組織損傷以后的修復(fù)過程包括兩種不同的形式：一種稱為再生，這種修復(fù)過程中，損傷的細胞被相同類型的細胞所取代，這種修復(fù)一般不會留下瘢痕，組織器官功能可以恢復(fù)正常；另一種修復(fù)方式為瘢痕修復(fù)，這種修復(fù)方式是由纖維結(jié)締組織來取代損傷的組織，因而會留下永久性的瘢痕，組織器官功能不能完全恢復(fù)。盡管損傷后的修復(fù)是機體的一種保護性的反應(yīng)，是機體生存所必需，但是，修復(fù)過程中不正常的調(diào)控可以導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)重塑以及永久性的瘢痕形成，最終將導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)改變及功能不可逆性的喪失 ^［1-3］。

纖維化疾病的產(chǎn)生正是由于組織損傷后修復(fù)過程中不正常的調(diào)控所致，其特征為受累組織器官的破壞和功能不良。其發(fā)病機制非常復(fù)雜 ^［4-6］，除了肌成纖維細胞的激活，還有持續(xù)的感染刺激，免疫因素和慢性炎癥等。此外，除了這些已知的促進纖維化發(fā)生的刺激因素，一些在此過程中起負調(diào)節(jié)作用的機制也被人們所認識。越來越多的研究表明，抗炎以及促炎癥消退介質(zhì)的產(chǎn)生不足導(dǎo)致了慢性炎癥的發(fā)生 ^［7］，而纖維化的過程也與抑制纖維化的物質(zhì)產(chǎn)生不足有關(guān)。

目前，用于治療纖維化的藥物主要是激素以及一些免疫抑制劑，但是，這些藥物的治療效果并不滿意，并不能很明顯的改善纖維化患者的生存情況。隨著對于纖維化疾病發(fā)病機制的認識，一些新的更加有效的治療方法有待于我們?nèi)ヌ剿魅パ芯俊?

促炎癥消退的脂質(zhì)介質(zhì)是一類具有抗炎促炎癥消退作用的內(nèi)源性物質(zhì)，既往對這類物質(zhì)的研究主要集中于其抗炎及促炎癥消退作用及其相關(guān)機制，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在一些纖維化疾病中，該類物質(zhì)的表達降低，由此令人猜測，似乎此類介質(zhì)在纖維化疾病中也具有一定的作用，研究這類介質(zhì)在纖維化疾病中的作用，可能會為纖維化的治療提供一條新的思路。鑒于此，本文就促炎癥消退的脂質(zhì)介質(zhì)，纖維化疾病的發(fā)病機制以及目前對于此類介質(zhì)在纖維化疾病中的研究進展進行綜述。

脂氧素是一類花生四烯酸源的類花生酸類物質(zhì)，具有強大的抗炎特性 ^［8-17］，在結(jié)構(gòu)和功能上都不同于前列腺素和白三烯類物質(zhì)，包括LXA4、LXB4、15-epi-LXA4和15-epi-LXB4。在體內(nèi)由不同的酶和炎癥細胞合成 ^［18］。在白細胞內(nèi)，5-脂加氧酶（5-LO）將單核巨噬細胞、氣道上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞合成的LXs前體15-HETE催化合成脂氧素 ^{［19，20］}。在血小板內(nèi)，在12-脂加氧酶作用下，白細胞內(nèi)合成的環(huán)氧化物LTA4轉(zhuǎn)化為LXA4和LXB4 ^［21］。此外，阿司匹林可誘發(fā)環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）乙?；?，使其催化生成前列腺素的能力喪失，而具有15-LO活性，催化AA合成碳15位異構(gòu)HETE（carbon-15 epi HETE，C-15RHETE），進而由5-LO催化合成15-epi-LXA4和15-epi-LXB4，即阿司匹林誘生型LXs（aspirin-triggered lipoxins，ATLs） ^［22］。

