瘤有關聯，但事實證明這要困難得多。盡管他的研究成果有潛在的影響力，但在很大程度上并沒有受到同時代人的重視，于是勞斯在1915年徹底放棄了把癌癥與病毒聯系起來的研究。因此，腫瘤學研究就這樣中斷了近20年，直到大蕭條的中期，同樣來自洛克菲勒研究所的理查德·肖普博士才重啟了病毒與癌癥之間的聯系。我們會在第4章講到這個故事，但現在很清楚的一點是，肖普后來的研究讓勞斯得以分享1966年諾貝爾生理學或醫學獎，主要是基于勞斯對被帶到實驗室的那只雞所做的研究。勞斯開創性的工作帶來的一個意外結果是，它給許多人留下一種揮之不去的恐懼，認為癌癥是一種具有傳染性的疾病。這種觀念在今天仍然很普遍，但實際上它只適用于極少數的癌癥，而且其中大部分現在都可以通過常規的兒童疫苗進行預防。

癌癥與進化

對埃及木乃伊進行的X射線分析揭示了一些最早的癌癥指征，表明這種病至少與文明一樣久遠。正如在引言中所提到的那樣，這種病實際上比20萬年前剛剛從直立人進化而來的智人要古老得多。事實上，2016年對古代原始人骨骼進行的一項醫學成像研究顯示，在南非斯瓦特克朗斯附近一個洞穴發現的1700萬年前的人類祖先的腳趾中，存在著骨肉瘤（一種骨癌）。我們已經知道，許多動物物種都容易患上癌癥，包括所有的哺乳動物、蜥蜴、鳥類及其祖先物種。即便是鯊魚也會得癌癥，你可能會聽到電視推銷節目試圖在凌晨時分引誘你購買假冒的軟骨藥丸，那些過于昂貴的藥丸只是現代版的“狗皮膏藥”而已。

癌癥在動物界（和許多植物中）的廣泛流行引發了一種理論，那就是癌癥有可能是DNA突變和進化的驅動因素（而不是被后者驅動）。這個觀點是由一位美國商人在20世紀80年代初提出的，他認為從地球上出現生命開始，癌癥就一直在幫助推動物種適應環境。

詹姆斯·格雷厄姆曾從事制造業，他知道產品的每一次改進都會導致其制造質量下降一段時間（相對于之前人們更熟悉的產品來說），最終新的制造技術會變得更加規范和高效。人們普遍認為基因突變（DNA的變化）是驅動進化的引擎和導致癌癥的主要原因。基于這種認識，格雷厄姆推測癌癥可能通過清除難以維持的突變而在進化中發揮著積極的作用。因此，癌癥會作為一種質量控制手段，從地球上最古老的物種開始一直流行下去。

這套理論及其來源一直存在爭議。盡管格雷厄姆的貢獻基本上已經被人們遺忘了，但這個觀點已存在了很多年。，科學家很容易把這樣的想法看作沒有受過正規訓練的業余愛好者欠考慮的胡言亂語。然而，如果抱持認為不是科學家的人無法做出貢獻的思想，必須要考慮到下述事實，那就是盡管查爾斯·達爾文、格雷戈爾·孟德爾、本杰明·富蘭克林和其他許多人都是業余科學家，但他們的理論和貢獻到今天還是和以前一樣有意義。這本書的目的并不是捍衛或者抨擊格雷厄姆的觀點，但它對于幾乎所有物種都經歷著異常且不適當生長（例如腫瘤和/或其他惡性生物學行為）的觀點似乎是正確的。所以，也許我們應該記住他的名字，并給予客觀的評價。

癌癥可能確實和生命本身一樣古老。與過去不同的是，我們現在可以有效地對抗這種疾病，下面我們將簡要地談談這個問題。

癌癥應對之策：過去與現在

雖然我們的祖先可能已經意識到癌癥的存在，但他們基本上沒有成功抵御疾病的手段。古希臘的希波克拉底在早期著作中指出，對于發病部位在身體側面和淋巴結的癌癥，即便可以通過手術切除腫瘤，治愈率也往往很低。在20世紀中期基于藥物的化療手段出現之前，外科手術盡管沒什么作用，卻一直是西方世界唯一現實的選擇。

縱觀人類歷史的大部分時間，所有用于“治療”癌癥的藥物都是由用煮過或者干燥的草藥制成的膏藥或藥劑組成的。雖然某些療法有一定的療效基礎，比如通過啃咬紫杉樹皮來止痛（其中含有與現代阿司匹林成分相近的水楊酸），但大多數療法都是無效的，其目的是改變體內的各種“膽汁”和“體液”的水平，因為當時人們認為這些物質的不平衡是導致疾病的原因。

