下丘腦-垂體-睪丸軸（hypothalamic-pituitarygonad axis）由三個器官組成，在男子性（腺）的內分泌調控上起主導作用。性腺的活動、性激素的產生和分泌都受到下丘腦及垂體的調節，性激素可以通過反饋機制對下丘腦和垂體的活動進行調節，同時也起到對性腺自身活動進行自我調節的作用，從而使下丘腦、垂體和睪丸相互影響，協調一致地調節男性生殖系統的分化、發生、發育和成熟。

下丘腦（hypothalamic）是大腦基部較小的區域，它位于中腦的后下部與前腦的前上部之間，習慣上以下丘腦溝為下丘腦的上界，外側界為大腦基底核、低丘腦和視束；在頭側，下丘腦和嗅區的分界不清楚；在尾側，下丘腦和中腦的中央灰質及被蓋的分界也不清楚。下丘腦被第三腦室分為左右兩半，第三腦室中充滿腦脊液。

盡管下丘腦的體積較小，但是它的結構復雜，具有多種功能，如對性行為與攝食行為的調節、對體溫和自主活動完整性的調控。每一個功能都與下丘腦的一個或多個神經元聚集區（下丘腦神經核）有關。與生殖相關的下丘腦的神經核，包括視上核、室旁核、弓狀核、腹正中核和視交叉上核。此外還有兩個后來才發現的區域，下丘腦前區和視前區。這些神經核通過神經或血管而與垂體發生聯系。

不同種屬動物神經核的大小、形狀、位置以及分界清楚與否是不同的。在人類，除視上核、室旁核、結節核及乳頭核之外，其他神經核的輪廓不清楚，常稱之為區。下丘腦大部分神經核的神經元具有產生肽類物質并將其釋放入血的功能，稱之為神經分泌神經元（neurosecretory neuron）。它們具有神經元和腺細胞兩種結構特征，胞質內除含有豐富的粗面內質網、游離核糖體及發達的高爾基復合體外，還含有神經內分泌顆粒。

下丘腦胚胎期是由間腦翼板下部演化而來，其分化大約于胚胎8～16周左右完成。雄性激素對下丘腦內某些神經核團結構的發育起著重要作用。研究證實，中樞神經系統在正常發育過程中，下丘腦視前區、杏仁核及大腦邊緣系統等部位均有雄激素受體，如無雄激素作用，則自然向雌性方向發展，人胚胎6周時以核素實驗可見腦部有標記的睪酮，下丘腦的性分化取決于胚胎期間雄激素的供應，如胚胎為雄性，胎兒睪丸間質細胞產生的睪酮能誘導下丘腦分化，形成一個張力中心與雄性交配中心，如胚胎為雌性則無睪酮產生，下丘腦自然分化形成一個周期性中心與一個雌性交配中心，以支配雌性生殖器官的周期性變化和性行為。所以人腦性分化時間在外生殖器分化（7～8周）以后，并且取決于其分泌激素的類型。

在發育的關鍵期，未成熟的下丘腦組織可因性激素的作用發生不可逆改變，造成永久性雄性或雌性腦回路，從而控制成年期性特異的性行為方式和促性腺激素的分泌，性激素的這種作用被稱為組構作用。成年哺乳動物中樞神經系統結構性別雙態性表現最明顯之處是與生殖行為密切相關的下丘腦的視前周核、視前內側核。在人、鼠等哺乳動物的視前周核、視前內側核存在明顯的性別差異。成年女性視前周核的核團細胞數比成年男性多，導致前者容積比后者大；而成年男性視前內側核的容積是女性的兩倍。上述兩核團的性別差異性隨年齡呈相關性變化，在2周歲以前無明顯差異，2周歲后差異逐漸明顯，直至青春期，但至老年期異型性隨核團細胞總數減少（僅為幼年期10%～15%）而降低。

下丘腦的神經分泌細胞可分為兩系：大細胞神經分泌系統和小細胞神經分泌系統。大細胞神經分泌細胞聚集于視上核及室旁核，其發出的纖維走向漏斗，集合成視上垂體束，將縮宮素與加壓素運輸分泌至神經垂體。小細胞神經分泌散在分布于下丘腦，可用免疫組織化學方法來顯示。近30年來的研究，已從下丘腦提取近10種多肽激素，這些激素分別對腺垂體各種腺細胞的激素分泌起促進作用，一般統稱為促垂體激素，如促甲狀腺激素釋放因子（TRH）、促腎上腺激素釋放激素（CRF）及促性腺激素釋放激素（GnRH）。

近半個世紀以來，人們已明確了下丘腦為中樞神經系統與內分泌系統的轉調點，下丘腦細胞與其他神經細胞同樣接受中樞神經遞質的調控，將信息通過下丘腦細胞的觸突直接傳送給其他細胞。它將所接受的神經信息在細胞內轉化為合成激素的信息，激素合成后釋放入血液循環運行至其他內分泌腺對之進行調控。研究證明，下丘腦是較高級的調節內臟活動的中樞，對體溫、營養攝取、水平衡、睡眠、內分泌和情緒反應有著重要的調節作用，特別是對性行為和生殖具有重要的生理調節能力。

