成癮物質(zhì)和藥物都會引起大腦發(fā)育異常

在我們的孩子出生之前，我們就在破壞他們的大腦嗎？

—我的就職演講 ①1的標(biāo)題，1980 年

幸運(yùn)的是，在懷孕早期就出現(xiàn)的最嚴(yán)重的發(fā)育性疾病很罕見。這種嚴(yán)重的大腦發(fā)育缺陷包括脊柱裂 ②（2母親在懷孕期間服用抗癲癇藥會提高該病的發(fā)病風(fēng)險）、無腦畸形—即沒有前腦（常見于噴灑殺蟲劑的環(huán)境中）、肢體缺失。胎兒肢體缺失的缺陷出現(xiàn)于 20 世紀(jì) 50 年代末和 60 年代初，伴隨著孕婦服用新型鎮(zhèn)靜劑—“沙利度胺”（即“反應(yīng)停”）而出現(xiàn)。這種給孕婦開的處方藥使得大量嬰兒在出生時就伴有缺陷，通常是肢體缺失，該事件被稱為“沙利度胺事件”或是“反應(yīng)停事件”。“沙利度胺事件”所造成的災(zāi)難使得人們對于給孕婦在懷孕前三個月用的藥變得更加謹(jǐn)慎。然而，這些缺陷其實(shí)僅僅是那些由于化學(xué)物質(zhì)引起，并可以發(fā)生在懷孕三個月之后的大腦發(fā)育異常的冰山一角。因化學(xué)物質(zhì)而引起的胎兒大腦發(fā)育的顯微鏡下結(jié)構(gòu)異常遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于經(jīng)典的胚胎畸形。它們僅僅發(fā)生在懷孕晚期，而它們導(dǎo)致的問題在嬰兒出生很久之后才得以表現(xiàn)。以這種方式受到影響的孩子在剛出生時看上去完全健康，但是之后當(dāng)需要大腦系統(tǒng)去完成某些功能時，他們的缺陷就體現(xiàn)出來了。吸煙的孕婦所生育的孩子很多都會有學(xué)習(xí)困難，并在青春期出現(xiàn)行為紊亂，在成年期則會出現(xiàn)生育功能障礙。這些異常屬于功能性異常，被稱為“行為學(xué)畸形疾病”。

許多化學(xué)物質(zhì)都可以進(jìn)入胎兒體內(nèi)，并威脅其大腦發(fā)育。環(huán)境中的重金屬、尼古丁、酒精、可卡因和其他成癮物質(zhì)，以及母親在懷孕期間服用的藥物都可能破壞快速發(fā)育中的大腦。“毒品寶寶”是指出生前通過懷孕的母親而接觸到毒品的兒童，他們不僅在出生后會出現(xiàn)戒斷癥狀，還將遺留永久性的腦損傷。我確信所有對成年人的大腦有影響的物質(zhì)都會影響胎兒大腦的發(fā)育，至今還沒發(fā)現(xiàn)例外。

酒 精

長期以來，有關(guān)“酒精可以導(dǎo)致先天畸形”的結(jié)論人們已經(jīng)熟知了。公元前的迦太基 ①1的腓尼基人顯然已經(jīng)害怕酒精對未出生胎兒的影響，因為他們在其法律中規(guī)定，婚禮那天不許喝酒。英國作家亨利 · 菲爾丁（Henry Fielding）在1751 年就警告人們杜松子酒在英國泛濫的效應(yīng)，他悲傷地說“：在杜松子酒里泡大的嬰兒會變成什么啊？”1968 年，法國研究人員首次確定孕婦在懷孕期間飲酒會干擾胎兒的腦發(fā)育。1932 年，英國作家奧爾德斯 · 赫胥黎在《美麗新世界》一書中描寫了被劃分為“伽馬”種姓的人 ①2的胚胎是放在酒精而不是血液培養(yǎng)基中培養(yǎng)的，目的就是為了抑制胚胎大腦發(fā)育。然而，那篇法國研究人員的論文當(dāng)時沒有受到關(guān)注，直到 1973 年，瓊斯（Jones）和他的同事在論文中描述了酒精造成的腦發(fā)育損傷，并將該疾病命名為“胎兒酒精綜合征”之后，人們才重新認(rèn)識這個問題。

