精子發生（spermatogenesis）是指精原細胞經過增殖分化，最后形成精子的整個過程。其全過程包括精原細胞的更新分化、精母細胞的成熟分裂和精子細胞變態（精子形成）三個階段（圖4-7）。精子發生在生精小管中進行，還包括了生精細胞由生精小管基底面移向管腔并最后釋放精子進入管腔的過程，即生精細胞的轉位。

精原細胞有儲備型和更新型兩種。儲備型精原細胞通常處于靜止狀態，僅在病理因素作用下，當更新型精原細胞損耗殆盡時，才增殖形成更新型精原細胞和新的儲備型精原細胞。所以，一般講精子發生中的精原細胞更新分化是指更新型精原細胞的增殖和分化。雖然目前對精原細胞的增殖更新方式有幾種不同的看法，但一般認為，更新型精原細胞增殖分裂后，將形成新的更新型精原細胞和分化型精原細胞。分化型精原細胞將進一步發育成為精母細胞。在這個階段進行的細胞分裂都是有絲分裂。這個階段中除了增殖分化外，也有大量的精原細胞發生凋亡（apoptosis）。所以，精原細胞有三種去向：①作為干細胞保留；②作為分化型細胞進一步分化，進入精子發生；③作為死亡細胞而消失，死亡的主要方式是細胞凋亡。

在這個階段，二倍體（46，XY）的初級精母細胞經過兩次成熟分裂形成4個單倍體（23，X或23，Y）的精子細胞。雖然生成四個相同的精子細胞，但兩次分裂過程中僅在初級精母細胞的S期進行一次染色體復制，第二次（次級精母細胞）分裂前并不進行染色體的復制。第一次為減數分裂（meiosis），同源染色體分離，形成兩個單倍體的細胞，即次級精母細胞。次級精母細胞迅速完成第二次成熟分裂，與普通的細胞分裂相同，同一染色體上的兩條染色單體分離，形成精子細胞。

這一階段所進行的成熟分裂的重要意義在于保證了物種染色體數的恒定，兩性生殖細胞結合后又會重新獲得與親代細胞相同的染色體數；另外，在分裂過程中，同源染色體發生聯會，進行遺傳基因的交換，使精子具有不同的基因組合。

又被稱為精子細胞變態，是指圓形精子細胞不再分裂，變態形成高度特化的蝌蚪狀精子的過程（圖4-8）。是精子發生過程的最后一個階段。在這個階段，精子細胞的形態發生了明顯的變化，也發生了很多的分子事件；其基因的表達調控也有特殊之處。

早期的精子細胞在形態上與體細胞相似，具有幾種主要的細胞器和一個典型的核，所不同的是精子細胞為單倍體。精子形成期的主要形態變化包括頂體的形成，細胞核濃聚拉長且形態改變，尾部形成，胞質丟失等。

精子頂體（acrosome）是由高爾基復合體形成的。精子細胞的高爾基復合體由一系列的膜組成，以后產生許多小液泡，它們彼此合成一個聚合體。開始由一個或幾個液泡擴大，并在液泡中出現一個小的致密體，稱為頂體前顆粒（proacrosomal granule）。同時亦可見發生幾個液泡和幾個顆粒，但最后形成一個大液泡，這就是頂體囊，內含一個大的顆粒，稱為頂體顆粒（acrosomal granule）。由于液泡壁失去液體，以致液泡擴展于核的前半部，組成一雙層膜，稱為頂體帽（acrosomal cap），內含有一個頂體顆粒。以后頂體顆粒物質分散于整個頂體帽中，這就形成頂體（acrosome，perforatorium）。剩余的高爾基復合體移向核后的細胞質中，逐漸退化，最后成為高爾基復合體殘留物。當精子形成時，高爾基復合體殘留物與精子細胞留下的一些細胞質一起被支持細胞分解掉。

