精子發(fā)生的進行有賴于生精小管的微環(huán)境，嚴密完整的全身和睪丸局部調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。

正常的精子發(fā)生是在腦垂體釋放的FSH和間質(zhì)細胞產(chǎn)生的雄激素調(diào)控下進行的，而間質(zhì)細胞雄激素的合成和分泌直接受腦垂體釋放的LH調(diào)控，腦垂體生成和分泌FSH、LH又受下丘腦GnRH的調(diào)控，所以，GnRH、FSH、LH和雄激素及它們之間的相互協(xié)調(diào)對精子發(fā)生十分重要（圖4-10）。

GnRH呈脈沖式分泌，這對于FSH、LH的正常分泌很關(guān)鍵。如果破壞下丘腦基底正中部而使GnRH明顯降低，則只有脈沖式地注射GnRH才能使FSH和LH分泌恢復(fù)正常。如果GnRH的持續(xù)作用或使用長效GnRH類似物將GnRH受體持續(xù)占領(lǐng)，就會使促性腺細胞脫敏，最終將引起垂體FSH和LH分泌減少。這是開辟男性新避孕途徑的生化基礎(chǔ)，也是臨床上應(yīng)用長效GnRH類似物治療青春期早熟、晚期前列腺癌等疾病的理論基礎(chǔ)。

雖然下丘腦的GnRH通過垂體可刺激精子生成，但GnRH對性腺的直接作用卻是抑制性的，特別是藥理劑量的GnRH抑制作用非常明顯，表現(xiàn)為雄激素降低，精子生成障礙。近年來，大劑量的GnRH及其類似物已經(jīng)被用于作為抗生育藥物來使用。

LH及其受體是間質(zhì)細胞進行睪酮合成與釋放的最主要調(diào)節(jié)因素。在生理情況下，LH的分泌呈脈沖式，這對維持間質(zhì)細胞的功能極為重要。睪酮的釋放雖然有一定的晝夜節(jié)律性波動，但無明顯的脈沖波動。近年來研究發(fā)現(xiàn)，一些蛋白質(zhì)參與了雄激素的合成與釋放的調(diào)控，也提示其雄激素的合成與釋放的調(diào)控機制極為復(fù)雜。

FSH在精子發(fā)生中主要調(diào)節(jié)作用包括：①在誘導(dǎo)動物和人精子發(fā)生的啟動中起重要作用；②與睪酮一起參與維持性成熟靈長類動物精子的發(fā)生，特別在保持精子發(fā)生數(shù)量和質(zhì)量完全正常方面是必需的。FSH對精子發(fā)生的調(diào)節(jié)作用是通過支持細胞介導(dǎo)的。支持細胞在FSH的作用下，可合成和分泌多種性質(zhì)和功能的活性物質(zhì)，這些物質(zhì)直接或間接參與精子發(fā)生。有研究也表明，F(xiàn)SH的部分作用也可能通過調(diào)節(jié)支持細胞中雄激素受體而起作用的。

在生理情況下，泌乳素可以使男性LH受體數(shù)量增加，進而加強LH對間質(zhì)細胞的作用。但是當(dāng)男子血漿泌乳素發(fā)生病理性升高時，則會導(dǎo)致血液中睪酮濃度降低，引起生育力的損傷和性欲喪失。

睪酮在調(diào)控精子的發(fā)生中具有十分重要的作用，但其具體的調(diào)節(jié)機制還不十分清楚，有些方面還有爭論。睪酮對精子發(fā)生的調(diào)節(jié)主要涉及以下三方面的問題：①睪酮能否單獨維持正常的精子發(fā)生數(shù)量？②維持正常精子發(fā)生所需的睪酮水平以及睪丸中的睪酮水平與精子發(fā)生的相關(guān)性？③睪酮如何在精子發(fā)生過程中行使作用？以往大部分學(xué)者的觀點都認為：睪酮不是通過直接作用于生殖細胞，而是通過睪丸的兩種主要體細胞（即間質(zhì)細胞和支持細胞）的受體間接調(diào)節(jié)精子發(fā)生的，因為沒有可靠的證據(jù)表明生殖細胞核內(nèi)有雄激素受體存在。然而，近年來不少研究工作顯示，在生精細胞的核中AR（雄激素受體）免疫反應(yīng)表達陽性（長形精子細胞除外）。目前大家一致認同，雄激素調(diào)節(jié)精子發(fā)生是由于AR將雄激素介導(dǎo)入核，而后調(diào)節(jié)基因的表達來完成的。當(dāng)然在這一過程中，涉及一系列極其復(fù)雜的分子事件。