如今，盡管人們了解到酒精會導(dǎo)致胎兒出生時大腦體積減小并會造成智力出現(xiàn)嚴(yán)重缺陷，但仍然有 25% 的孕婦時不時地喝上一杯。孕期飲酒還會導(dǎo)致其他較為輕度的大腦發(fā)育異常。在發(fā)育的初始階段，腦細(xì)胞圍繞腦室生長，之后遷移到大腦皮層并在那里成熟，長出突起并與其他腦細(xì)胞建立聯(lián)系。酒精可以嚴(yán)重破壞胎兒腦細(xì)胞的這種遷移過程，導(dǎo)致腦細(xì)胞遷移的路程穿過腦膜并到達(dá)大腦之外。酒精還會永久性激活胎兒大腦的應(yīng)激反應(yīng)軸，增加他們將來患抑郁癥和焦慮癥的風(fēng)險。19 世紀(jì) 60 年代，產(chǎn)科診所為那些高危早產(chǎn)孕婦的靜脈中注射酒精，以抑制子宮收縮，讓胎兒在子宮內(nèi)生長的時間更長。在那個年代，沒有人關(guān)注酒精可能會進(jìn)入胎兒的大腦并產(chǎn)生影響的問題，也沒有人研究過這種療法是否對孩子有害。

吸 煙

如果母親在懷孕期間吸煙，那么胎兒要承受的潛在傷害是相當(dāng)可怕的。孕婦吸煙是嬰兒猝死綜合征的最常見原因，它使嬰兒猝死的風(fēng)險提高一倍。孕婦吸煙還會導(dǎo)致早產(chǎn)風(fēng)險增加、嬰兒出生體重降低、大腦發(fā)育異常、睡眠模式異常、今后肥胖風(fēng)險增加、在校表現(xiàn)不良以及母親和孩子的甲狀腺功能發(fā)生改變等后果。孩子更容易出現(xiàn)多動癥、攻擊行為、沖動、語言障礙和注意力障礙。此外，男孩還會出現(xiàn)睪丸發(fā)育不良的情況，其生育能力出現(xiàn)障礙的風(fēng)險也會增加。

大約有 8% 的婦女在懷孕期間吸煙，但很少有人能在懷孕期間戒煙。值得注意的是，借助尼古丁貼膏戒煙也會威脅到胎兒，有以動物為對象的實(shí)驗表明，尼古丁非常不利于大腦發(fā)育。換句話說，香煙中的尼古丁本身就會造成大腦發(fā)育異常。如果所有的荷蘭孕婦都可以戒煙，那么早產(chǎn)的嬰兒數(shù)目就將減少 30%，出生時低體重的嬰兒數(shù)則將減少 17%，衛(wèi)生保健費(fèi)用將減少 2 600 萬歐元。這絕對是值得為了孩子而去做的事情，難道不是嗎？

非特異性效應(yīng)

導(dǎo)致功能性畸形效應(yīng)的藥物往往是被人們在偶然間發(fā)現(xiàn)的。19 世紀(jì)80 年代，我們研究所里有一位博士研究生，名叫馬吉德 · 米勒米蘭（Majid Mirmiran），他的研究課題是，胎兒在子宮內(nèi)的大量快速眼動睡眠類型（做夢最多的睡眠時期）對于正常的大腦發(fā)育是否具有重要影響。在快動眼睡眠階段—這個始于子宮內(nèi)發(fā)育期的睡眠階段，胎兒的大腦被強(qiáng)烈激活。馬吉德在其所做的大鼠實(shí)驗中采用氯丙咪嗪（一種抗抑郁藥物）或者可樂定（一種抗高血壓和偏頭痛的藥物）來抑制這種快動眼睡眠。他所選擇的時期是與人類妊娠后半期相對應(yīng)的大鼠的腦的發(fā)育階段，即大鼠出生后的第二個和第三個星期之間。結(jié)果顯示，這些大鼠在其腦發(fā)育期間經(jīng)過這樣的短期治療后，在成年期表現(xiàn)出更多的做夢睡眠并更為焦慮。此外，雄性大鼠的性欲會減低而活動過度。換句話說，大鼠在腦發(fā)育階段暴露于這些物質(zhì)中僅僅兩周，就會引起其腦和行為的永久性改變。

