引言

在同樣的園區(qū)，同樣是陽光明媚的日子，連停車的位置也和我?guī)字芮皝淼臅r(shí)候差不多，境況卻完全不同。上次我受到一位前同事的邀請(qǐng)，來介紹我們?cè)谝患疑锛夹g(shù)公司進(jìn)行的尖端腫瘤學(xué)研究中的亮點(diǎn)，這家公司距離我目前所在的馬里蘭州貝塞斯達(dá)的美國國立衛(wèi)生研究院（簡稱NIH）只有幾英里遠(yuǎn)。這家公司的名字是“MedImmune”，由“med”（醫(yī)學(xué)）和“immune”（免疫）兩個(gè)詞組合而成，反映出專注于研發(fā)釋放免疫系統(tǒng)威力的新方法，以促進(jìn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的宗旨。這家公司已經(jīng)在傳染病領(lǐng)域贏得了聲譽(yù)，而我的任務(wù)則是開發(fā)針對(duì)癌癥的產(chǎn)品組合。MedImmune公司的研究主要集中于釋放單克隆抗體的威力。單克隆抗體是免疫系統(tǒng)中的制導(dǎo)導(dǎo)彈，它的特異性和破壞性并不亞于兩年前在第二次海灣戰(zhàn)爭中用到的最先進(jìn)的智能炸彈。

來到MedImmune之前，我是普渡大學(xué)的一名教授，在學(xué)術(shù)研究中發(fā)現(xiàn)了制造并利用單克隆抗體搜尋和摧毀轉(zhuǎn)移性細(xì)胞的方法。這些“流氓殺手”由最具侵略性和致命性的腫瘤細(xì)胞組成，往往能避開外科醫(yī)生的手術(shù)刀和化療。我在一兩年前剛剛獲得了普渡大學(xué)的終身職位，而且非常癡迷于研究轉(zhuǎn)移背后的過程。盡管如此，在這段平靜的歲月里，我始終懷揣著利用研究成果來減輕人類在“現(xiàn)實(shí)世界”中承受的病痛的熱情，這與學(xué)術(shù)研究中設(shè)法治愈實(shí)驗(yàn)鼠腫瘤的基本目標(biāo)是截然不同的。

1998年是很關(guān)鍵的一年，盡管當(dāng)時(shí)我并沒有意識(shí)到這一點(diǎn)。那是我在普渡大學(xué)擔(dān)任助理教授的第三年，我發(fā)表了一篇科研論文，詳細(xì)介紹了我在北卡羅來納大學(xué)萊恩伯格綜合癌癥中心完成博士后學(xué)業(yè)，準(zhǔn)備前往普渡大學(xué)的過程中開始的一個(gè)項(xiàng)目。我們發(fā)現(xiàn)了一種將良性細(xì)胞與其惡性變體區(qū)別開來的細(xì)胞行為，我希望這些差異可以給癌癥治療帶來新的機(jī)遇。

在關(guān)鍵階段，我非常幸運(yùn)地出現(xiàn)在正確的地點(diǎn)和時(shí)間點(diǎn)。1995年，我們與北卡羅來納大學(xué)教堂山分校和附近的葛蘭素制藥公司（位于北卡羅來納州研究三角園區(qū)）的同事們合作，開發(fā)了一種針對(duì)轉(zhuǎn)移性癌癥制備單克隆抗體的新方法，如果我們足夠幸運(yùn)，這種方法將可以真正地被用于治療轉(zhuǎn)移性癌癥。我們?cè)?995年的理論依據(jù)來自新的證據(jù)，這些證據(jù)表明急需采用以單克隆抗體取代常規(guī)化學(xué)毒素的新方法。當(dāng)時(shí)只有一種單克隆抗體獲批用于治療癌癥。

我們會(huì)看到，美羅華?（利妥昔單抗）這種藥品由圣迭戈的一家新興生物技術(shù)公司（IDEC Pharmaceuticals）研發(fā)，并由位于舊金山地區(qū)外的另一家生物技術(shù)公司（Genentech）進(jìn)行銷售。1997年，利妥昔單抗克服重重阻礙，獲得了FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）的批準(zhǔn)，被用于治療一種叫作淋巴瘤的惡性腫瘤。這種藥物早期的銷量還不錯(cuò)，但并沒有取得壓倒性的優(yōu)勢(shì)。銷售遲滯的一部分原因是大多數(shù)醫(yī)生（甚至還有許多科學(xué)家）對(duì)單克隆抗體藥物并不是很熟悉。然而，僅在2015年，這種藥物帶來的年收入就達(dá)到了史無前例的73億多美元，它成為歷史上排名第12的暢銷藥（毫無疑問，由于抗體藥物的銷量不像常規(guī)藥物那樣容易受到仿制藥競爭的影響，它的排名肯定會(huì)進(jìn)一步上升）。

1998年，商界對(duì)于單克隆抗體療法的態(tài)度并不樂觀。首先，許多行業(yè)專家認(rèn)為，單從經(jīng)濟(jì)因素來看，這一新興領(lǐng)域不切實(shí)際。這樣的觀點(diǎn)是有道理的，因?yàn)橹圃爝@些大分子藥物需要高昂的成本，每劑藥可能要花費(fèi)數(shù)百美元（相比之下，許多常規(guī)藥物只需要幾美分）。此外，那些早期的生物技術(shù)先驅(qū)掌握著關(guān)鍵專利，這意味著收入中有相當(dāng)一部分（藥物售價(jià)的1/3）將會(huì)被拱手讓給競爭對(duì)手。為了收支平衡，一些抗體藥物公司打算開出一個(gè)療程一萬美元的高價(jià)，這在當(dāng)時(shí)簡直太離譜了。

如今，在保險(xiǎn)公司越來越頻繁地要為某些藥物支付幾十萬甚至上百萬美元的情況下，一萬美元似乎很劃算。然而，在20世紀(jì)90年代末，這個(gè)價(jià)格對(duì)許多人來說都是非常荒唐的。因此，許多傳統(tǒng)制藥公司都把重心放在由不太復(fù)雜的小分子構(gòu)成的常規(guī)藥物上（比如阿司匹林）。相比之下，單克隆抗體就像是龐大而笨拙的野獸（比如，要比阿司匹林大1000倍）。制造一個(gè)抗體需要4個(gè)精準(zhǔn)排布的大蛋白，為了保證抗體藥物的穩(wěn)定性、安全性和有效性，每個(gè)蛋白都要在正確的位置上。