精子細胞核在精子形成期也發生了很大而獨特的變化。細胞核濃縮拉長，變為扁平梨狀，逐漸變得致密，精子細胞中原先與DNA結合的富含賴氨酸的組蛋白絕大部分被堿性的過渡蛋白替代，進一步又被富含精氨酸的魚精蛋白所替代（正常人的成熟精子中魚精蛋白含量為85%，組蛋白含量為15%）。魚精蛋白能中和DNA電荷，降低DNA分子間的靜電排斥作用，并通過二硫鍵的交聯使細胞核更為致密。

精子細胞的中心體由兩個中心粒組成。在精子分化早期，兩個中心粒剛好移到核后面，與頂體的位置恰好相對。其中一個中心粒位于核后的凹窩中，這就是近端中心粒，參與形成植入窩和受精卵紡錘體，以促使卵裂。而遠端中心粒的軸與精子的主軸平行，分化形成精子鞭毛的中軸。

在精子形成剛開始時，精子細胞中的線粒體形態即發生改變，線粒體嵴貼附在線粒體膜周圍，最后變為月牙狀而集中于精子尾鞭毛起始部，形成線粒體鞘。在精母細胞和精子細胞中，每個細胞的線粒體數目超過1000個。但在精子中大部分線粒體被遺棄，每個精子僅保留了約75個線粒體。事實上，成熟精子的胞質很少，大部分的細胞器及胞質都形成殘余體而被支持細胞吞噬。

在精子形成階段，精子細胞的基因表達及調控有著與一般細胞的不同之處。因為在精子形成階段，魚精蛋白替代組蛋白，細胞核變致密，一般認為，雄性生殖細胞核轉錄停止于精子形成的中期。因此，在精子形成的早期，或在減數分裂的前后，一些精子形成及精子結構、功能相關基因的mRNA即被轉錄，通過轉錄后調控機制這些蛋白有序而適當的表達。與翻譯不同步而早期轉錄的mRNA需保持其翻譯活性，現在已經初步揭示了參與哺乳動物精子形成中轉錄后調控可能的部分途徑：mRNA脫腺苷化，多聚A結合蛋白等。

如前所述，精子發生包括有絲分裂、減數分裂和精子形成等一系列復雜的步驟，完成這些步驟所需要的時間即為精子發生的時程。種屬不同，精子發生的時程也不一樣（表4-1）。但同一種屬的精子發生時程是恒定的，不受激素或各種外界有害物質的影響。形態學觀察發現，精子發生是一個復雜的動態過程，但精子發生也是一個有規律的、高度組織化的過程。青春期，精原細胞隨機啟動進入有絲分裂，并分批進入精子發生，使精子釋放連續進行，精原細胞分裂不是同時啟動的，如果那樣，勢必造成精子脈沖式釋放，這將會導致不育。大鼠相鄰兩批精原細胞進入精子發生的間隔是12天，而大鼠整個精子發生的時程為48天，所以，在生精小管的特定部位，可以有來源于四個批次的精原細胞，以及處于發育、分化不同階段的生精細胞組合。這些特定的易于辨認的細胞組合（cell association）稱為期（stage）。在大鼠可見到14個期，這種細胞組合隨時發生著變化，12天中會連續出現14個期，并且每12天重復1次。在生精小管的特定部位，先后兩次出現同一特定細胞組合（即期）所需的時程，稱為周期（cycle），也就是相鄰兩批精原細胞進入精子發生的間隔。

人類精子發生的時程為64天，每個周期為16天。所以，生精小管橫斷面的細胞組合會含有四個周期中的不同階段生精細胞。在人類可明確區分的有6個期相（圖4-9），但每個期只占較小的楔形區域，并不占滿生精小管的整個橫斷面。所以，在同一橫斷面上可同時見到幾個期，這與嚙齒類動物生精細胞很有規則排列不同。