雌激素對精子發(fā)生也有調(diào)節(jié)作用。適量的雌激素對精子發(fā)生有刺激作用，但過量的雌激素可能抑制精子發(fā)生，人類生活環(huán)境中雌激素的攝入升高就是目前造成人類精子質(zhì)量普遍下降的原因之一。

睪丸摘除的動物血漿中FSH和LH濃度很高，提示男子促性腺激素的分泌受睪丸的負反饋調(diào)節(jié)。目前研究表明，至少有睪酮和抑制素兩種睪丸分泌物質(zhì)參與了這個調(diào)控。睪酮是負反饋調(diào)節(jié)LH分泌的主要激素，睪酮的負反饋作用部位在下丘腦，主要表現(xiàn)為降低LH峰的頻率和改變LH峰的幅度。抑制素由支持細胞分泌，在人、牛、羊、大鼠中的精液和睪丸提取物中均有存在。在生理條件下，抑制素可選擇性的通過負反饋作用抑制垂體分泌FSH。

旁分泌指某種組織中的一種細胞所產(chǎn)生的因子作用于同一組織中的另一種細胞，從而調(diào)節(jié)靶細胞的功能。睪丸內(nèi)存在多種類型細胞，在精子發(fā)生過程中，除受內(nèi)分泌調(diào)控外，還受到睪丸內(nèi)自身旁分泌的調(diào)節(jié)。大量與睪丸內(nèi)甾體產(chǎn)生和精子發(fā)生非特異性相關(guān)的酶或因子被認為參與了睪丸的旁分泌調(diào)節(jié)，包括生長因子、血管緊張素肽酶（renin）和血管緊張素，鈣調(diào)蛋白、肌動蛋白、管蛋白、α ₂-巨球蛋白、環(huán)狀蛋白-2、促性腺激素結(jié)合抑制劑、硫酸糖蛋白-1和-2、轉(zhuǎn)鐵蛋白等。

精子發(fā)生就其本質(zhì)而言，是在嚴密完整的生精調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控下，特異基因在特定的時空秩序上，精密有序地表達和相互作用的結(jié)果，精子發(fā)生的任何一個發(fā)育階段都伴有一些特異基因的表達。特異基因有序地表達是生精調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的結(jié)果，也是精子發(fā)生正常進行所需的條件和調(diào)節(jié)因素。與精子發(fā)生相關(guān)的基因很多，研究較多的包括Y染色體上的基因及原癌基因。

人類Y染色體是G組的近端著絲粒染色體，長約60Mb，僅大于21號和22號染色體。在不同種族、民族人群中Y染色體的長度具有很大的變異性。Y染色體是性染色體，為正常男性獨有，由兩個遺傳功能不同的部分組成——擬常染色體區(qū)（pseudoautosomal region，PAR）和Y特異區(qū)（male specific region of the Y chromosome，MSY）（圖4-11a）。擬常染色體區(qū)位于Y染色體兩端，即PAR1和PAR2。在男性減數(shù)分裂過程中，參與同X染色體的配對、同源重組和分離。Y特異區(qū)占Y染色體全長的約95%，過去認為它不參與同X染色體的同源重組，故又稱為Y染色體非重組區(qū)（non-recombining region of Y，NRY），但近期有研究表明，該區(qū)同X染色體的也有同源重組發(fā)生。

Y特異區(qū)由異染色質(zhì)區(qū)和常染色質(zhì)區(qū)構(gòu)成。異染色質(zhì)區(qū)共有三段（圖4-11b）：①長臂末端與PAR2鄰近段，長約40Mb；②著絲粒，長約1Mb；③新近由Skaletshy等在對長臂常染色質(zhì)區(qū)測序時發(fā)現(xiàn)的位于染色質(zhì)區(qū)中間的一段長約400kb的異染色質(zhì)區(qū)，它由3000多個長達125bp的串聯(lián)重復(fù)序列構(gòu)成。Y特異區(qū)的常染色質(zhì)區(qū)又根據(jù)系列的特點及其與X染色體的關(guān)系分為換位區(qū)（X-transposed）、X退化區(qū)（X-degenerate）和擴增區(qū)（ampliconic）。X換位區(qū)位于Y染色體短臂，與PAR1僅有一段短的X退化區(qū)相隔，并被一段擴增區(qū)隔成兩段，總長約3.4Mb。該區(qū)的系列與Xq21 有99%是相同的，被認為是3百萬～4百萬年前人類與猩猩分支時，由X染色體轉(zhuǎn)位至Y染色體，故命名為X換位區(qū)。X退化區(qū)散在分布于Y染色體的短臂與長臂，共有27個與X染色體相對應(yīng)的單拷貝基因和假基因，同源性可達60%～96%。這種現(xiàn)象可能是X、Y染色體共同從常染色體進化的遺跡。擴增區(qū)也呈散在分布，總長約10.2Mb，該區(qū)命名的根據(jù)是存在非常相近的序列，存在幾十kb甚或幾百kb序列99.9%相同的現(xiàn)象。擴增區(qū)最大的序列結(jié)構(gòu)特點是有8大回文結(jié)構(gòu)序列，這些回文結(jié)構(gòu)長9kb～1.4Mb，8大回文結(jié)構(gòu)序列總長達5.7Mb，占Y特異區(qū)總長的約1/4。擴增區(qū)還存在反向重復(fù)序列（inverted repeat，IR），主要有IR1、IR2和IR3，重復(fù)序列長度為62～298kb，有99.66%～99.95%相同。