這種復(fù)雜的構(gòu)造過程無法在用于制造小分子的大型發(fā)酵罐中進(jìn)行，而是需要更為復(fù)雜的東西，那就是人類或其他哺乳動(dòng)物細(xì)胞的高超技能。沒錯(cuò)兒，這些細(xì)胞實(shí)際上就是一個(gè)個(gè)工廠，在這些小車間里設(shè)計(jì)并生產(chǎn)蛋白質(zhì)所需的技術(shù)在20世紀(jì)七八十年代才得以實(shí)現(xiàn)。本書中提到的所有抗體藥物都由從廢棄的人體或動(dòng)物組織中提取的細(xì)胞生產(chǎn)出來，并經(jīng)由基因工程改造以得到所需的抗體。

培養(yǎng)產(chǎn)生抗體的細(xì)胞、純化其蛋白產(chǎn)物并且使合成的藥物保持活性，所需的高昂成本貢獻(xiàn)了單克隆抗體藥物價(jià)格的大部分。大量的知識(shí)產(chǎn)權(quán)（專利及使用費(fèi)）進(jìn)一步使抗體的生產(chǎn)成本急劇增加。因此，很少有生物技術(shù)公司，或者更準(zhǔn)確地說是投資者，愿意冒險(xiǎn)從事這樣高風(fēng)險(xiǎn)的行業(yè)。我在擔(dān)任大學(xué)教授的幾年里，和許多傳統(tǒng)制藥公司的銷售代表進(jìn)行過交談，大多數(shù)人表示他們對(duì)應(yīng)用單克隆抗體治療疾病感到憂慮，這其中當(dāng)然不包括癌癥。

在那個(gè)時(shí)候，癌癥是藥物研發(fā)中一個(gè)相對(duì)落后的領(lǐng)域。我清楚地記得與某位制藥公司高管的一次談話，她說癌癥可能會(huì)永遠(yuǎn)保持這種狀態(tài)，因?yàn)樵谶@個(gè)領(lǐng)域“從來沒有出現(xiàn)過一種拳頭產(chǎn)品”（拳頭產(chǎn)品是一個(gè)行業(yè)用語，指的是年銷售額達(dá)到10億美元的藥品）。她還說“真正的商機(jī)”在于人的余生中每天都需要服用的藥物（比如治療高血壓或者高膽固醇血癥的藥物）。腫瘤學(xué)的一個(gè)問題就是治療往往是短期的（幾周或幾個(gè)月），如果藥物有效，可能就再也不需要治療了；另一種情況則是患者因病死亡。無論是哪種情況，患者都不會(huì)長時(shí)間地服藥。我記得當(dāng)時(shí)自己對(duì)這種粗暴愚蠢的想法感到很震驚，而且現(xiàn)在還能回憶起這次談話的細(xì)節(jié)，就好像它發(fā)生在昨天。簡單地說，在20世紀(jì)90年代的制藥界，人們對(duì)癌癥和抗體并沒有太大的興趣。

有一個(gè)例外，那就是MedImmune公司。

這家公司最早是由兩位共同創(chuàng)業(yè)的醫(yī)生——韋恩·霍克邁爾和富蘭克林·托普在1988年建立的，當(dāng)時(shí)他們已經(jīng)從沃爾特·里德醫(yī)療中心的領(lǐng)導(dǎo)崗位上退休。1987年5月，在馬里蘭州蓋瑟斯堡市菲爾斯特菲爾德路一座完全不起眼的建筑物里，分子疫苗公司（1990年10月更名為MedImmune）在一間很小的研究實(shí)驗(yàn)室里成立。在這座建筑物外面，一邊是冷冷清清的郵局，另一邊是一排不算太老舊的公寓樓。

霍克邁爾和托普與一位風(fēng)險(xiǎn)資本家合作，繼續(xù)從事他們幾年前在沃爾特·里德醫(yī)療中心時(shí)就開始的研究。一個(gè)主要的項(xiàng)目是設(shè)法研制出抗血清，以預(yù)防早產(chǎn)兒感染RSV（呼吸道合胞病毒）。感染RSV大約每年都會(huì)導(dǎo)致大多數(shù)兒童和成人出現(xiàn)類似感冒的癥狀。盡管對(duì)你我來說，這只是一次簡單的感染，但同樣的病毒會(huì)使早產(chǎn)兒遭受不可修復(fù)的肺損傷，而且死亡率很高。RSV帶來的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)持續(xù)一兩年，因?yàn)檫@些嬰兒的肺尤其脆弱，而且發(fā)育和愈合的速度比較慢。MedImmune推出的第一種基于免疫血清的RSV療法在許多方面都與一個(gè)多世紀(jì)前被路易·巴斯德和羅伯特·科赫率先用于治療白喉和狂犬病的抗血清沒什么區(qū)別。然而，這兩位退伍老兵——霍克邁爾和他的前指揮官托普并不滿足于只關(guān)注這些血清療法，而是計(jì)劃應(yīng)用新開發(fā)的單克隆抗體技術(shù)。

10年的時(shí)間里，MedImmune克服重重困難，研發(fā)的抗血清（被稱為RespiGam?）和注定要取代它的單克隆抗體產(chǎn)品——帕利珠單抗（Synagis?）獲得了FDA的批準(zhǔn)。隨著新千年的到來，當(dāng)后一種產(chǎn)品的年銷售額接近10億美元時(shí)，該公司已經(jīng)開始擴(kuò)展產(chǎn)品線，開發(fā)預(yù)防人乳頭狀瘤病毒感染的疫苗技術(shù)（本書后面的章節(jié)會(huì)談到這一話題），同時(shí)積極探索針對(duì)一系列傳染病的抗體和疫苗技術(shù)。與調(diào)查性報(bào)道一樣，生物技術(shù)的關(guān)鍵在于跟著資金走。在這方面，生物技術(shù)領(lǐng)域已經(jīng)不同于相對(duì)保守的制藥界，開始相信資本會(huì)流向腫瘤學(xué)領(lǐng)域。