一項后繼的在荷蘭格羅寧根所做的研究檢查了一些孩子的大腦發(fā)育情況，這些孩子的母親在 8 年前的懷孕期間，為了治療高血壓和偏頭痛把可樂定當(dāng)作一種“安全”藥物服用。研究證實(shí)，這些孩子都患有嚴(yán)重的睡眠紊亂，有些甚至是夢游癥患者。功能性畸形研究中的一個問題是，醫(yī)生必須在動物實(shí)驗的基礎(chǔ)上尋找人類可能出現(xiàn)的異常。此外，這些可疑的物質(zhì)的效應(yīng)是非特異性的。你無法認(rèn)定在孩子出生后多次表現(xiàn)的異常情況，例如睡眠紊亂，恰好就是母親在懷孕期間所攝取的某種對大腦造成破壞的物質(zhì)而造成的影響。其他功能性畸形的非典型性癥狀的例子包括，學(xué)習(xí)障礙（由酒精、可卡因、香煙、鉛、大麻、滴滴涕、抗癲癇藥引起）、抑郁癥、焦慮癥和其他精神疾病（由乙烯雌酚、香煙引起）、異性癖（由苯巴比妥、苯妥英引起）、攻擊性（由孕激素、香煙引起）、運(yùn)動功能受損以及社交和情感障礙等。

此外，多種化學(xué)物質(zhì)可以扮演不同角色并共同導(dǎo)致大腦發(fā)育異常，例如精神分裂癥、自閉癥、嬰兒猝死綜合征和多動癥。母親在懷孕期間吸煙和胎兒的遺傳背景相結(jié)合可以使孩子患多動癥的風(fēng)險提高 9 倍。母親在懷孕期間應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素治療以促進(jìn)可能早產(chǎn)胎兒的肺部發(fā)育，也會增加孩子患多動癥的風(fēng)險。這種激素治療會損害腦發(fā)育，不但會導(dǎo)致多動癥，還會導(dǎo)致大腦體積減小、運(yùn)動技能受損和低智商。幸運(yùn)的是，這些嚴(yán)酷的現(xiàn)實(shí)已經(jīng)警示我們只能極短期地、少量地給孕婦應(yīng)用這種激素進(jìn)行治療了。

進(jìn)退兩難的境地

臨床醫(yī)生所面臨的進(jìn)退兩難的境地包括，對于患有精神分裂癥、抑郁癥或者癲癇癥的孕婦在懷孕期間如何持續(xù)性治療的問題，因為母親的疾病也會對胎兒造成潛在傷害。不幸的是，母親在懷孕期間服用抗精神分裂癥藥物（例如氯丙嗪）會引起孩子的運(yùn)動障礙，而某些抗癲癇藥物還會增加脊柱裂或異性癖的風(fēng)險。在懷孕期間，治療癲癇的最好方法是使用單種藥物加上葉酸。某些抗癲癇藥物比其他抗癲癇藥物更有害，例如，丙戊酸與其他抗癲癇藥物相比，會使孩子的言語智商更低。