19世紀中期出現了一定程度的突破，來自英格蘭西米德蘭茲郡的醫生托馬斯·福勒在1786年調制出一種至今仍以他的名字命名的混合物。“福勒溶液”（Fowler's Solution, “solution”也有“解決方案”的意思，大概是有意使用了雙關語）據說可以治愈梅毒、白血病和皮膚癌等各種疾病。毫無疑問，這種說法是有一定道理的，因為我們知道福勒溶液主要是由亞砷酸鉀組成的，這是一種砷化合物。和所有重金屬元素一樣，砷一旦達到足夠高的水平就會有毒性，而且福勒溶液在皮膚病變部位結塊的現象可能證明它能有效地殺死暴露的腫瘤細胞（通過口服或靜脈注射治療白血病和體內其他癌癥的效果并沒有這么明顯）。托馬斯·福勒調制的砷溶液是化療的早期代表，而且將在接下來的一個多世紀里主導著癌癥的治療。這些最早的化療藥物是眾所周知的毒藥，它們基本上會殺死接觸到的所有東西。

時間推移，到了20世紀，德國一位名叫保羅·埃爾利希的著名醫生正在研究德國化學工業全盛時期出現的一組苯胺染料。其中一些染料在治療癌癥方面很有希望（我們將在第2章中再次見到埃爾利希）。例如，碘仿是一種直接施用于腫瘤的強力消毒劑，會殺死腫瘤周圍的組織。這種方法雖然還是對那些可以直接接觸到的腫瘤有用，但時常被用在腫瘤團塊通過手術暴露后，歷史上一個有名的例子是一位名叫克拉拉·希特勒的病人，她接受了這種極其痛苦的乳腺癌治療，但最終還是死了。這次失敗可能對世界歷史產生了一些影響，許多學者認為她的兒子阿道夫非常愛他的母親，所以母親的離世讓他在心理上受到了不可逆轉的深刻傷害。

現代的癌癥化療所依賴的正是這種殺滅一切的粗暴方式。正如《變革處方》（A Prescription for Change）中所寫的那樣，癌癥治療在第一次世界大戰后期進入了現代化階段，當時在歐洲西北部的戰壕中，一些受到芥子氣襲擊的士兵出現了貧血甚至腫瘤消退的癥狀。直到第二次世界大戰結束，也就是差不多30年后，人們才分離出芥子氣的化學成分，并分析其對腫瘤的殺傷力。之后在冷戰初期，癌癥治療經歷了一場真正的革命。

特別需要指出的是這樣一種自相矛盾的情況，那就是發展最快的癌癥往往對像芥子氣（醫學界稱為氮芥）這樣的毒素反應最為強烈。被診斷為白血病不僅等同于死刑判決，而且患者往往在確診后幾天或幾周內就死亡了。然而，這些疾病的患者最先接受新化學療法的治療，而且治療效果是最好的。為什么會這樣呢？

我們現在知道，發展最快的癌癥幾乎處于失控狀態。白血病和淋巴瘤這兩種免疫細胞的癌癥是發展最快的，其速度簡直超乎想象。事實上，這樣的診斷和我大學經歷那場虛驚時突然出現并且快速發展的癥狀非常一致。

快速生長和對營養物質的需求導致了食物供給方面的疏忽，這個問題至少體現在兩個方面，對于我們理解20世紀的癌癥療法至關重要。首先，這些細胞經歷了一次名副其實的“瘋狂進食”，促使白血病細胞從身體中竊取營養。在這個過程中，這些腫瘤細胞往往會吸收一些原本會被更挑剔的捕食者排除在外的分子。如果腫瘤細胞周圍都是令人討厭的化學物質，比如重金屬或氮芥，它們就更有可能經歷特別嚴重（甚至有可能致命）的消化不良。

惡性細胞區別于良性細胞的第二個特點需要用汽車來進行類比。當接近我們之前提到的檢查點時，這些惡性細胞往往會快速穿過，撞擊所有擋道的柵欄或圍墻，累積越來越多的損傷。用更科學的方式來說就是，良性細胞通常具有檢測到損傷后停止生長并開始修復的能力。前文提到的細胞周期的一個特點就是完全停止生長（和其他活動），這樣細胞就可以在恢復正常活動之前花費能量和資源來修復損傷。癌癥不適當生長的一個特點就是，惡性細胞通常會忽視損傷并且允許它積累。一方面，這是一種魯莽的策略，因為事實上大多數腫瘤細胞都會因此而死亡（我們已經知道，腫瘤基本上是由死亡的癌細胞構成的）。有利的一面是這種魯莽會讓那些能夠承受損傷的細胞存活下來，并且變得更加強大。