對大鼠、貓、猴等動物刺激內側視前區，雄性或雌性動物均會出現性行為。破壞該部分則顯示出對異性的冷淡、性行為喪失等。因此內側視前區被認為是促進性行為的中樞。在該區注入性激素也可誘發性行為。用放射自顯影法研究表明，該部位雌激素受體結合位點最多。內側視前區存在性激素敏感神經元。內側視前區還接受邊緣系統中的內側前腦束、嗅覺系統等處膽堿能纖維的傳入。有人認為這種膽堿能纖維可能與性興奮有關，而單胺能纖維則可能起抑制作用。另有研究發現，大鼠視上核與室旁核內有神經纖維下行投射至骶髓的運動神經核團，如球海綿體肌脊髓核與背外側核，從而對陰莖或陰蒂的勃起起調控作用，向室旁核注射一氧化氮前體——左旋精氨酸可以促進陰莖勃起與縮短射精頻數。

下丘腦主要通過由下丘腦、垂體和性腺（卵巢或睪丸）組成的生殖功能調節軸，進而對生殖功能進行內分泌調控。即由下丘腦合成與脈沖式分泌GnRH，調節垂體合成與釋放LH和FSH，再作用于卵巢或睪丸來調控性激素的合成與生殖細胞的發育、成熟。

成人垂體約重500mg，呈卵圓形，位于蝶骨的垂體窩中。在此處由硬腦膜形成的環狀結構——蝶鞍膈覆于垂體上面，垂體柄從蝶鞍膈上的小孔穿過，懸吊腦垂體于下丘腦的下方。垂體血供豐富，由頸內動脈的上下垂體支供應。其靜脈回流是由腺體表面的小靜脈匯集而成，并匯入周圍的硬腦膜靜脈竇。

垂體可以分為腺垂體和神經垂體兩部分：腺垂體由胚胎期口腔頂部外胚層上皮向背側突出一囊狀結構，稱拉司克囊（Rathke pouch）；神經垂體與前葉緊密相貼，體積小但與前葉分界清楚，由胚胎期神經外胚層分化而來，后葉通過神經組織的柄即漏斗部與下丘腦在正中隆起部相連接。

腦垂體的遠側部是構成腺垂體的主要部分，根據該部位細胞的形態，分為嗜酸性細胞（40%）、嗜堿性細胞（10%）和嫌色細胞（50%）三種（表2-1），后者是未分化的貯備細胞。嗜酸性細胞大多分布于遠側部的后外側部，數量較多。根據其分泌激素的種類分為：①生長激素細胞，分泌生長激素（growthhormone，GH），該類細胞在生殖周期中較穩定；②泌乳素細胞，分泌泌乳素（prolactin，PRL）。該類細胞在妊娠和授乳期婦女的垂體遠側部數量較多，而非妊娠和非授乳期婦女，細胞數量較少，男性則更少。

嗜堿性細胞大多分布于遠側部的中心或頭側部分，數量較少。根據其分泌激素的種類分為：①促甲狀腺激素細胞，分泌促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）；②促性腺激素細胞，該類細胞分泌卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）和黃體生成素（luteinizing hormone，LH），兩種促性腺激素可能由同一種細胞產生；③促腎上腺皮質激素細胞，分泌促腎上腺皮質激素（adrenocorticotrophichomone，ACTH）和促脂激素（lipotropic pituitary hormone，lipotropic hormone，LPH）。

視上核和室旁核的神經元軸突通過下丘腦-垂體通道進入神經垂體，神經垂體分泌兩種激素：血管加壓素和縮宮素，它們是由下丘腦中的這兩種神經核細胞合成，然后與特殊的結合蛋白結合，經軸漿運輸至神經垂體儲存，最后激素被釋放入血液中。

腺垂體與下丘腦通過直接的神經元聯系，而腺垂體通過血管通路與下丘腦相聯系。下丘腦中許多小細胞神經分泌系統軸突終止于初級毛細血管網周圍。這些毛細血管由垂體上下動脈分支形成并通過該區域進入到腺垂體。通過這條途徑，由下丘腦神經元分泌的各種釋放激素和抑制因子作用于促性腺激素細胞、促甲狀腺激素細胞、促腎上腺激素細胞、促生長激素細胞和泌乳素細胞，調節它們的合成與分泌活動。三個主要合成釋放激素并將其運至正中隆起外區的下丘腦神經核區，分別是室旁核、視上正中核和弓狀核。