私營企業(yè)對(duì)癌癥的看法所發(fā)生的根本變化，大約是和我與制藥公司高管提及制藥行業(yè)不愿涉足腫瘤學(xué)的那次令人不安的對(duì)話同時(shí)開始的。1998年，一種名叫泰素（Taxol?）的藥物以超過10億美元的年收入躋身拳頭產(chǎn)品行列，成為首個(gè)實(shí)現(xiàn)這一成就的抗癌藥物。同年，生物技術(shù)領(lǐng)域一家名為“基因泰克”（Genentech）的先驅(qū)企業(yè)研發(fā)的第二種用于治療癌癥的單克隆抗體獲得FDA批準(zhǔn)，這種藥物就是曲妥珠單抗（又名赫賽汀，Herceptin?）。曲妥珠單抗面向高度組織化的乳腺癌患者群體，這些患者幫助宣揚(yáng)了它相對(duì)于乳腺癌傳統(tǒng)治療方法的諸多優(yōu)勢(shì)。你能感覺到一種巨大的轉(zhuǎn)變，因?yàn)榉e極性強(qiáng)、消息靈通的乳腺癌患者群體突然間充滿了希望。曲妥珠單抗的成功引發(fā)了一場(chǎng)早該到來的以開發(fā)新的乳腺癌藥物為目標(biāo)的投資熱潮。

除了乳腺癌以外，整個(gè)行業(yè)對(duì)于需要腫瘤藥物的個(gè)人相對(duì)較少的顧慮也被打消了，因?yàn)槿藗儼l(fā)現(xiàn)治療癌癥的方法哪怕是只能延長幾年壽命的部分治愈，也依然要價(jià)不菲。調(diào)整了思維模式的生物技術(shù)和制藥公司高管突然充滿了干勁，他們期待一種新的拳頭產(chǎn)品從患者人均花費(fèi)很高的藥物中產(chǎn)生，即使只有少數(shù)患者會(huì)用這種藥物進(jìn)行短期治療。換句話說，如果療效能證明高價(jià)的合理性，那么小群體也能創(chuàng)造出利潤。很快，這種從少數(shù)人身上獲得巨額利潤的方法就主宰了生物制藥行業(yè)，取代了要被更多人使用的終身產(chǎn)品的概念，這樣的終身產(chǎn)品盡管在單個(gè)病人身上產(chǎn)生的收益很低，但每年都會(huì)出現(xiàn)在處方上。

當(dāng)MedImmune成為第一批依靠針對(duì)傳染病的產(chǎn)品帶來的收入實(shí)現(xiàn)盈利的生物技術(shù)公司時(shí)，我正期盼著我在北卡羅來納大學(xué)研發(fā)的單克隆抗體可以成為一種科學(xué)工具。延續(xù)了我在北卡羅來納大學(xué)開始的研究工作，我最關(guān)注的是有關(guān)癌細(xì)胞行為的基本科學(xué)問題。這些抗體的作用就是教會(huì)新的研究生如何進(jìn)行研究。每個(gè)學(xué)生會(huì)被隨機(jī)分配一種抗體（共有600多種），然后在實(shí)驗(yàn)室學(xué)習(xí)與抗體相關(guān)的基本技術(shù)。如果這些年輕的學(xué)生中有人碰巧利用這些抗體發(fā)現(xiàn)了一些東西，那么我們可以抓住機(jī)會(huì)繼續(xù)研究下去。

當(dāng)我的第一個(gè)學(xué)生，繼而第二個(gè)學(xué)生開始用這些抗體獲得令人興奮的結(jié)果時(shí)，一切都改變了。他們的發(fā)現(xiàn)揭示了這些抗體在識(shí)別并有可能靶向轉(zhuǎn)移性細(xì)胞方面的意想不到的潛力。結(jié)果，這些附帶項(xiàng)目成了我在普渡大學(xué)實(shí)驗(yàn)室里的主角。他們的發(fā)現(xiàn)最終影響了我們的家庭中很多年輕成員在未來10年大部分時(shí)間里的人生選擇，包括居住地和就業(yè)，同時(shí)也改變了我和我的妻子凱莉（她也是一位癌癥研究者）的事業(yè)和個(gè)人生活。我們當(dāng)時(shí)并不知道自己正處在生物技術(shù)行業(yè)，尤其是癌癥免疫學(xué)領(lǐng)域的一次非同尋常的爆發(fā)期。

新千年之初，我的研究開始集中于癌細(xì)胞里一種在功能上被改變和過度表達(dá)的分子。這種被稱為EphA2的蛋白質(zhì)通常只存在于發(fā)育中的胚胎里，而在良性細(xì)胞中則基本處于關(guān)閉狀態(tài)（或者水平非常低）。在功能正常的情況下，EphA2蛋白質(zhì)能起到抑制細(xì)胞增殖和侵襲的作用。與此相反，我們實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)證明，癌細(xì)胞找到了一種重編程EphA2從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移的方法。我們的研究最終揭示了一個(gè)惡性循環(huán)的存在，在這個(gè)循環(huán)中，EphA2蛋白的惡意行為導(dǎo)致其在惡性細(xì)胞內(nèi)積聚，從而增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的侵襲力，并且反過來進(jìn)一步提高了EphA2蛋白的水平。EphA2蛋白和疾病發(fā)展的因果關(guān)系會(huì)呈螺旋式上升，直至腫瘤成為依賴于EphA2的殺手。最重要的是，我們發(fā)現(xiàn)了一種方法，可以通過精心挑選的EphA2單克隆抗體（專為這個(gè)目的而制造）推翻上述進(jìn)程，從本質(zhì)上使腫瘤細(xì)胞“短路”，在有選擇地殺死惡性細(xì)胞的同時(shí)，不傷害良性細(xì)胞。