除了使用重金屬，醫學家還開始研究以一種略有針對性的方式來利用癌細胞瘋狂進食行為的方法。這種第二代癌癥化療藥物被設計得很像那些更挑剔（也就是生長緩慢）的腫瘤細胞偏愛的營養素和代謝物。這些所謂的抗代謝物是第一批被設計出來而不是被發現的抗癌藥，我們現在就要見見這種方法背后的創新者。

虎父無犬子

查爾斯·海德爾伯格1920年12月23日出生于紐約市，當時這個城市還沒有從接連的打擊中恢復過來。1918年9月14日，紐約市的衛生官員注意到因肺炎死亡的人數出現了驚人的增長，這在夏季即將結束的日子里尤其讓人意外。衛生官員特別謹慎，因為有點兒不尋常的是，第一波流感暴發出現在5月下旬和6月，這對于北半球暴發的流感來說也是一個奇怪的時間點。雖然流感患者的數量在漫長而炎熱的夏季已經減少了，但有令人擔憂的傳言稱，一種特別致命的流感正在飽受戰爭蹂躪的法國和位于非洲西海岸的英國殖民地塞拉利昂肆虐。況且，流感不過是一次組合拳打擊的序幕，它使病人的肺部變得衰弱，為肺炎最終的致命一擊做好了鋪墊。

小查爾斯的父親是一位年輕且成長很快的化學家，他叫邁克爾·海德爾伯格。隨著戰爭爆發，盡管美國在接下來的兩年內都不會參與戰爭，但邁克爾還是自愿加入了步兵，希望成為一名狙擊手。不過，考慮到他的專長，他被分配到了衛生隊，并駐扎在紐約的洛克菲勒研究所，在那里他專注于研發預防或治療傳染病的藥物。隨著西班牙流感（之所以這樣命名，是因為沒有參加第一次世界大戰的西班牙是為數不多的幾個能夠坦承本國人民正遭受該疾病折磨的國家之一）的暴發，整個美國都開始與看不見的病毒及其共犯（引起致命性肺炎的細菌）做斗爭。加拿大裔美國細菌學家奧斯瓦德·艾弗里找到老海德爾伯格，想與他合作研究如何對付肺炎球菌，從此這種特別的細菌成了他研究的重點。在合作過程中，邁克爾·海德爾伯格確定了抗體在體內發揮作用的方式。盡管人們都知道抗體在保護宿主免受傳染病侵襲方面發揮著重要作用，但海德爾伯格進一步證明了這些重要的蛋白質是如何識別和結合目標的。憑借這項研究成果，邁克爾·海德爾伯格最終獲得了兩次（而不是一次）拉斯克醫學獎，這是美國最負盛名的科學獎項，往往也是獲得諾貝爾獎的前兆。然而，無論是海德爾伯格還是他的合作者——后來因發現DNA而聲名鵲起的艾弗里，都沒能獲得這個他們極度渴望的國際獎項，于是他們獲得了并不想要的殊榮：最應該獲得諾貝爾獎卻從未獲得這份榮譽的科學家。

海德爾伯格的兒子查爾斯也沒有獲得諾貝爾獎，盡管他的發現后來拯救了數千（即使沒有上百萬）人的生命。事實上，查爾斯·海德爾伯格、他的父親邁克爾和奧斯瓦德·艾弗里是公認的最應該獲得諾貝爾獎卻始終沒有獲得這份榮譽的科學家。

和他父親一樣，查爾斯也被培養成了一名化學家，并在威斯康星大學麥卡德爾癌癥研究實驗室擔任教授，他在那里待了將近30年。他在早期的職業生涯中主要研究碳、氫、磷的放射性同位素和其他生命分子的應用，以它們作為探針來評估各種酶（細胞中由蛋白質組成的工具，基本上控制著細胞生命和功能的方方面面）的功能。1962年，他在英國劍橋進行學術休假時，對癌癥研究產生了濃厚的興趣——濃厚到只有他對航海的熱愛才能比擬。在那里，他了解到一種以小鼠的細胞和組織作為工具來研究這種疾病的新想法。