垂體門脈系統：腦垂體的動脈有兩組，即垂體上動脈和垂體下動脈。垂體上動脈起源于頸內動脈和基底動脈環。血管進入結節部上端，在正中隆起和漏斗柄處可形成袢狀的竇樣毛細血管網，稱為初級毛細血管叢。初級毛細血管叢可分為淺網和深網。淺網蓋于正中隆起的表面為致密而不規則的毛細血管網，自淺網發出短的和長的毛細血管袢，這些袢深入到正中隆起實質內。深網是由正中隆起內的長毛細血管袢及室管膜下毛細血管網組成。來自下丘腦的神經末梢靠近毛細血管，利于激素釋放入血流。初級毛細血管網匯集成數條較大的垂體門靜脈。門靜脈分為長袢和短袢，經漏斗柄和結節部下行入遠側部。長袢主要分布在腺垂體背側部和頭部，短袢分布于腺垂體的腹側部和尾部。它們在遠側部再次形成毛細血管叢，稱為次級毛細血管叢。以上起源于垂體柄的初級毛細血管叢經垂體門脈匯入遠側部，次級毛細血管叢的血管系統稱為垂體門脈系統（hypophyseal portal system）。下丘腦促垂體區的分泌神經元產生的激素，由其軸突運送至正中隆起，釋放入初級毛細血管內，再經門靜脈送至遠側部的次級毛細血管，從而調節遠側部各種腺細胞的分泌活動。

垂體血流供應的另一個來源是頸內動脈行經海綿竇后部時，發出的垂體下動脈，主要供應垂體神經部，并有分支經中間部與遠側部的竇樣毛細血管相連。在中間部及漏斗下1/3處，垂體上、下動脈所屬的毛細血管在此有吻合，下丘腦、結節部及正中隆起等之間亦有毛細血管吻合。

是由位于染色體8p11.2-1lp21的 GnRH基因編碼的92個氨基酸組成的多肽，其分子量為10kD，多肽的氮端是由23個氨基酸組成的信號肽，其后有一個甘-賴-精序列，在甘-賴-精序列后是一個由56氨基酸組成的稱之為GnRH相關肽（GnRH-associated peptide，GAP）。GAP的主要功能是抑制泌乳素的釋放。在所研究的動物中，免疫細胞化學方法可發現GnRH前體分子、GAP、GnRH定位于視前區內側和下丘腦前區周圍的大部分神經元中。但是在靈長類動物的弓狀核中可發現GnRH神經元存在，而噬齒類動物則沒有這種現象。GnRH前激素由神經內分泌細胞釋放后，先以大顆粒沿軸突轉移過程中裂解成信息肽、GnRH和GAP。

GnRH是十肽激素，它的10個氨基酸形成U字形排列，一端為焦谷氨酸，另一端為氨。

此10個氨基酸中第1～3位是與效應細胞上的受體結合點，并經過細胞膜的Ca ²⁺通道進入細胞。第8位氨基酸（精氨酸）為GnRH調控促性腺激素合成及釋放的關鍵，第6位甘氨基酸與第5及第7位氨基酸被稱為無功能的三肽裂解點，易被內肽酶所破壞，第9與第10位氨基酸的連接又易被羧基酰胺肽酶所斷裂，故GnRH在血液循環中留存的半衰期甚短，僅約5～6分鐘。

GnRH分子中第2和第6位氨基酸是決定GnRH功能的主要活性基團。將第二位的組氨酸換成其他氨基酸，GnRH將失掉其刺激促性腺激素（GnTH）釋放的生理作用，但仍能同促性腺細胞的受體結合而抑制GnTH的分泌，成為拮抗性類似物，第6位甘氨酸被芳香類氨基酸取代后變為GnRH激動劑類似物。

GnRH是以間斷的脈沖方式釋放人垂體門脈系統與腺垂體促性腺細胞膜受體結合，刺激GnTH的基因（LH-β、FSH-β和α-亞單位）的轉錄過程。靈長類及人類GnRH脈沖分析研究證明，GnRH釋放頻率和幅度對調節性腺軸功能極其重要。GnRH的釋放與LH完全同步，故可利用周邊血中LH釋放脈沖來測定GnRH的脈沖釋放頻率。正常情況下，男性的GnRH釋放頻率各家報告不一，決定于取周邊血標本的頻率，一般每隔10～20分鐘取血1次，但是每10分鐘取血測LH也只能捕捉90%的釋放脈沖，取血間隔時間＞10分鐘，捕捉到的脈沖數明顯減少。根據這些測定，人的GnRH脈沖頻率波動在90～180分鐘之間。一項研究結果表明，由精索靜脈每10分鐘取血1次，同時測定血中α-亞單位，比單獨測LH更能準確地反映垂體GnTH的釋放頻率，用此方法對6例正常男性測定的24小時內LH及α-亞單位脈沖釋放頻率，分別為23.7±3.2和31±1.2脈沖/24h。因為GnRH對垂體GnTH的合成與釋放的調節是分離的，而且都作用于GnTH的基因轉錄水平上，所以釋放頻率與幅度的不同都影響GnTH的合成與分泌。羊卵巢切除和切斷下丘腦與垂體間的解剖與門脈血管聯系，導致血中LH-β、FSH-β和α-亞單位的mRNA水平下降到極低的水平。給這種羊以生理脈沖頻率與幅度的GnRH，使這三種mRNA水平恢復到去卵巢的極高水平。連續灌注GnRH不僅失掉其生理活性，而且LH停止釋放。25ng（低于正常脈沖幅度10倍）的GnRH可維持LH-β mRNA的水平，但不能維持LH的分泌。說明低幅度的GnRH脈沖可刺激LH的合成，而不能刺激其釋放，至少對羊LH的釋放需250ng/脈沖。另一研究表明慢頻率主要刺激FSH的釋放，從而導致LH/FSF_I比值降低，而高頻與高幅的GnRH脈沖主要刺激LH的釋放，引起LH/FSH比值升高。