脂氧素主要通過三種方式作用于細胞：①LXA4受體（ALX/FPR2）：這是一類G蛋白偶聯(lián)受體，與LXA4具有高度親和力，表達于白細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等多種細胞表面 ^［23］。在一些刺激因子的作用下可以上調(diào)，ATLs也可以作用于這類受體。②半胱氨酰白三烯受體（CysLT）：為半胱氨酸白三烯（LTD4和LTC4）的受體，這類受體與LXA4受體有一定的同源性，LXA4可與其結(jié)合拮抗其某些作用 ^［24］。③芳香烴類受體 ^［25］，這是一類胞內(nèi)受體，LXs與其結(jié)合后可在轉(zhuǎn)錄水平上起調(diào)節(jié)作用。

脂氧素產(chǎn)生以后，很快在體內(nèi)降解 ^［26］。所以近年來人工合成了一系列穩(wěn)定的LXs和ATLs類似物，如C-15甲基LXA4和C-5甲基LXB4，C-16苯氧基或?qū)Ψ窖趸鵏XA4 和ATL等。這些類似物已廣泛地應(yīng)用于各種疾病模型的研究中 ^{［27，28］}。第二代LX穩(wěn)定類似物3-氧-LXA4/ATL類似物具有較強的化學和代謝穩(wěn)定性，在不同的模型中已證實與ATL有相似的生物學效能和效價 ^［29-31］。

消退素和保護素是從炎癥消退過程中的腹腔滲出液中分離出來的又一類脂質(zhì)介質(zhì) ^［32］。具有同脂氧素相同的作用 ^［33-35］。消退素有E系列和D系列兩種，E系列來源于二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA），由EPA在阿司匹林乙?；腃OX-2作用下轉(zhuǎn)化為18R-HEPE（18R-hydroxyeicosapentaenoic acid，18R-羥基-EPA）后，在5-LO的作用下合成，有RvE1和RvE2兩種 ^［36］。D系列合成有阿司匹林依賴和阿司匹林非依賴兩種形式。阿司匹林非依賴的方式，由二十碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）在15-LO作用下生成17S-hydroperoxyDHA（17S-HpDHA，17S-過氧羥基-DHA）之后在5-LO和環(huán)氧化物介質(zhì)作用下合成，有RvD1-RvD4四種 ^［37］。阿司匹林依賴的方式是從阿司匹林乙酰化的COX-2催化DHA開始，經(jīng)過環(huán)氧化、脂氧化和水解形成，包括AT-RvD1-AT-RvD4 ^［37］。保護素也來源于DHA，是由DHA的脂加氧酶產(chǎn)物在環(huán)氧合酶作用下形成 ^［38］。

目前的研究認為，消退素E1有趨化樣因子受體1（chemokine receptor-like 1，CMKLR1）和白三烯B4受體（leukotriene B4 receptor，BLT1）兩種 ^［39］。CMKLR1表達于樹突狀細胞和單核巨噬細胞表面，主要介導(dǎo)細胞遷移，RvE1與這類受體親和力較強，人BLT1主要表達于中性粒細胞、肥大細胞和單核巨噬細胞。已發(fā)現(xiàn)的RvD1受體有GPCR-32 （GPR32）和ALX/FPR2兩種，RvD1與ALX/FPR2親和力與LXA4等同，與人巨噬細胞GPCR-32（GPR32）親和力也較強 ^［39］。

PG主要是由AA在COX作用下合成。炎癥刺激可以使COX-2活化，COX-2活化后催化AA形成PGH2。PGH2 在PGD2合成酶作用下形成PGD2。PGD2脫水后生成J2 型PG即cyPGs，主要包括Δ12，14-PGJ2、PGJ2、15-脫氧-Δ12，14-PGJ2（15d-PGJ2）。研究表明，PGD2和cyPGs不僅具有促炎作用，也具有促炎癥消退作用。這主要與其所受刺激，作用濃度，激活的受體類型和作用的靶細胞有關(guān) ^{［40，41］}。