查爾斯的大部分研究都是以一項1954年的研究結果為基礎的，這項研究揭示了核酸（RNA和DNA的構成要素）的某種基本成分會在惡性細胞中積累。在確認了這些發現后，查爾斯想出了一個主意，那就是合成一個尿嘧啶的變體，來充當古希臘神話中的特洛伊木馬。具體來說，查爾斯設計并合成了一種尿嘧啶分子，里面含有正常尿嘧啶中不存在的氟。通過用這種新的化學物質做實驗，他證明了這種分子確實會在癌細胞內積累，并混入腫瘤細胞的DNA中。按照設計，這種被稱為5–氟尿嘧啶（5–FU）的變體積累之后，會以一種相當巧妙的方式破壞腫瘤細胞的關鍵機制。原理是5–FU的積累會讓腫瘤細胞相信自己有了足夠的尿嘧啶，應該停止繼續合成尿嘧啶。由于缺乏這種重要的物質，腫瘤細胞無法制造DNA、RNA或蛋白質，因此最終會死亡（但令人驚訝的是，它們死亡的確切機制直到今天仍是不解之謎）。

帶著5–FU藥物可能有效的實驗證據，查爾斯試圖讓制藥行業的關鍵決策者相信這種方法可以成為人們急需的、更有選擇性地靶向癌癥的手段（相對于重金屬或芥子化合物等毒素而言，盡管基本上也殺死了所有細胞，但癌細胞比良性細胞稍微容易被殺死一些）。遺憾的是，他對5–FU的研究遇到了障礙，那就是這種藥物很難進行大量生產。因此，對5–FU藥物的持續需求影響了他對其抗癌特性的研究。最終，喜歡水的查爾斯·海德爾伯格成功地找到了一位喜歡爬山的科學合作伙伴。

出生于維也納的羅伯特·杜欽斯基每個周末和假期都會去攀登歐洲的各座山峰，他是滑雪登山運動（爬上山然后滑雪下來）的先驅。在不那么令人興奮的工作日里，他在羅氏制藥公司擔任化學工程師，工作地點位于羅氏制藥在新澤西州納特利的研發中心（他對阿巴拉契亞山脈沒有阿爾卑斯山那么有挑戰性的事實感到失望）。杜欽斯基在羅氏制藥的老板羅伯特·施尼策爾博士在日新月異的藥物研發領域是一位傳奇人物。施尼策爾在20世紀20年代受雇于德國制藥巨頭赫斯特制藥公司時，曾與格哈德·多馬克（他研發了第一批抗菌藥物，即磺胺類藥物）共事，然而他在1939年戰爭爆發后就逃離了德國。施尼策爾加入了羅氏制藥，并負責領導其在納特利的研發活動。1948年，施尼策爾因發現一系列成功治愈肺結核的藥物而聲名鵲起，其中包括許多至今仍在使用的藥物（考慮到細菌會快速產生耐藥性，這是一項特別了不起的成就）。正是因為擁有這樣的名氣，查爾斯·海德爾伯格在20世紀50年代中期向施尼策爾請教了在5–FU合成方面遇到的問題，而施尼策爾派出了喜歡登山的杜欽斯基來解決這一難題。

到1957年，制造出的5–FU已經足夠進行人體試驗了。早期的臨床試驗是在海德爾伯格工作的威斯康星大學進行的，結果不僅鼓舞人心，還標志著一種全新的癌癥治療方法的誕生。接下來的20年里，羅氏制藥和許多大學以及制藥公司所做的很多工作都是為了尋找其他類似于正常代謝物或與惡性細胞生長、生存有關的關鍵酶和底物分子。這些現代版的特洛伊木馬被稱為抗代謝物，其中包括了過去幾十年間最常用的一些藥物，它們在未來仍將繼續證明自己的價值。

雖然抗代謝物提供了一種通過攻擊腫瘤細胞的酶來提高癌癥治療有效性和安全性的方法，但在這些分子中，有一大部分對于許多良性細胞（包括腸、皮膚和血液中快速生長的細胞）的生長或生存也是很重要的。因此，脫發、腸胃不適和貧血等副作用已成為化療的代名詞。盡管這些藥物對許多快速發展的血癌有著神奇的療效，但對很多生長緩慢的腫瘤（比如乳腺癌、結腸癌和前列腺癌）的治療效果卻不理想。因此在20世紀后期，癌癥死亡率一直在上升。

我們需要用新的思維來跨越這些障礙，20世紀后期我們對癌癥相關科學、醫學及行業的認識發生了翻天覆地的變化，正是這種新思維的具體體現。為了做好準備迎接這場革命，我們有必要了解癌細胞藏身并且公然羞辱人體免疫系統所提供的多層次抗腫瘤防御系統的動態過程，這就是我們接下來要探討的話題。