這些結果說明，不僅GnRH缺如，而且任何脈沖頻率與幅度異常均可引起生殖內分泌功能紊亂。現已知至少四類疾病發病機制與GnRH缺如、頻率和（或）幅度異常有關。因此了解這些同GnRH及其分泌特點有關的男女生殖內分泌病的發病機制，選擇符合生理的治療方法，有重要的指導意義。

人和猴的GnRH主要集中在弓狀核、視前區與室旁核。除下丘腦外，GnRH及其受體也存于垂體、卵巢、睪丸（大鼠）、胎盤與邊緣系統等組織中。GnRH神經元細胞體主要存在于下丘腦視前內側區和視交叉上區，促性腺激素的周期分泌中樞在視前及視交叉上區，而持續分泌中樞是在下丘腦后方弓狀核、腹內側核區。用電損傷方法證實影響排卵功能的下丘腦區域定位是在視前及視上區。用免疫熒光法實驗證實上述區域的GnRH神經元發出兩個主要神經纖維束，即下丘腦-漏斗束和視前終板束，后者終止于終板血管器（OVLT），這提示下丘腦分泌的GnRH可經腦脊液作用于其他遠距離的腦區。而位于第三腦室管膜細胞間的GnRH神經元可發出下丘腦外纖維。

卵巢或睪丸既接受下丘腦和垂體的正調節，又通過其分泌的性激素對下丘腦和垂體的功能產生反饋調節，以此來保證正常的生殖周期與生殖功能。雄激素本身可對下丘腦-垂體起負反饋調節，但主要通過其在周邊組織及腦組織內轉換成雌二醇（E2）起負反饋作用。雌激素促進中樞神經系統阿片類物質的合成，又通過阿片類物質抑制GnRH脈沖的幅度從而抑制垂體GnTH的釋放。黃體酮協同雌激素抑制垂體功能，它也通過阿片類物質抑制GnRH的分泌調節。另外垂體所分泌的LH與FSH對下丘腦亦有反饋調節作用，稱為短反饋。

因為GnRH神經元細胞內本身無性腺激素和促性腺激素受體，因此性激素對下丘腦反饋調節作用不是直接作用，而是以神經遞質為介導。用免疫化學和激光共聚焦顯微技術發現，與GnRH細胞密切接觸的神經細胞及其纖維可含有多種神經遞質，如去甲腎上腺素（NE）、組胺（histamine）、β-內啡肽（β-EOP）、γ-氨基丁酸（GABA）及多巴胺等神經遞質，其中后三種神經遞質細胞具有性激素受體。上述多種神經遞質對GnRH細胞調節是促進作用，少數神經遞質起抑制作用。但是其功能比較復雜，因為在某些情況下，兩種功能可以相互轉化，導致功能的改變。

近年來，大量資料及實驗證明免疫和生殖有著多方面聯系。各種應激、炎癥、感染性疾病、外傷及精神刺激等狀態下，免疫系統功能增強，而相應的因素則引起生殖功能明顯抑制。這一現象提示免疫對下丘腦生殖功能具有調節作用。

總之，由神經介質、性激素、細胞因子組成一個復雜的神經-內分泌-免疫調節網絡。對GnRH的合成、分泌，進行了準確地調控，維持其動態平衡與周期性變化。其中神經介質的調控具有直接作用，而其調控方式程序，卻有賴于激素與免疫產物的變化，三者之間密不可分，組成一個完善的調節系統（圖2-1）。

位于促性腺細胞膜上的GnRH受體屬Ca ²⁺動員受體。當GnRH與其受體結合后引起細胞膜磷脂水解，水解產物誘導細胞內Ca ²⁺濃度升高。故GnRH生物作用中磷脂水解產物和Ca ²⁺為第二信使，后者激活蛋白激酶C引起新蛋白質的合成而出現生物效應的三種反應：首先在數分鐘內儲存的FSH和LH先釋放，持續約30～60分鐘。隨著第二次GnRH峰的到來，分泌反應要強于第一次反應（釋放儲存），這稱之為GnRH的自預激（self-priming）作用。使用電鏡免疫細胞化學技術，可以發現引發促性腺激素細胞的第一次GnRH脈沖引起分泌顆粒向質膜下邊緣區移動，顆粒的體積也變小，可能是顆粒成分發生成熟變化，但有少部分消失了。GnRH的持續作用可以引起LH的釋放和小的分泌顆粒的顯著減少。其次經過數小時或數天后，促性腺激素細胞又開始合成分泌顆粒，以維持它的分泌狀態。