隨著越來越多的人知道身處農(nóng)業(yè)大州印第安納州的我們?cè)凇笆舐?lián)盟”成員之一的大學(xué)某個(gè)不起眼的實(shí)驗(yàn)室里所做的工作，我開始收到其他大學(xué)（偶爾也有生物技術(shù)公司）發(fā)出的介紹研究成果的邀請(qǐng)。2001年初夏，我結(jié)束在西海岸旋風(fēng)式的訪問，連夜坐飛機(jī)回來，順便來到辦公室查收信件，詢問一下學(xué)生的情況，心想著要趕快回家補(bǔ)覺。我剛走進(jìn)辦公室，電話就響了。我本想無視它，但命運(yùn)的安排讓我接起了電話。

打來電話的是普渡大學(xué)的新校長馬丁·吉施克，他問我是否能花點(diǎn)兒時(shí)間和一位校友見面。校長說這位先生創(chuàng)辦了一家生物技術(shù)公司，而且碰巧也在研究單克隆抗體。我從來沒有和校長說過話，所以要拒絕他是很有挑戰(zhàn)性的行為（可能也會(huì)讓我丟了工作）。盡管如此，強(qiáng)烈的疲憊感還是迫使我打算請(qǐng)求取消這次會(huì)面。我詢問那位校友的名字。校長回答：“韋恩·霍克邁爾。”我從來沒聽說過這個(gè)人，于是又問他創(chuàng)辦了什么公司。答案是“MedImmune”，我對(duì)這個(gè)名字有點(diǎn)兒印象，但想不起來在哪兒見過（我是出了名的記性差）。吉施克校長接著說，MedImmune最近推出了一種名叫帕利珠單抗的藥物，可以預(yù)防RSV感染。這一下子喚醒了我的記憶，我意識(shí)到自己在短時(shí)間內(nèi)沒法實(shí)現(xiàn)迫切需要的小憩了。我立刻同意和那位校友見面。

讓我突然改變主意的一部分原因是，我的大女兒薩拉在嬰兒時(shí)期因RSV感染引發(fā)過哮喘。她用了幾個(gè)月的時(shí)間才慢慢習(xí)慣了噴霧器噴出的沙丁胺醇，用于在哮喘發(fā)作時(shí)緩解癥狀。如今，薩拉已經(jīng)是蹣跚學(xué)步的孩子了，她和哮喘的較量成為一段遙遠(yuǎn)的回憶。更讓人擔(dān)心的是我們的兒子，當(dāng)時(shí)只有6個(gè)月大的格蘭特。他一直是個(gè)相當(dāng)有活力的孩子（即使在子宮里也是如此），還是胎兒的他用力踢母親，以至于在羊膜囊上撕開了一個(gè)洞，導(dǎo)致他在大約孕期33周的時(shí)候停止發(fā)育。一周后，他早產(chǎn)了，雖然他不是新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房里最小的早產(chǎn)兒，但由于他姐姐薩拉之前有感染RSV的病史，因此兒科醫(yī)生給他開了帕利珠單抗。我的妻子和我都從事單克隆抗體的研究工作，當(dāng)?shù)弥覀兊膬鹤邮菢O少數(shù)能使用這種藥物的患者之一時(shí)，我們都很開心（不過，我們的保險(xiǎn)公司就沒有那么興奮了，它每月要為此支付大約800美元的費(fèi)用）。因此，普渡大學(xué)校長說出“帕利珠單抗”這個(gè)詞已經(jīng)足以說服我去見霍克邁爾博士了。

盡管我當(dāng)時(shí)確實(shí)沒有處于最佳狀態(tài)（仍然是下飛機(jī)后睡眼惺忪、還沒洗澡的樣子），但會(huì)面進(jìn)行得非常順利。霍克邁爾和我討論了在單克隆抗體方面共同關(guān)心的話題。最后，他大方邀請(qǐng)我去位于馬里蘭州蓋瑟斯堡的MedImmune總部參觀。幾周后，我在這家規(guī)模雖小但極具活力的公司的會(huì)議室里開了一場(chǎng)研討會(huì)。我飛過來準(zhǔn)備在中午做一個(gè)報(bào)告，上午按照慣例見了幾個(gè)人。我的航班行程意味著在出發(fā)去趕返程飛機(jī)之前我只有兩三個(gè)小時(shí)的時(shí)間，特別是考慮到去杜勒斯機(jī)場(chǎng)需要經(jīng)過首都環(huán)城公路，而這條環(huán)城路的擁堵是出了名的。我的演講原定只有一個(gè)小時(shí)，所以沒有什么大問題。參加研討會(huì)的十幾個(gè)人興致勃勃地討論了兩個(gè)多小時(shí)。討論結(jié)束的時(shí)候，持續(xù)飆升的腎上腺素和由于緊張而不停喝水，讓我的膀胱已經(jīng)達(dá)到了極限狀態(tài)，于是我離開了一小會(huì)兒。回來的時(shí)候，我發(fā)現(xiàn)除了首席執(zhí)行官戴維·莫特以外，房間里已經(jīng)沒人了。我聽說戴維最近剛從霍克邁爾手里接掌了公司大權(quán)。戴維相當(dāng)直接，他開門見山地說MedImmune想啟動(dòng)一個(gè)腫瘤項(xiàng)目，希望我來負(fù)責(zé)。我當(dāng)時(shí)受寵若驚，目瞪口呆。堅(jiān)定地走學(xué)術(shù)道路的我被要求犧牲終身職位，轉(zhuǎn)而投身風(fēng)險(xiǎn)很大的生物技術(shù)項(xiàng)目。讓情況變得更復(fù)雜的是，我剛剛在弗吉尼亞大學(xué)又獲得了一個(gè)非常有吸引力的機(jī)會(huì)。