Y染色體微缺失主要發(fā)生在位于長臂5～6區(qū)間的無精子因子區(qū)域（azoospermia factor，AZF），共有三個區(qū)域（圖4-11b）：AZFa、AZFb和AZFc；其中，AZFb與AZFc是相互重疊的。這三個區(qū)域缺失的發(fā)生率在不同地區(qū)和不同實驗室報道結(jié)也不完全一致。但大多數(shù)結(jié)果表明：AZFc缺失所占比率最高，達80%左右，其次是AZFb缺失，接近10%，再次是AZFb與AZFc共同缺失，約占5%，AZFa發(fā)生率最低，僅占總發(fā)生率的3%左右。

近年來，研究者們加強了對Y染色體微缺失的發(fā)生機制的研究，并闡明了大部分Y染色體微缺失發(fā)生的經(jīng)典機制——同源重組。同源重組能解釋所有的發(fā)生在AZFa區(qū)、AZFb區(qū)和AZFc區(qū)的全區(qū)缺失。本世紀(jì)初，幾個研究小組幾乎同時發(fā)現(xiàn)了AZFa區(qū)全區(qū)缺失發(fā)生的機制：在AZFa區(qū)發(fā)現(xiàn)了兩段同源性很高的人類內(nèi)源性反轉(zhuǎn)錄病毒序列，分別分布在AZFa微缺失的兩個斷端，大部分的AZFa微缺失是由于這兩個人類內(nèi)源性反轉(zhuǎn)錄病毒序列中的同源序列重組，造成792kb的片段缺失，使AZFa區(qū)僅有的兩個Y染色體單拷貝基因DBY和USP9Y丟失。AZFb和AZFc區(qū)的微缺失也主要是這些區(qū)域內(nèi)分布在回文結(jié)構(gòu)中的同源性高的擴增子發(fā)生同源重組而致。其中，AZFb區(qū)缺失主要是由于回文結(jié)構(gòu)P5與P1近端同源重組，造成6.2Mb的缺失和共32拷貝的基因和轉(zhuǎn)錄單位的丟失；不育男性發(fā)生Y染色體微缺失最常見的是AZFc區(qū)全部缺失，其機制是由于回文結(jié)構(gòu)P3中的擴增子b2與P1中的擴增子b4同源重組，造成3.5Mb的缺失和共21拷貝的基因和轉(zhuǎn)錄單位的丟失；而AZFb區(qū)和AZFc區(qū)共同缺失可能有兩種重組方式——回文結(jié)構(gòu)P5與P1遠端同源重組，造成7.7Mb的缺失和共42拷貝的基因和轉(zhuǎn)錄單位的丟失，或回文結(jié)構(gòu)P4與P1遠端同源重組，造成7.0Mb的缺失和共38拷貝的基因和轉(zhuǎn)錄單位的丟失。