GnRH與受體結合后，一些GnRH-受體復合物保留在質膜上，而其他的則經過包被小窩進入脂質結構中，發生降解或經過其他多肽的處理后進入胞漿中。如果GnRH繼續作用或注射長效GnRH類似物使受體被持續占領，最終將引起垂體中LH和FSH的含量和分泌減少，即促性腺細胞的脫敏現象。這表明受體的持續被占領使其不能完成隨后發生的涉及信號傳遞的生化反應。這也是在臨床上早期連續性注射GnRH或企圖加強其生物性效應而改用GnRH激動劑后引起GnRH明顯減少，甚至抑制精子發生，從而發現了一種新的男性避孕途徑的生化基礎和一系列臨床應用長效GnRH類似物治療青春期早熟、晚期前列腺癌等疾病的新途徑。

垂體腺苷酸環化酶激活肽（pituitary adenylate cyclase activiting polypeptide，PACAP）是下丘腦大細胞性神經系統（如視上核和室旁核）分泌的一種神經肽。PACAP能夠激活垂體細胞的腺苷酸環化酶。人的PACAP基因為單拷貝基因，位于18號染色體短臂（18P11）。

PACAP的受體具有兩種類型：Ⅰ型受體為PACAP特異受體，分子量為57kD，主要分布于中樞神經系統，如下丘腦和垂體。此外，睪丸、附睪和腎上腺等部位也具有Ⅰ型受體；Ⅱ型受體為PACAP和血管活性腸肽（VIP）的共同受體，分子量在46～53kD，主要分布于肺、肝等外周組織。

PACAP通過其在下丘腦-垂體-睪丸軸中廣泛分布的Ⅰ型受體激活腺苷酸環化酶的活性，具有促垂體激素的作用。此外，下丘腦還能通過PACAP直接調節睪丸的功能。睪丸的PACAP含量豐富，而且其受體廣泛分布于睪丸Sertoli細胞和生精細胞，提示PACAP在精子生成和分化等過程中具有重要的調節作用。

調節睪丸功能與調節卵巢功能的神經內分泌系統既有基本共性，又有截然不同的特點。男女性腺功能主要區別是男性配子的產生和甾體激素的分泌在青春期后是持續進行的，而女性則是周期性的。這表明睪丸激素對促性腺激素的釋放沒有正反饋的作用，因而也沒有峰式的激素形式和配子的周期性產生。促性腺激素對男女性腺的生長與發育和維持其正常功能所必需。LH受體位于睪丸的Leydig細胞和卵巢的膜、顆粒、黃體及間質細胞中。FSH受體位于卵巢的顆粒細胞和睪丸的Sertoli細胞中。PRL受體在人體內分布很廣泛。表2-2為男性體內LH、FSH和PRL的特性。

β-亞單位決定LH和FSH各自的特異性和活性基團，但用人絨毛膜促性腺激素（hCG）的拆分研究表明，分離的α與β-亞單位只保留原生物活性的1%以下，再連結后僅能恢復活性的60%～80%。將hCG-β與羊LH-α亞單位雜交后，其生物效應可維持到72～96小時以上。這是因為hCG分子中有更多的糖基和其β-亞單位比LH-β 多24個氨基酸。LH的半衰期短是因為其分子中糖基最少。這些結果說明促性腺激素的生物活性和半衰期的長短取決于：①分子結構的完整性；②糖基，特別是唾液酸的多少；③完整分子的立體結構。

LH和FSH是一類具有化學信使作用的糖蛋白激素。通過其在睪丸內的特異受體將激素信息傳遞到細胞內，促進細胞的活動。LH和FSH的受體屬于大約100個含有7個跨膜域的G蛋白偶聯超級家族成員。這些蛋白質具有與LH和FSH特異結合的能力以引起化學應答。細胞膜上激素受體傳遞化學信號到細胞漿而調節細胞內活動的機制十分復雜。當LH和FSH與受體結合時，G蛋白被激活，激活的G蛋白將位于內膜表面的腺苷酸環化酶激活，該酶以ATP為底物產生cAMP而增大細胞內cAMP濃度。cAMP激活蛋白激酶而誘導一連串的磷酸化，最終導致細胞應答。cAMP參與激酶的激活機制：依賴cAMP的蛋白激酶具有一個調節亞基和一個催化亞基。在cAMP缺乏時，調節亞基與催化亞基結合在一起而無活性。一旦胞漿中產生cAMP，并與調節亞基結合導致調節亞基與催化亞基相分離，蛋白酶具有活性。當胞漿中cAMP的濃度下降時，與調節亞基結合的cAMP能游離下來，調節亞基與催化亞基重新結合在一起，蛋白激酶的活性消失。依賴cAMP的蛋白激酶將激素產生的cAMP與生物化學通路連接起來，使得激素完成其特異功能。在上述細胞活動中，Ca ²⁺起著一種關鍵性的作用。當激素與受體結合而使細胞激活時，引起細胞內游離Ca ²⁺濃度升高（10 ^-6M），這些Ca ²⁺來源于細胞外液和細胞內的Ca ²⁺庫，如內質網。Ca ²⁺濃度升高使Ca ²⁺與鈣調蛋白（Calmodulin，CaM）結合，改變了CaM的蛋白構型，而使其形成活性形式，這種CaM與Ca ²⁺敏感蛋白結合后，啟動一系列細胞活動，如激素分泌、細胞分裂、細胞運動和新陳代謝。