回到印第安納州后，我興奮地和凱莉討論了我在馬里蘭州出差時(shí)的情況。對(duì)于這個(gè)突如其來的新機(jī)會(huì)，我們感到很苦惱，這和學(xué)術(shù)界提供的選擇完全是兩回事。通過一次具有啟發(fā)性的長談，我的妻子讓我意識(shí)到了自己有多么無知，這是她更為突出但偶爾也令人討厭的天賦之一。雖然轉(zhuǎn)行到私營企業(yè)意味著要放棄終身職位，但她甚至比我更能感覺到，在MedImmune工作的機(jī)會(huì)可以實(shí)現(xiàn)將科學(xué)應(yīng)用于醫(yī)學(xué)的愿望，而這一直是我們很想做的一件事。我們都很喜歡夏洛茨維爾，甚至在來到這個(gè)地方之前，我就暗自夢(mèng)想著能在“杰斐遜先生的學(xué)校”工作（讀者很快就會(huì)發(fā)現(xiàn)，我是個(gè)不折不扣的歷史迷）。然而，即便我在讀研究生時(shí)研究的是基礎(chǔ)生物學(xué)，我也認(rèn)為自己是一名癌癥研究者。

早在20年前，當(dāng)我的祖父和外祖父都因癌癥離世時(shí)，我就萌生了成為癌癥研究者的念頭。上高中時(shí)，我的外祖父哈羅德在1982年感恩節(jié)后的第一天被診斷出患有結(jié)腸癌，13個(gè)月后去世，痛苦的折磨摧毀了他原本強(qiáng)壯的身體，到臨終時(shí)他已形同骷髏。這種病如陰影般籠罩著我們這個(gè)親密的家族，并且在未來許多年里都破壞了我們對(duì)節(jié)日的期待。

我們當(dāng)時(shí)并不知道，這種病還蔓延到了整個(gè)家族。我上大學(xué)四年級(jí)的時(shí)候，一個(gè)叔叔被診斷患有胰腺癌。這是一種尤其可怕的疾病，和許多患上這種病的人一樣，他幾個(gè)月后就去世了。此外，我的祖父在一年內(nèi)也因結(jié)腸癌和前列腺癌的雙重折磨而去世。

這些家庭悲劇最終幫助塑造了我的職業(yè)生涯，我年少時(shí)對(duì)于科學(xué)的熱愛發(fā)展成了與這種讓個(gè)人付出巨大代價(jià)的疾病相抗衡的愿望。當(dāng)我的祖父因癌癥去世時(shí)，我已經(jīng)在北卡羅來納州達(dá)勒姆的杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心攻讀免疫學(xué)博士學(xué)位了，并決心將所學(xué)到的知識(shí)應(yīng)用于癌癥研究。之前已經(jīng)提到，我后來在北卡羅來納大學(xué)從事博士后研究，我與EphA2蛋白的故事也由此展開。

2001年9月11日午夜剛過，我的妻子和我降落在華盛頓特區(qū)的國家機(jī)場(chǎng)。我們一大早就抵達(dá)酒店，計(jì)劃當(dāng)天晚些時(shí)候和一位房地產(chǎn)經(jīng)紀(jì)人去蓋瑟斯堡看看，然后9月12日去MedImmune討論未來職位的問題。計(jì)劃好的日程被當(dāng)天那些可怕的事件徹底破壞了。按照常理，我們會(huì)禮貌地謝絕在一個(gè)有飛機(jī)撞向建筑物的地方工作，選擇在弗吉尼亞州古樸的夏洛茨維爾過著安全而快樂的生活。我們從未受到這種常理的困擾，接受了MedImmune提供的職位，并且很快就開啟了一系列主要以單克隆抗體為基礎(chǔ)的癌癥項(xiàng)目。

我以前在教堂山分校的同事杰夫·克拉克很關(guān)注我在MedImmune的工作，后來他在美國國家癌癥研究所（NCI）工作。2004年夏天，杰夫邀請(qǐng)我在位于貝塞斯達(dá)的國家癌癥研究所舉辦一場(chǎng)研討會(huì)，我講到了EphA2、MedImmune以及我們計(jì)劃開發(fā)的創(chuàng)新性產(chǎn)品。這一次和其他很多研討會(huì)并沒有什么不同，但對(duì)我來說更加難忘，因?yàn)樵趯?duì)抗癌癥的戰(zhàn)爭中，貝塞斯達(dá)的國家癌癥研究所園區(qū)是一個(gè)發(fā)生過很多傳奇故事的地方。

幾個(gè)月后，我又來到了國家癌癥研究所。只是這一次，我并不是以受邀嘉賓的身份從正門進(jìn)去，給大家講解當(dāng)時(shí)的科學(xué)進(jìn)展，而是從寫著“患者專用”的側(cè)門進(jìn)入。這次我是和母親一起來的，經(jīng)過審核我們拿到了腕帶，并被送到醫(yī)學(xué)遺傳科。我們之所以會(huì)來到這里，是因?yàn)樽罱晃唤H的診斷結(jié)果，在過去一年的大部分時(shí)間里，他的下腹部一直不舒服。前文中提到的那個(gè)死于胰腺癌的叔叔就是他的父親。

在41歲的時(shí)候，這個(gè)原本很健康的年輕人因持續(xù)的腹痛被診斷為浸潤性結(jié)腸癌。值得慶幸的是，這種病對(duì)化療反應(yīng)良好，其間用到了另一種開創(chuàng)性的單克隆抗體安維汀（Avastin?），該藥物在他確診前幾周剛剛獲得FDA的批準(zhǔn)。考慮到這種病的早發(fā)性，他的醫(yī)生建議他進(jìn)行早期基因檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一種被稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（簡稱HNPCC）的疾病。這種病又叫林奇綜合征，許多以癌癥為主要內(nèi)容的網(wǎng)頁都把這種基因變化描述為一種“外顯率高的常染色體顯性遺傳病”。

在確診的那天晚上，我母親打電話給我，要我解釋一下這種病究竟意味著什么。一聽到診斷結(jié)果，我感覺口干舌燥，差點(diǎn)兒說不出話來。不過，我的心臟和大腦都在高速運(yùn)轉(zhuǎn)，我解釋說這個(gè)診斷意味著我的堂兄從他父母中的一位那里繼承了一個(gè)壞的基因，因此患癌癥的概率很高（基本上是100%）。然后我安慰她說，我會(huì)對(duì)林奇綜合征多做一點(diǎn)兒研究，再打電話給她。