同源重組也能解釋部分的AZF區(qū)部分缺失。AZFc區(qū)部分缺失的發(fā)生率較高。Repping等發(fā)現(xiàn)了三種AZFc區(qū)部分缺失的方式，并闡明了發(fā)生機制（圖4-12a）。gr/gr缺失是由于擴增區(qū)g1、r1、r2分別與g2、r3、r4同源重組所致，造成AZFc 區(qū)1.6Mb片段的缺失和9拷貝的基因和轉(zhuǎn)錄單位的丟失。b1/b3缺失是由于擴增區(qū)b1與b3同源重組所致，AZFc區(qū)缺失片段長度也為1.6Mb，共有12拷貝的基因和轉(zhuǎn)錄單位的丟失。b2/b3缺失的機制稍復(fù)雜，有兩種可能的機制：一種是先通過g1、r1、r2與g2、r3、r4發(fā)生倒位，使b2與b3的方向一致，再由b2與b3發(fā)生同源重組；另一種可能是b2與b3發(fā)生倒位后再同源重組。這兩種方式的結(jié)果是一致的，都造成了相同的長1.8Mb片段的缺失，同源重組解釋了迄今所發(fā)現(xiàn)的大部分Y染色體微缺失，但仍由小部分發(fā)生在AZF區(qū)域的部分缺失不能用這種機制解釋。

近年來，隨著對Y染色體微缺失研究的廣泛開展與深入，不同AZF區(qū)域的微缺失與表型有些聯(lián)系。AZFa區(qū)微缺失多為AZF區(qū)全部缺失，表現(xiàn)為無精和唯支持細胞綜合征。唯支持細胞綜合征患者AZFa區(qū)的微缺失高達55%。AZFa區(qū)微缺失，也有部分缺失而只影響DBY或USP9Y單個基因的報道，患者睪丸的表型多樣化，但這種缺失形式還未被較多的研究證實。AZFb區(qū)全部缺失，或AZFb和AZFc同時缺失時，患者表型同AZFa區(qū)全缺失相類似，表現(xiàn)為精子發(fā)生停滯和唯支持細胞綜合征。AZFc區(qū)缺失的患者臨床和睪丸組織學(xué)表型多樣化，一般多有精子發(fā)生，甚至能使妻子自然受孕而傳給下一代。AZF區(qū)域微缺失與表型的聯(lián)系對于治療有指導(dǎo)性意義：一般認為，AZFa區(qū)、AZFb區(qū)發(fā)生全部缺失的患者，以及部分AZFc區(qū)微缺失的患者，由于睪丸內(nèi)無精子產(chǎn)生，故不推薦做睪丸穿刺取精和卵泡漿內(nèi)單精子注射術(shù)（ICSI）；對于部分AZFc區(qū)微缺失而睪丸內(nèi)有精子產(chǎn)生的病例，可考慮睪丸穿刺取精和ICSI，但同時也要考慮成功率和微缺失的可遺傳性。Selman等報道了一個DAZ，BPY2和CDY1基因缺失的32歲特發(fā)性無精患者，睪丸精子發(fā)生停滯于精母細胞階段，用促性腺激素治療后有精子產(chǎn)生，并順利通過ICSI技術(shù)使其妻生出兩個健康的女嬰。因此，對于有Y染色體微缺失無精患者的治療，值得進一步研究。

一般認為，Y染色體微缺失致男性不育的分子機制主要是Y染色體缺失區(qū)域存在與精子發(fā)生相關(guān)的基因。男性只有一條Y染色體，如果發(fā)生缺失就會有相應(yīng)表型出現(xiàn)。單個拷貝的缺失可能就會影響基因功能的發(fā)揮，這些基因多為多拷貝基因，可能存在數(shù)目疊加效應(yīng)。目前，隨著基因組計劃的完成，AZF各區(qū)的基因已經(jīng)明確（圖4-11b，圖4-12b），這些基因的功能已成為后基因組時代的研究熱點，也是闡明Y染色體微缺失致男性不育和表型的分子機制的主要途徑。

精子發(fā)生的過程是細胞分裂增殖和細胞凋亡都很旺盛的過程。原癌基因參與細胞生長、分裂分化以及凋亡等過程，對精子發(fā)生發(fā)揮著重要作用。在生精細胞的不同發(fā)育階段常有一些原癌基因表達，這些原癌基因主要有：蛋白激酶類，包括c-kit、c-abl、c-mos、c-raf等；GTP結(jié)合蛋白類，主要是ras家族，包括H-ras、K-ras、N-ras；核轉(zhuǎn)錄因子，如c-fos、c-jun；Wnt-1。這些原癌基因的表達產(chǎn)物對生精細胞的增殖、分化和變態(tài)有重要調(diào)控作用，突變或表達異常可引起精子發(fā)生障礙和（或）不育。

其他參與精子發(fā)生基因包括：編碼睪丸特異的RNA結(jié)合蛋白基因，調(diào)節(jié)生精細胞周期的周期蛋白基因，減數(shù)分裂基因，調(diào)節(jié)核蛋白轉(zhuǎn)型的基因，細胞骨架蛋白基因等。