睪丸Leydig細胞在LH脈沖式釋放的生理刺激下生成與分泌睪酮，在個體發生的不同階段，Leydig細胞的雄激素產生和最主要的調節因素LH及其受體功能都有不同的多樣性或非均一性。

Leydig細胞本身并非均一，是由處于不同發育期的Leydig細胞群（menage of cells）組成。De Kretser認為這些細胞常被忘記，因而體外研究結果很不一致，也影響了對體內實際情況的了解。因此，今后研究Leydig細胞功能應選擇較好的指標（markers），而不是對LH的結合或3β甾體脫氫酶的活性，只有當這些指標或標準確定之后，對Leydig細胞功能的研究才能取得進步。

Leydig細胞分為胚胎型（不成熟型）和成熟型兩種。這兩種Leydig細胞的前體都是間充質在LH刺激下，由前體細胞的增殖與分化，逐步形成不成熟Leydig細胞，然后再形成成熟的Leydig細胞。對大鼠胚胎的研究證明，LH是前體細胞分化的最主要刺激因素，前體細胞上有LH的受體，能與LH結合，由前體細胞分化為Leydig細胞需時1～3天。兩種類型的Leydig細胞在功能上有所區別。胚胎型Leydig細胞在青春期并不消失而繼續分化為成熟型Leydig細胞。非成熟型，包括早期胚胎型Leydig細胞具有更強的雄激素生成能力，并主要生產5α-還原型雄激素，如DHT等，成熟型leydig細胞主要生產睪酮。

現已分離鑒定出至少四種不同的LH受體mRNA并編碼出不同大小的受體蛋白。此外還有13種變異型（結構上殘缺不全）的受體蛋白。這些縮短的或結構殘缺不全的LH受體蛋白的功能不清，但已知某些變異型受體蛋白只能同hCG結合而不與LH發生反應。另外，全分子長的LH受體蛋白能同縮短的受體蛋白相互作用，結果產生一種新的重組LH受體蛋白，其對hCG有更高的親和力和結合能力，并能更強地刺激第二信使的產生，而有更高的合成與釋放雄激素的生物效應。

其作用之一是加速膽固醇裂解成孕烯醇酮，這是所有類固醇生物合成的第一步。cAMP作用的可能途徑有：①增大NADPH的濃度，這是膽固醇裂解為孕烯醇酮所需的輔助因子；②通過激活膽固醇酯酶的活性而增大膽固醇的濃度；③促進急性調節蛋白（stAR）轉運膽固醇進入線粒體內膜；④激活膽固醇側鏈裂解酶系統并在膽固醇側鏈裂解酶的作用下，膽固醇被裂解成孕烯醇酮；⑤轉運孕烯醇酮離開線粒體內膜。LH刺激Leydig細胞釋放睪酮，雖然LH脈沖式釋放對維持Leydig細胞功能和睪丸的其他功能極為重要，但睪酮的釋放特點并無明顯的脈沖波動。現已證明Leydig細胞并非對每個LH釋放脈沖做出釋放睪酮的反應，而只是對數個LH脈沖的總和（或）簇群（clusters）做出睪酮釋放反應。

盡管LH的脈沖釋放與GnRH脈沖完全同步，但對大鼠每7分鐘取血測睪酮（Testosterone，T）和LH，以研究LH脈沖釋放與T分泌的關系，結果發現單一LH脈沖釋放不能刺激Leydig細胞同步釋放T，T的分泌需要3～4次LH釋放峰。T對LH的組群脈沖的釋放反應與LH脈沖釋放幅度無相關性，而與準確的LH脈沖頻率有關。T的分泌稍有延遲，通常出現于LH組群釋放之后的1～2小時；大鼠饑餓48小時后T的分泌明顯下降；緩慢持續注射神經肽（NPY：18μg/d持續靜脈注射）抑制垂體促性腺功能，引起LH脈沖的消失，同時T對單一或分離的LH脈沖無反應。