膽汁上涌到我的喉嚨，我的思緒開始像跳旋轉(zhuǎn)舞的托缽僧一樣。雖然我認(rèn)為自己一向沉著鎮(zhèn)定，但凱莉在瞬間就發(fā)現(xiàn)了一個(gè)事實(shí)：我注定做不了職業(yè)撲克選手（盡管不知出于什么原因，我在鄰居間的撲克游戲中還是很受歡迎的）。我的表情和聲音都讓人明顯感覺到了恐慌。

我決定冷靜地查閱一下癌癥方面的教科書。文森特·T. 德維塔、西奧多·S. 勞倫斯和史蒂文·A. 羅森伯格曾編寫過一本“癌癥寶典”。在厚厚的兩卷書中有一節(jié)是專門講林奇綜合征的，里面確認(rèn)了發(fā)生基因突變的患者幾乎都會(huì)患上結(jié)腸癌或者子宮內(nèi)膜癌。好消息是，我們知道自己的家人恢復(fù)得很好（而且會(huì)持續(xù)好轉(zhuǎn)）。盡管如此，當(dāng)我努力平靜地向母親解釋我們可能需要了解一下準(zhǔn)確的診斷用語，卻沒有解釋原因以避免引起過度恐慌的時(shí)候，我的頭腦仍然很亂。一天之內(nèi)，我神情呆滯地盯著傳真過來的病理報(bào)告，上面證實(shí)了基因的改變，并確認(rèn)了診斷結(jié)果。

隨即，我開始給所有欠我人情的人打電話。幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，我就預(yù)約到了結(jié)腸鏡檢查，以及和國家癌癥研究所關(guān)注HNPCC的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人見面的機(jī)會(huì)。國家癌癥研究所之所以會(huì)對(duì)林奇綜合征患者感興趣，一部分原因是他們提供了一種研究癌癥科學(xué)、醫(yī)學(xué)以及當(dāng)前或即將到來的癌癥診斷（癌癥可能要幾十年后才會(huì)發(fā)病）所產(chǎn)生的社會(huì)學(xué)影響的方法。作為回報(bào)，國家癌癥研究所會(huì)提供有關(guān)治療方案和生育決策的咨詢。我們首先要做的是和咨詢師討論一下目前的情況。

在我母親乘飛機(jī)來到華盛頓后，我們?nèi)ヒ娏搜芯宽?xiàng)目的負(fù)責(zé)人。為了獲得更多關(guān)于我們的家庭及個(gè)人健康史的信息，他問了很多問題。我們之所以會(huì)來，是懷疑我的外祖父是另一個(gè)林奇綜合征的受害者，他在71歲時(shí)死于結(jié)腸癌，從而激發(fā)了我對(duì)癌癥研究的興趣。此外，我們還懷疑我的祖父把這樣的基因傳給了那個(gè)死于胰腺癌的叔叔和他的孩子們，正是其中那個(gè)被診斷患有結(jié)腸癌的孩子促使我們來到了國家癌癥研究所。

當(dāng)遺傳咨詢師得知我的嬸嬸（我的母親和嬸嬸恰巧從小就是最好的朋友）多年前被診斷出患有宮頸癌時(shí)，這些假設(shè)就全被推翻了。我也是第一次聽說這件事。遺傳咨詢師解釋說，過去子宮內(nèi)膜癌的病例經(jīng)常被誤診為宮頸癌。與此相一致的是，我母親回憶說，我嬸嬸的母親也曾被診斷出患有宮頸癌。這些事實(shí)突然間確切地印證了這樣一種可能性，那就是這種病的遺傳組分來自母系血統(tǒng)，而不是我與那位親戚共有的父系血統(tǒng)。

盡管我們家這邊自私地感到一絲安慰，但還是陷入了窘境。我們是該透露這種推定的譜系關(guān)系還是保持沉默呢？遺傳咨詢師堅(jiān)持認(rèn)為，無論在倫理上還是法律上，我們都有義務(wù)保持沉默。這項(xiàng)規(guī)定背后的原因是，其他人可能不想要了解這樣的信息。換句話說，透露一些可能影響到他人生活或決定的事情，是自私（而且非法）的行為，除非對(duì)方表示愿意討論。雖然這令人沮喪，但我們還是保持沉默，一晃就過去了好幾年。

將近10年后，我已經(jīng)到了耶魯大學(xué)。我正坐在客廳時(shí)，電話鈴響了。打電話的是我親戚（來自母系家族）的一個(gè)堂兄，他說他在40歲時(shí)得了結(jié)腸癌，然后剛剛被診斷出患有HNPCC。直到幾個(gè)小時(shí)之前，他才知道我們共同的親屬也患有這種病。他了解我的專業(yè)背景，于是打電話來詢問這一診斷的科學(xué)及醫(yī)學(xué)意義。慶幸的是，受這件事影響的所有人都獲得了美好的結(jié)局，他們都戰(zhàn)勝了癌癥，恢復(fù)了幸福健康的生活。事實(shí)上，正如我們將在本書中所探討的那樣，這樣的結(jié)果很可能會(huì)變得更加普遍。

英國首相丘吉爾的演講推動(dòng)了英語這種語言的繁榮，可以說他是最偉大的演說家。在題為《勝利之光》的演講中，他奏響了勝利的小夜曲。第二次阿拉曼戰(zhàn)役勝利結(jié)束后，北非的戰(zhàn)事終于讓這個(gè)國家有了慶祝的理由。在這場(chǎng)戰(zhàn)役中，伯納德·勞·蒙哥馬利將軍統(tǒng)率的英國第八集團(tuán)軍將埃爾溫·隆美爾的非洲軍團(tuán)向西趕出了埃及，并穿越了利比亞沙漠。在英軍與從阿爾及爾附近的灘頭陣地向東進(jìn)發(fā)的美軍聯(lián)合后，美英聯(lián)軍徹底把納粹軍隊(duì)從非洲海岸驅(qū)逐出去，而且很快促成了后來對(duì)西西里島和意大利的入侵，并使其投降。盡管如此，1942年11月10日，丘吉爾在向議會(huì)發(fā)表慶祝演講時(shí)，還是非常務(wù)實(shí)地提出忠告：“這并不是結(jié)束，這甚至不是結(jié)束的序章，而是序章的結(jié)束。”