組織器官在受到損傷后會進行自我修復(fù)，如果修復(fù)過程不能被合適的調(diào)控，就會導(dǎo)致纖維化的發(fā)生。盡管纖維化的病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)也不盡相同，但是纖維化的病理過程大致相同（圖21-1），基本都是在持續(xù)產(chǎn)生的生長因子、蛋白水解酶、血管生長因子、纖維化細胞因子的作用下，使得細胞外基質(zhì)過度產(chǎn)生和沉積，正常的組織結(jié)構(gòu)破壞所致。目前，對于纖維化的治療主要是一些支持療法，并不能改善纖維化患者生存情況。因此，人們一直在尋找一些藥物可以直接作用于纖維化發(fā)病的關(guān)鍵步驟 ^{［5，6］}。促炎癥消退介質(zhì)作為近年來炎癥研究中的熱點，在一些纖維化疾病中表達不足，使得其與纖維化疾病的關(guān)系也受到關(guān)注。盡管對這類物質(zhì)在纖維化疾病中作用的研究歷史不到10年，但是目前已發(fā)表的文獻對于這類物質(zhì)的抗纖維化作用也有了一些認識。

研究表明，囊性纖維病患者肺泡液中LXA4濃度明顯低于其他炎癥性肺疾病 ^［42-47］。硬皮病相關(guān)的間質(zhì)性肺疾病患者支氣管肺泡灌洗液中的脂氧素前體和脂氧素水平均較正常人降低 ^［48-50］。過量表達載脂蛋白A1的小鼠對二氧化硅引起的肺纖維化有一定的保護作用，這種小鼠肺組織和支氣管肺泡灌洗液中的脂氧素表達均升高 ^［51］。且動物研究表明，外源性給予LXs可顯著減輕囊性纖維病的炎癥反應(yīng)以及纖維化程度 ^{［52，53］}。外源性的RVe和RVd，可以減輕實驗性的腎纖維化 ^［54-58］。ATL對博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化具有保護作用 ^{［59，60］}。隨著研究的深入，目前的研究對涉及的機制也有了一些了解。

盡管纖維化疾病的始動因素各不相同，但是纖維化疾病有一個共同的病理過程，就是肌成纖維細胞的出現(xiàn) ^{［61，62］}。除了一些特殊情況，正常的組織器官這種細胞幾乎并不存在，組織器官受到損傷后分泌的一些介質(zhì)，可以刺激肌成纖維細胞激活。激活后的肌成纖維細胞表達α-SMA，可以合成分泌大量的細胞外基質(zhì)，促使纖維化的發(fā)生。是纖維化發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。抑制肌成纖維細胞的產(chǎn)生可以抑制纖維化的發(fā)生。肌成纖維細胞的來源有三種，原組織中存在的成纖維細胞激活、上皮細胞和內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)分化以及循環(huán)中的成纖維細胞在趨化因子的作用下到達受累的組織器官分化為成纖維細胞并激活。

1.組織中存在的成纖維細胞增殖并且激活是肌成纖維細胞的一個重要來源 ^{［63，64］}。研究發(fā)現(xiàn)，脂氧素可以影響成纖維細胞的增殖、激活和凋亡，還可以抑制LTD4和血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）誘發(fā)的腎小球系膜細胞增殖 ^［65-67］；LXA4可以抑制結(jié)締組織生成因子（connective tissue growth factor，CTGF）誘導(dǎo)的肺成纖維細胞的增殖 ^［68］；Resolvins E1和D1都可以抑制PDGF誘導(dǎo)的腎間質(zhì)成纖維細胞增殖 ^［54］；LXA4可以抑制滑膜成纖維細胞激活 ^［69］；12/15-LO途徑可以抑制成纖維細胞激活 ^［70］；此外，高劑量的LXA4還可以誘導(dǎo)腎間質(zhì)成纖維細胞發(fā)生凋亡 ^［71］。

2.研究表明，纖維化過程中新生成的肌成纖維細胞有36%來源于上皮細胞轉(zhuǎn)化 ^［72］。LXA4可以抑制CTGF誘導(dǎo)的腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化，從而抑制纖維化 ^［73］。