在生理情況下，睪酮的釋放有晝夜節律波動性，但不如腎上腺皮質激素如皮質醇的晝夜節律明顯，血睪酮含量早晨高于晚間。近來發現兩種新的蛋白調節睪酮的釋放：一種是在線粒體外膜上有一濃度很高的外周性苯二氮 類受體PBR （peripheral benzodiazepine receptor），調節Leydig細胞的急性反應，它的蛋白質激動劑也能刺激甾體合成細胞，引起睪酮的急性釋放。另一種存在于甾體激素生產組織中的30kD。蛋白，它以劑量與時間依賴方式刺激睪酮的急性釋放。如果阻斷這一轉變過程，可完全阻斷甾體激素生成。這些新發現提示雄激素合成與釋放的調控機制極為復雜，尚待深入研究。

FSH對精子發生的調節作用主要表現在：①誘導動物和人精子發生的啟動或始發；②引起去垂體大鼠與冬眠動物精子發生的再啟動；③與睪酮一起參與維持性成熟及靈長類的精子發生，特別是保持精子發生數量與質量完全正常所必需（詳見本書第四章）。

如前所述，腺垂體合成和分泌FSH和LH受控于GnRH，但也受來自睪丸的甾體激素和非甾體激素的負反饋調節。當睪丸被摘除后，其血漿中LH和FSH濃度很高，這表明男性促性腺激素的分泌是由睪丸負反饋控制。目前的研究提示至少有兩種睪丸激素，即睪酮及其代謝產物雌二醇、非甾體激素抑制素和激活素參與這個控制系統，它們分別與LH和FSH相聯系。

睪酮是由LH刺激睪丸中Leydig細胞所分泌的，睪酮又是調節LH分泌的主要激素。免疫中和恒河猴的睪酮可以導致血中LH濃度升高，而在所有被閹割的動物中，給予睪酮則引起LH濃度的陡然下降。睪酮并非單獨而是同其代謝產物共同行使負反饋作用，主要是降低LH峰的頻率，其幅度也有一些改變。由于FSH和LH脈沖式釋放是由相同的GnRH分泌所控制，所以睪酮負反饋部位主要是在下丘腦。

睪酮也能改變垂體對GnRH的反應性，所以如同女性一樣，下丘腦和垂體同時受控睪酮和雌二醇的負反饋作用。這兩個部位都有大量的雄、雌激素受體，在閹割后的雄性大鼠的下丘腦基底正中的弓狀核周圍注射睪酮可以使血中LH的濃度明顯降低，至少在噬齒類動物中，不管從周圍血還是從下丘腦給予雌二醇，都能對LH的分泌起著一定的調節作用，這表明睪酮的代謝物除了在周圍發揮作用外，還能參與負反饋調節。但上述這種經典的負反饋調節作用已被新的理論所修改或補充。

卵巢和睪丸分泌的若干蛋白激素，包括抑制素、激活素和卵泡抑素（follistatin）調節FSH的分泌。男性的抑制素（inhibin）由睪丸生精小管的Sertoli細胞分泌。抑制素各有一個α亞單位（相對分子質量18 000）和β亞單位（相對分子質量14 000）組成。亞單位有兩種，即α和β。分別構成抑制素A（αβA）和抑制素B（αβB）兩種形式。兩種抑制素可直接作用于腺垂體，對垂體的FSH的分泌有強烈的抑制作用，從而參與下丘腦-垂體-睪丸軸的調節功能。此外，在性腺中還存在與抑制素相近但功能相反的物質，稱為激活素（activin），可刺激FSH的分泌。抑制素是睪丸Sertoli細胞分泌，通過血路抑制FSH的分泌，激活素和卵泡抑素在垂體局部通過旁分泌或自分泌的方式刺激FSH的分泌，但其作用機制尚待進一步研究。抑制素和激活素均屬于生長因子家族成員，可能參與生精過程的局部調節。

泌乳素（prolactin）是一個190～200個氨基酸的多肽激素，分子量為25kD。在垂體和血液中存在不同分子大小得多種結構，但這些不同分子大小的泌乳素可能都是同一基因翻譯后不同處理的產物。泌乳素細胞均勻地分布在腺垂體，現在已有4種不同的分泌泌乳素的細胞被發現，泌乳素以分泌顆粒形式儲存于細胞中，呈脈沖式分泌。

多巴胺是最重要的泌乳素抑制因子（prolactin inhibitory factor，PIF）。它們分布在弓狀核的神經元中，這些神經元和軸突投射到正中隆起外層的中間和側面柵欄區的門脈毛細血管。從正中隆起多巴胺系統末梢分泌入血的多巴胺被運至含有多巴胺受體的泌乳素細胞。胺類及其激動劑，如溴隱亭，能抑制泌乳素的分泌，而其拮抗劑則能通過泌乳素細胞表面的多巴胺受體促進泌乳素的分泌。與受體結合后多巴胺進入細胞，使分泌顆粒中的泌乳素脂質發生降解，因而減少激素的釋放。

氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）也能抑制泌乳素的分泌，含有GABA的弓狀核神經元也投射到正中隆起的毛細血管中，實際上在很多情況下，GABA和多巴胺共同存在于同一個弓狀核神經元中。此外，與GnRH有關的肽-GAP也能抑制泌乳素的分泌。GAP可在正中隆起的GnRH神經末梢中發現，并且可能從那里釋放出來。