不同的生精小管橫斷面或同一生精小管橫斷面在不同的時間，精子發生所處的時期都不同，精子發生是沿著生精小管長軸呈現的一定的生精細胞組合的波浪式過程。

Sertoli細胞，也稱支持細胞（supporting cell），是體內唯一與生精細胞直接接觸的體細胞，在精子發生中起了很重要的作用。

Sertoli細胞是血-睪屏障最重要的組成部分，為精子發生創造了相對穩定的內環境。相鄰支持細胞形成的血-睪屏障由三部分組成：緊密連接、質膜下內質網和微絲束。

緊密連接是由該處支持細胞的膜上密集成排的膜蛋白顆粒貼附成的緊密的融合線條而成，此種膜蛋白顆粒融合線條最多可達50條，是機體內隔離效應最強的細胞間生物屏障。

質膜下內質網是指靠近緊密連接處的一排內質網，其囊池較大，囊腔與質膜平行，向質膜一面平滑，向細胞質面則附有核糖體。

微絲束由肌動蛋白組成，位于緊密連接質膜下內質網之間，呈平行排列，環繞緊密連接，具有收縮功能。

當發育中的生精細胞由基底室向近腔室移動時，緊密連接可臨時啟開，允許生精細胞通過，而當生精細胞通過后，緊密連接又像拉鏈一樣收縮閉合。

相鄰支持細胞形成的血-睪屏障將生精上皮分隔成基底小室和連腔小室兩部分。精原細胞和細線前期精母細胞位于基底小室，其他各級生精細胞位于連腔小室，這在精子發生中有很重要的作用，具體可歸納為三個方面：①兩個室分別具有不同的微環境，最明顯的是連腔小室與血液循環和淋巴循環是分隔開的，睪丸間質的血液循環和淋巴循環中的一些物質可進入基底小室，但不能透過支持細胞形成的血-睪屏障，這就保證了連腔小室內精母細胞的成熟分裂和精子變態在穩定的微環境中進行。②血-睪屏障還是一道免疫屏障，是睪丸作為免疫豁免（immune privilege）器官的重要物質基礎。血-睪屏障防止了逐漸分化的生殖細胞由于有了新的特異性抗原而引起機體的自身免疫，循環中的抗精子抗體也不能進入連腔小室。在臨床上，有很多血液中抗精子抗體陽性男性患者，精子發生并未受到明顯的影響，多為通過睪丸后途徑影響精子的功能。支持細胞還能殺死入侵的免疫細胞，如其表達的FasL能與侵入的免疫細胞膜上的Fas受體結合，從而誘導免疫細胞凋亡。③血-睪屏障使基底小室和連腔小室之間維持著一定滲透壓梯度，有利于生精上皮產生的液體向管腔方向排泌。

對支持細胞的功能研究結果提示，生精細胞存在于支持細胞構成的支持網架中。因此，支持細胞對生精細胞的支持、營養、保護和代謝等保護性功能，受到越來越多的關注。

支持細胞對生精細胞的作用主要有：

支持細胞是各級生精細胞的支架。支持細胞與各級生精細胞形成復雜的連接結構，包括了橋粒、縫隙連接、連接復合體、胞漿化特異復合體、支持細胞隆突、精子細胞隆突和精子殘余體等。其種類多而復雜，并隨著生精周期而相應地發生變化。這些連接結構不僅參與了支持細胞和生精細胞的連接，還參與了物質轉運和信號轉導。

上述支持細胞與各級生精細胞之間的連接結構參與了生精細胞的轉位和精子釋放，支持細胞還能合成分泌一些生精細胞的轉位和精子釋放所需的蛋白水解酶。經變態形成的精子，仍深嵌在支持細胞頂部的陷窩內，在間質細胞刺激素（ICSH、LH）的觸發下，支持細胞頂部變小，滑面內質網小泡腫脹，陷窩因此而逐漸變淺，變平，乃至消失，精子也隨之依次向外推移，終而被釋放入管腔。另外，支持細胞含有較多縱形的肌動蛋白微絲。在生成的晚期，微絲發生收縮，支持細胞頂部受到牽拉，精子逐漸被釋放。

一般認為，基底小室的生精細胞可以直接從固有膜的血管中通過滲透擴散而獲得營養物質，而連腔小室內生精細胞發育所需的營養物質及代謝廢物的排出，則依賴于支持細胞的轉運。

支持細胞還擔負著生精小管內成分的自我清拭功能。在生精過程中的出現的變性退化的生精細胞和精子變態過程中大量遺留的殘余胞質等，雖然它們也可經激活自我的溶酶體進行前期處理，但主要靠支持細胞的異噬作用進行吞噬、消化和清理。經支持細胞溶酶體異噬消化后的物質仍可重新利用。