大約有 2% 的孕婦服用抗抑郁藥物—即使其抑郁癥癥狀很輕，這些藥物似乎不會增加嬰兒先天性嚴(yán)重缺陷的風(fēng)險，但是也會使嬰兒出生時體重偏輕，輕度早產(chǎn)，出生后亞培格測試 ①1分?jǐn)?shù)較低，并伴有輕度的運(yùn)動障礙。然而，這些問題必須與母親在懷孕期間的應(yīng)激和抑郁可能給胎兒帶來的風(fēng)險，例如認(rèn)知能力（智力）下降、注意力和語言發(fā)育以及其他行為異常等進(jìn)行權(quán)衡。母親在懷孕期間出現(xiàn)焦慮會永久性地激活胎兒的應(yīng)激反應(yīng)軸，并增加孩子將來出現(xiàn)焦慮、沖動、多動癥和抑郁癥的風(fēng)險。如果真的有可能，那么可以考慮采用其他的非藥物治療方法來治療孕婦的抑郁癥，例如光線療法、經(jīng)顱磁刺激療法、按摩療法、針灸療法或者互聯(lián)網(wǎng)心理療法。顯而易見的是，負(fù)責(zé)治療孕婦的醫(yī)生一定要深思熟慮。

作用機(jī)制

母親子宮內(nèi)的胎兒以及剛出生不久的新生兒的腦細(xì)胞生長極其迅速，這個過程會一直持續(xù)到 4 歲左右，而大腦的成熟過程則需要更長的時間。以前額葉皮層為例，一直要到 25 歲時才能發(fā)育成熟。為了促進(jìn)早產(chǎn)兒肺部成熟而大劑量地、長時間地應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素會額外抑制大腦的發(fā)育。母親在懷孕期間飲酒、吸煙和服藥都會導(dǎo)致胎兒大腦體積減小。

胎兒所接觸到的化學(xué)物質(zhì)會引起腦細(xì)胞發(fā)育異常。腦細(xì)胞遷移過程紊亂會導(dǎo)致“腦結(jié)構(gòu)異位癥”，即向皮層遷移的腦細(xì)胞群停留在腦內(nèi)錯誤的位置。它們會受困于神經(jīng)節(jié)腦白質(zhì)中，無法正確執(zhí)行其功能。這種疾病也會由于孕婦常用的物質(zhì)，例如苯二氮卓類藥物（安眠藥）而引起。孕期飲酒也會導(dǎo)致所有的腦軸突結(jié)構(gòu)和功能異常。在懷孕期間，吸煙和飲酒都會使胎兒腦內(nèi)尼古丁受體發(fā)生改變，吸食大麻則會改變多巴胺受體。

結(jié)論

成癮物質(zhì)、藥物和環(huán)境中的物質(zhì)都會對胎兒的大腦造成永久性的破壞，導(dǎo)致他們將來出現(xiàn)學(xué)習(xí)和行為異常。這種類型的先天性缺陷被稱為“功能性（或行為性）畸形缺陷”。

追蹤這些疾病與這些化學(xué)物質(zhì)之間的聯(lián)系非常困難，因為在子宮內(nèi)的胎兒暴露于這些物質(zhì)中與這些物質(zhì)將來造成影響之間存在著很長的時間間隔，例如，這些影響要等到孩子上學(xué)以后才能表現(xiàn)出來，或者在對生育能力造成影響的方面，可能要等到孩子二三十歲時才表現(xiàn)出來。此外，這些物質(zhì)所造成的影響（例如學(xué)習(xí)障礙和睡眠紊亂）并不具有特異性，即它們不能被用來確定那些在胎兒期一定會對胎兒大腦造成破壞的物質(zhì)。更重要的是，一種物質(zhì)會導(dǎo)致多種癥狀，而出現(xiàn)某種癥狀則取決于在胎兒發(fā)育的哪一個階段接觸了這種物質(zhì)。醫(yī)生們，尤其是在缺乏可靠的動物實(shí)驗數(shù)據(jù)的情況下，不知道自己應(yīng)該針對哪一種腦發(fā)育異常進(jìn)行研究，這也使得這個問題更為復(fù)雜。因此最基本的做法是，盡早告訴病人這些潛在性危險，那么一旦病人打算懷孕，她就可以獲得最安全的處方藥或是其他非藥物的治療方案了。