有許多激素能促進泌乳素的釋放。下丘腦促甲狀腺素釋放激素（TRH）能明顯刺激泌乳素的釋放，TRH受體位于泌乳素細胞上，但是TRH調節泌乳素釋放的生理意義目前還不清楚。

VIP是促進泌乳素釋放的強有力的釋放劑，其受體也分布在泌乳素細胞上。并且泌乳素細胞對VIP敏感性升高與正中隆起分泌的多巴胺減少有關。雖然門靜脈中可發現VIP，但是在正常男性和非泌乳期的女性的腦部神經元中VIP含量非常低。哺乳期的雌性大鼠，可在室旁核小細胞群中發現有VIP神經元，并可在正中隆起的外層中發現豐富的VIP神經元的神經末梢。并且在這時期，VIP的mRNA數量也增加。這些現象表明VIP可能是在泌乳素高分泌期特別重要的泌乳素釋放因子。

雌激素能引起高泌乳素血癥，它可能是降低泌乳素細胞對多巴胺的敏感性和增加TRH受體的數量有關。長期給予雌激素增加垂體泌乳素DNA和mRNA的合成而引起繼發性增生，泌乳素分泌增加。因此泌乳素對雌激素的反應是緩慢的，并且與VIP、TRH作用方式不同。

除了受激素調節外，泌乳素的分泌在一天之間都有波動，在夜間睡眠時血漿濃度最高；睡眠轉為覺醒能引起泌乳素分泌成為白晝節律。這表明泌乳素分泌是睡眠促動而非光促動。在一個正常睡眠覺醒周期中，泌乳素在睡眠開始1～1.5小時后開始分泌增加，表現在其脈沖幅度的逐漸增大。在隨后的睡眠期血漿濃度升高，在醒前不久濃度開始降低，在早上10：00和中午12：00濃度最低。此外，泌乳素也是人體內最主要的應激激素，任何應激因素或狀態均可引起PRL急驟升高。

從（丘腦）結節-漏斗部多巴胺（tubero-infundibular dopamine，TIDA）神經元釋放進入門脈毛細血管的多巴胺是泌乳素分泌的主要調節因素，而多巴胺本身又調節TIDA神經元的活性。血中泌乳素濃度的升高能引起正中隆起的TIDA神經元末梢多巴胺的釋放，從而導致泌乳素的下降。多巴胺的釋放能引起酪氨酸羥化酶活性升高，此酶能限制神經元內多巴胺合成的速度。這成為下丘腦TIDA神經元活性短環反饋（short-loop-feedback）調節。

泌乳素在乳房外的功能很多，除了與卵巢激素、腎上腺激素和促性腺激素相協調外，泌乳素還能影響多個組織系統功能。

以往人們對PRL與男性生殖的關系或其對多種組織系統有廣泛作用的認識比較模糊不清。只是一般認為泌乳素的作用是增加LH受體的數量，使LH作用于Leydig細胞發揮促激素生成作用，睪丸中泌乳素受體只局限于間質組織。同樣泌乳素能在前列腺中增加雄激素的吸收和5α-還原酶的活性。泌乳素能促進睪酮在精囊腺中的作用，而睪酮則能維持泌乳素受體在精囊腺中的數量等。

研究發現PRL受體在大鼠和羊睪丸中的Sertoli細胞、leydig細胞和生精細胞（粗線期精母細胞、圓形和長形精子細胞）中均有表達，而且其轉錄產物有兩種形式：短型和長型，其分子量分別為39kD和101kD，且每種類型都有很大的異質性，如表達于Leydig細胞和生精細胞中的RNA轉錄物的分子量波動于3.6、11.2、12.6和14.1之間，這些表達產物受PRL本身的調節，給PRL后翻譯成不同的蛋白質：Jak 2、Stat 1和Stat 5。給100ng/ml 羊PRL后，前兩種蛋白于10分鐘內出現磷酸化，而Stat 5在30分鐘內磷酸化。在不同光照的條件下，對完整羊和下丘腦垂體功能障礙（hypothalamic pituitary dysfunction，HPD）羊的PRL受體在生精細胞中的表達的研究發現，HPD羊Leydig細胞和生精細胞中PRL受體表達停滯，在生精細胞（主要在粗線期精母細胞中）表達停滯。這些結果提示PRL可能在睪丸甾體激素生成和精子發生中起重要調節作用。

男性血漿泌乳素濃度病理性升高往往引起性功能障礙和生育力下降，抑制GnRH的釋放和引起血液中睪酮濃度降低。在這種情況下，泌乳素對生殖功能具有重要作用。引起男性高泌乳素血癥的原因可能是廣泛用于治療精神病的多巴胺受體阻斷藥或某些病理情況，如垂體腫瘤-泌乳素細胞腫瘤都可引起此綜合征。應用多巴胺激動劑如溴隱亭是治療高泌乳素血癥有效和簡單的方法，多巴胺激動劑能迅速降低血漿泌乳素濃度。