支持細胞有旺盛的分泌功能，這也是它能在復雜的精子發生中擔當重要角色的功能基礎。生精小管管腔液主要由支持細胞分泌，另外，支持細胞能合成和分泌很多物質，主要種類有：①轉運蛋白類：雄激素結合蛋白（androgen binding protein，ABP）與睪酮和脫氫睪酮有高親和力，與雄激素結合并維持生精小管內高濃度的雄激素水平，形成了精子發生必需的內環境。并隨睪丸液到達附睪，對附睪功能的維持有重要意義。其他轉運蛋白如運鐵蛋白、銅藍蛋白、維生素結合蛋白則是鐵、銅、維生素的轉運載體，運輸相應物質至生精細胞。②生長因子類：抑制素（inhibin）是支持細胞分泌的肽類激素，這種激素的一個突出特點就是能選擇性地通過下丘腦抑制腺垂體遠側部合成和分泌卵泡刺激素（FSH），因此，它是垂體釋放FSH的負反饋調節因子。FSH和睪酮等的協同作用則可促進ABP的分泌。其他生長因子包括有激活素（activin）、轉化生長因子、白介素-1等。③連接蛋白及黏附分子類：如層粘連蛋白、Ⅳ型膠原等，參與了生精小管基膜的構成及生精細胞的黏附和轉位等。④蛋白水解相關酶類：如纖溶酶原激活子和抑制子，參與基膜更新和支持細胞連接復合體的開放和關閉。⑤調節蛋白類：如間質細胞激活素，可促進間質細胞的功能。⑥雌激素和甾體類物質：有資料表明，支持細胞含有將C ₂₁類固醇（孕烯醇酮、黃體酮等）轉化為睪酮羥化酶，并在芳香化酶作用下，將睪酮轉化為雌二醇。所以支持細胞也具有合成和分泌雌激素的能力。雌激素又可反饋抑制間質細胞的睪酮生成。這一環路事實上也構成了睪丸內的自身反饋。這一問題，無論對于解釋精子發生中的局部調節機制，還是解釋唯支持細胞綜合征患者精漿和外周血中雌激素水平很有指導意義。

間質細胞一般三五成群分布于睪丸間質中，又稱Leydig細胞（Leydig cell）。盡管間質細胞不像支持細胞那樣直接與生精細胞接觸，但在精子發生中起著不可或缺的作用。

間質細胞存在一個發育成熟的過程，其數量及活性受激素的刺激而定。在胚胎早期，由于母體內促性腺激素的作用，其數量增加；到胚胎約4個月時，隨母體內促性腺激素的降低而下降；至出生時，間質細胞小而少；到青春期，由于促性腺激素的分泌增加，且呈脈沖式，間質細胞增加且成熟。

成熟的間質細胞體積較大，圓形或多邊形，細胞質呈嗜酸性；細胞核圓而大，居中且核仁明顯。酶組織化學顯示胞質中乳酸脫氫酶、3β-羥甾脫氫酶和6-硫酸脫氫酶，其中3β-羥甾脫氫酶是間質細胞的標志性酶。間質細胞是典型類固醇激素分泌細胞，有豐富的滑面內質網，線粒體大而豐富，細胞質中還常見脂滴，脂滴內有合成類固醇激素所必需的一些物質。

間質細胞的主要功能是合成雄激素。LH與間質細胞膜上的受體結合，促進間質細胞睪酮的合成與釋放。男性體內95%的雄激素來自睪丸間質細胞。

雄激素在多個時期發揮著重要的作用，它參與了胚胎生殖管道及外生殖器的分化，青春期男性生殖系統發育的啟動和成熟以及青春期后男性性與生殖功能的維持等。另外，間質細胞還分泌雌激素、非甾體類激素和生長因子，這對精子發生、支持細胞和間質細胞自身的分泌功能有調節作用。