TGFβ是纖維化發(fā)病過程中最重要的細胞因子之一 ^［74］。研究表明，心、肝、肺等臟器的纖維化進展與TGFβ的產(chǎn)生有關(guān) ^［75-77］，抑制TGFβ1信號通路可以抑制多種臟器的纖維化進程 ^［78］。除了作為促纖維化的細胞因子，TGFβ還可以直接誘導(dǎo)肌成纖維細胞的激活 ^［79］。研究表明，LXA4可以抑制PDGF誘導(dǎo)的腎小球系膜細胞TGFβ的產(chǎn)生 ^［65］；可以抑制博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化過程中TGFβ的表達 ^［60］；脂氧素可以抑制UUO誘導(dǎo)的CTGF的上調(diào)，而CTGF是TGFβ的下游細胞因子 ^［58］；此外，近來研究表明，LXA4不僅可以減弱了TGFβ1誘導(dǎo)的腎小管上皮細胞促纖維化基因FN1、COL1A1等的表達，還可以抑制TGFβ誘導(dǎo)的TGFβ受體的表達 ^［80］。

慢性炎癥的過程中，凝血級聯(lián)反應(yīng)、炎癥反應(yīng)和纖維增殖反應(yīng)等生理性反應(yīng)持續(xù)時間很長，如果終止纖維化反應(yīng)的負調(diào)節(jié)機制不能及時起作用，則修復(fù)的生理過程就會演變?yōu)椴±硇缘睦w維化反應(yīng)，從而使得細胞外基質(zhì)過度沉積，組織結(jié)構(gòu)遭到破壞，促使纖維化的發(fā)生 ^［81-84］。這是某些纖維化疾病的發(fā)病原因 ^{［85，86］}。促炎癥消退介質(zhì)在慢性炎癥中的作用在多種疾病中得到證實，研究表明，與正常人相比，炎癥性腸病患者腸黏膜LXA4表達降低，外源性的LXA4對腸炎小鼠具有保護作用 ^［87］；LXA4在囊性纖維化鼻息肉的發(fā)病過程中具有重要的作用 ^［88］；LXA4還對脂肪組織的慢性炎癥具有保護作用 ^［89］。

Rvs和PDs家族與LXs的抗纖維化作用是近年來在研究這類物質(zhì)過程中的一個新發(fā)現(xiàn)。對于其抗纖維化機制的認識并不全面，還有許多機制有待我們?nèi)パ芯浚纾孩僦跛乜梢砸种瞥衫w維細胞的激活 ^［70］，可以抑制腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化 ^［73］，對于脂氧素是否可以抑制內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)分化，是否可以影響循環(huán)中的成纖維細胞進入損傷組織還未見報道；②正常情況下，細胞外基質(zhì)的數(shù)量由細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和降解之間的平衡來維持，這二者之間比率的失衡是一些纖維化疾病發(fā)病的原因 ^［90-93］。研究表明，LXA4可以引起白介素1β誘導(dǎo)的人滑膜成纖維細胞MMP-3產(chǎn)生降低，而TIMP合成增加 ^{［94，95］}；而在角膜溶解的病理過程中，LXA4對MMPs和TIMPs都有抑制作用 ^［96］。似乎LXA4在不同的組織器官具有作用并不相同，這也需要我們進一步去證實；③TGFβ具有抗炎和促纖維化雙重作用 ^［97-99］，目前，對于脂氧素抗纖維化過程中對TGFβ影響的研究還并不全面，也有待于我們?nèi)ヌ剿鳌?

Rvs和PDs家族與LXs等脂質(zhì)介質(zhì)不僅具有抗炎促炎癥消退的雙重作用，而且還可在纖維化疾病過程中發(fā)揮作用。它們的發(fā)現(xiàn)為纖維化疾病治療藥物的研發(fā)開辟了一條新的思路。然而，這些介質(zhì)用于治療人類疾病之前，其作用機制尚需要更深入的研究。