用這句話來概括過去幾年在癌癥治療方面取得的非凡進(jìn)展是很恰當(dāng)?shù)摹Ｒ幌盗兄卮笫录屛覀円娮C了預(yù)防或者徹底根除某些疾病的潛力，即使是最謹(jǐn)慎的醫(yī)生和病人，也會(huì)認(rèn)真考慮治愈的可能性，這是癌癥治療中一個(gè)被寄予厚望卻很少實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。

“癌癥”和“治愈”在同一句話中破天荒地并列出現(xiàn)，可能是因?yàn)槲覀冇心芰萌祟惷庖呦到y(tǒng)的超凡力量，并引導(dǎo)其對(duì)抗癌癥。在抗擊癌癥的過程中實(shí)現(xiàn)的突破，并非與丘吉爾的軍隊(duì)在埃及沙漠中取得的戰(zhàn)績完全不同。我們會(huì)看到，這些成功可能與20世紀(jì)后期發(fā)生在伊拉克沙漠的另一場(chǎng)沙漠戰(zhàn)爭有著更多的相似性。

本書要實(shí)現(xiàn)的一個(gè)目標(biāo)是介紹在研發(fā)癌癥療法方面，特別是在過去的25年里取得的非凡成就。為了實(shí)現(xiàn)一個(gè)10年前還被大多數(shù)人認(rèn)為不可逾越的目標(biāo)，我們有必要先了解一下癌癥的歷史，以及人們對(duì)于癌癥與免疫系統(tǒng)動(dòng)態(tài)相互作用認(rèn)識(shí)的演變。在這個(gè)過程中，我們會(huì)見到很多名人和用于攻擊神出鬼沒的腫瘤細(xì)胞的各種武器，以及在科學(xué)突破的積累下迅速成熟的挽救生命的技術(shù)，而這些技術(shù)已經(jīng)開始顯著提高癌癥患者的生命質(zhì)量和延長其生命長度，其中包括許多終身治愈的案例。

雖然通過利用免疫系統(tǒng)來治療癌癥取得了很大的進(jìn)展，但這樣做并非毫無風(fēng)險(xiǎn)，所以我們還會(huì)談到這些新技術(shù)涉及的一些風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于許多人來說，免疫療法帶來的風(fēng)險(xiǎn)要大于好處。和火藥、飛機(jī)的發(fā)明或者原子能的發(fā)現(xiàn)一樣，理解對(duì)于預(yù)見和防止?jié)撛诘臑E用和誤用是極其重要的。

在敘述過程中，我回顧了自己的個(gè)人經(jīng)歷，這并不是因?yàn)槲业难芯砍晒貏e有影響力，而是因?yàn)槲遗銮稍谇‘?dāng)?shù)臅r(shí)間出現(xiàn)在恰當(dāng)?shù)牡攸c(diǎn)，親眼見證了這本書里提到的許多事件。用我的經(jīng)歷來填補(bǔ)一些空白，從而讓讀者決定要不要相信我，似乎比較合適。

我目前在圣路易斯的華盛頓大學(xué)擔(dān)任助理副校長和教授，這里有排名前五的醫(yī)學(xué)院，其專長包括免疫學(xué)和癌癥研究。我們將會(huì)看到，在尋找新方法來調(diào)動(dòng)人體免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的過程中，華盛頓大學(xué)始終走在前沿。正因如此，我一直在積極參與癌癥研究及其藥物開發(fā)的探索和應(yīng)用。

從杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心獲得免疫學(xué)博士以來，我在生物制藥行業(yè)和學(xué)術(shù)界投入了同等的精力。2014年進(jìn)入華盛頓大學(xué)之前，我最近一次負(fù)責(zé)藥物開發(fā)是在耶魯大學(xué)。我的職責(zé)還包括領(lǐng)導(dǎo)兩個(gè)世界領(lǐng)先的生物醫(yī)學(xué)研究中心，它們共同承擔(dān)著分析和支持藥物及疫苗研發(fā)的責(zé)任。

在搬到耶魯大學(xué)之前，我住在華盛頓特區(qū)的郊區(qū)，那里有一個(gè)蓬勃發(fā)展的生物技術(shù)社區(qū)。我在那里幫助一家名叫MedImmune的中型生物技術(shù)公司成為生物技術(shù)巨頭。正如前文中提到的那樣，我在MedImmune的任務(wù)是組建一個(gè)團(tuán)隊(duì)，并且研發(fā)出以人體免疫防御為目標(biāo)來消除癌癥的一系列產(chǎn)品。2001年，我作為一人團(tuán)隊(duì)加入了MedImmune。在不到5年的時(shí)間里，我們組建了一個(gè)由40多位科學(xué)家組成、負(fù)責(zé)著21個(gè)項(xiàng)目的團(tuán)隊(duì)。這些項(xiàng)目包括概覽利用疫苗在世界范圍內(nèi)消除宮頸癌的情況，以及裸單抗和共軛單抗等癌癥特效“智能炸彈”的開發(fā)，所有這些內(nèi)容都將在本書中進(jìn)行介紹。

在過去的20年里，癌癥的治療方法有了顯著的進(jìn)步。在基于免疫的療法出現(xiàn)之前，采用有毒物質(zhì)的化學(xué)療法使得對(duì)病患的治療首次實(shí)現(xiàn)。用我在印第安納大學(xué)與普渡大學(xué)聯(lián)合分校醫(yī)學(xué)院講授癌癥生物學(xué)時(shí)說過的話來概括這個(gè)時(shí)代，那就是“癌癥治療的目標(biāo)是在殺死病人之前，先殺死腫瘤”。

盡管有些時(shí)候這些傳統(tǒng)療法是有效的，但它們往往非常殘酷，通常是以降低生活質(zhì)量為代價(jià)來延長壽命。20世紀(jì)五六十年代，對(duì)新化學(xué)療法的探索取得了重大的進(jìn)展，此后突破性癌癥療法的研究放慢了一段時(shí)間，直到引入新的科學(xué)技術(shù)后才重新煥發(fā)了活力。我們將會(huì)看到，主動(dòng)免疫（即疫苗）和被動(dòng)免疫（通過實(shí)驗(yàn)室合成而不是體內(nèi)產(chǎn)生的抗體實(shí)現(xiàn)）的應(yīng)用預(yù)示著，在對(duì)抗癌癥的戰(zhàn)爭中將會(huì)出現(xiàn)一種經(jīng)過改進(jìn)的新武器。

隨著時(shí)間推移，科學(xué)家意識(shí)到除了可以改變通常存在于人體內(nèi)的蛋白質(zhì)，比如抗體，還可以調(diào)整其基于細(xì)胞的宿主防御機(jī)制。這一認(rèn)識(shí)通過新療法的應(yīng)用被付諸實(shí)踐，盡管這些療法最初只有世界上最先進(jìn)的研究型醫(yī)院才會(huì)使用，但后來它們借助聯(lián)邦快遞等其他創(chuàng)新實(shí)體提供的同樣有影響力的即時(shí)技術(shù)進(jìn)入大眾市場(chǎng)。通過將這些過去的經(jīng)驗(yàn)與新興的基因組技術(shù)相結(jié)合，我們即將迎來全新的突破，從而讓最保守的醫(yī)生和最務(wù)實(shí)的病人能不帶一絲諷刺意味地在一句話中提到“癌癥”和“治愈”這兩個(gè)詞。

比如，我們將重點(diǎn)介紹在治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤方面取得的進(jìn)展。就在幾年前，大家都知道這個(gè)診斷意味著被判了死刑。同樣可悲的是，幾十年來轉(zhuǎn)移性黑色素瘤一直是癌癥研究人員關(guān)注的焦點(diǎn)。盡管投入了很多資金，但所有的嘗試基本上都宣告失敗。在這段艱難的日子里，黑色素瘤被戲謔地稱為“藥物研發(fā)的黑色陷阱”，既反映出這種疾病典型的黑色皮膚病變癥狀，也反映了與之對(duì)抗的藥物的命運(yùn)。

盡管幾十年里，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在改善黑色素瘤患者狀況方面失敗了無數(shù)次，但過去10年間突然發(fā)生了戲劇性的逆轉(zhuǎn)。黑色素瘤療法突然有了成功的希望，并得到了FDA的批準(zhǔn)。有些成果只能用科學(xué)推動(dòng)的奇跡來形容。在過去10年里，黑色素瘤的治療方法發(fā)生了徹底的改變。一部分患者可能已經(jīng)痊愈，而且更多的患者會(huì)欣然同意這種預(yù)后。這種光明的前景可以用一個(gè)帶有連字符的單詞或者兩個(gè)簡單的字母來概括：immuno-oncology（腫瘤免疫學(xué)）或者IO。

在治療多種腫瘤方面取得的進(jìn)展促使許多公司完全放棄了其他所有的藥物研發(fā)活動(dòng)，并重新專注于腫瘤學(xué)研究。百時(shí)美施貴寶是一家知名的大型制藥公司，它不僅將所有腫瘤學(xué)方面的研究都轉(zhuǎn)移到IO這一個(gè)重點(diǎn)領(lǐng)域，還為了只專注于IO而重組了整個(gè)公司。這是一次勇敢的冒險(xiǎn)，因?yàn)槭澜缟弦恍┳钪髽I(yè)的全部未來都被投進(jìn)了賭局，它們不惜一切地希望IO今后能在健康和經(jīng)濟(jì)方面都帶來機(jī)會(huì)。

我們還會(huì)討論IO在商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)以及個(gè)體患者健康前景方面潛在的局限性。盡管一部分患者能夠從新療法中獲益，但尚不清楚這樣的成功能否在所有人身上實(shí)現(xiàn)。因此，討論一下提高新IO療法廣度和深度的方法也是很重要的。在這個(gè)方面，我將重點(diǎn)介紹新一代的技術(shù)，這些技術(shù)有可能進(jìn)一步擴(kuò)大我們對(duì)人體免疫系統(tǒng)與體內(nèi)癌細(xì)胞之間動(dòng)態(tài)相互作用的認(rèn)識(shí)所產(chǎn)生的影響。我還會(huì)介紹一些只與IO相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，包括某些療法可能會(huì)提高預(yù)期壽命，但代價(jià)是獲得性自身免疫病等潛在風(fēng)險(xiǎn)（盡管并非不可避免）。所有藥物都有副作用，基于IO的療法也不例外。在討論藥物時(shí)，另一個(gè)無法回避的話題就是成本，IO藥物也不例外。就保險(xiǎn)公司有限的財(cái)政資源而言，不管在目前還是將來，這些新藥都相當(dāng)昂貴。因此，我們可以很容易地預(yù)料到，誰將接受這種治療以及如何獲得治療的機(jī)會(huì)將是不得不面對(duì)的艱難決定。

綜上所述，本書要實(shí)現(xiàn)的一個(gè)目標(biāo)是將圍繞腫瘤免疫學(xué)歷史的事實(shí)與那些研究癌癥并造就看起來不可思議的新一代藥物的人的故事相結(jié)合。這本書還想要呈現(xiàn)這樣的現(xiàn)實(shí)：戰(zhàn)勝癌癥并不是沒有風(fēng)險(xiǎn)的。書中會(huì)提到患者所做出的巨大犧牲，有很多人貢獻(xiàn)出了他們所擁有的一切，為的是幫助這些技術(shù)取得成功。我還想提供一個(gè)平臺(tái)，讓人們既能交流過去的成功，也可以探討我們?nèi)绾螐娜祟惷鎸?duì)的各種疾病當(dāng)中消除癌癥。最后，我希望介紹一下效果驚人的癌癥新療法背后的研發(fā)故事，對(duì)于像轉(zhuǎn)移性黑色素瘤這樣在5年前還幾乎無藥可治的疾病來說，這些療法徹底改變了患者的預(yù)后。