缺血組織在恢復血液灌注或氧供后，會發生細胞功能代謝障礙和結構破壞進一步加重的病理過程，稱之為缺血-再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）損傷。I/R損傷主要表現為細胞凋亡。研究表明，線粒體在細胞凋亡中發揮著重要的作用 ^［1］。在生理狀況下，線粒體是一種呈現高度動態變化的細胞器，在細胞中不斷融合與分裂。線粒體分裂速度和融合速度處于一種平衡，這種平衡的破壞，往往伴隨著線粒體形態變化與機體的生理功能障礙 ^［2］。本文主要圍繞線粒體融合、分裂與缺血再灌注損傷展開綜述。

哺乳動物細胞內線粒體融合的主要調控蛋白為線粒體融合蛋白1（mitochondrial fusion protein 1，Mfn1）、線粒體融合蛋白2（mitochondrial fusion protein 2，Mfn2）和視神經萎縮癥蛋白1（optic atrophy type 1，Opa1） ^［3］。

哺乳動物細胞內線粒體膜融合過程包括內膜融合和外膜融合兩個過程，分別由不同的蛋白介導完成。Mfn1 ^［4］和Mfn2 ^［5］定位于線粒體外膜，介導線粒體外膜的融合過程；而Opa1定位于線粒體內膜，介導線粒體內膜的融合過程。這兩個過程相互獨立，但又相互依賴，具體的機制目前仍未研究透徹。Mfn1或Mfn2缺陷會導致線粒體融合障礙，出現大量碎片狀線粒體。Opa1 ^［6］除了參與控制線粒體融合外，對于線粒體嵴結構的維持非常重要，Opa1缺失可導致因線粒體嵴重構所致細胞色素C釋放，從而引起細胞凋亡。

哺乳動物細胞內線粒體分裂的主要調控蛋白為動力相關蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）和線粒體分裂蛋白1（mitochondrial fission protein 1，hFis1）。

Drp1 ^［7］主要分布于胞漿中，通過被招募到線粒體外膜引起線粒體分裂，是控制線粒體分裂的主要蛋白。Drp1主要功能是通過影響線粒體微管的分布過程進而維持線粒體的形態。敲除Drp1基因會抑制線粒體分裂，導致長桿狀線粒體形成，從而提高線粒體的網絡化程度；Drp1基因超表達可以加速線粒體分裂，產生大量片段化的線粒體。hFis1是一種小分子錨定蛋白，大量鑲嵌在線粒體外膜上，通過與Drp1相互作用，促進線粒體分裂。

大量的研究表明，線粒體形態學調控蛋白不僅參與調控線粒體膜融合和分裂的平衡，還參與調控細胞的各種重要生理過程，包括線粒體生物再生、細胞增殖、細胞凋亡、壞死以及呼吸功能和氧化代謝的調控。它們的缺失或過度表達不僅使線粒體膜融合和分裂的平衡失調，而且還會導致線粒體功能紊亂，從而引起細胞功能紊亂，進而出現相應的疾病，例如進行性腓骨肌萎縮ⅡA型 ^［8］、帕金森病 ^［9］、阿爾茨海默病等 ^［10］。

細胞凋亡亦稱為程序化細胞死亡（programmed cell death），是機體組織的一種用于清除受損、衰老以及多余細胞的自殺方式，它對于機體健康維持、免疫系統正常功能維持、神經系統正常發育等多方面具有重要意義。細胞凋亡形態特征可描述為凋亡小體（apoptofic bodies）的形成即核染色質凝縮、DNA大規模斷片化、胞質濃縮、細胞膜內陷等表現。主要存在兩條細胞凋亡途徑，一條為外部途徑，主要是細胞內的凋亡酶半胱氨酸特異性蛋白酶（Caspase-8），由細胞外死亡受體激活，另一條是內部途徑，線粒體外膜通透性的改變使線粒體內外膜間隙中的多種促細胞凋亡因子釋放入胞質內，從而使Caspase-9進一步激活。caspase-9可活化凋亡執行蛋白caspase-3，并最終導致細胞凋亡 ^{［11］［12］}。

研究表明，線粒體異常分裂是細胞凋亡的一項重要特征 ^［13］。在多種凋亡模型中都發現了線粒體的片段化，網狀結構被破壞，線粒體嵴發生重構，線粒體數量顯著增加。在線粒體凋亡機制中細胞色素C起著關鍵作用。有學者認為Drp1通過細胞色素C的釋放來參與哺乳動物的細胞凋亡 ^［14］。Harris ^［15］同樣發現，在細胞凋亡過程中，線粒體分裂相關蛋白Drp1使線粒體外膜通透性增加，進而引起細胞色素C釋放，引起細胞凋亡。hFis1在細胞內的高表達會導致線粒體片段化，進而引起Drp1介導的細胞色素C釋放和細胞凋亡。與此相反，抑制Drp1表達可以防止細胞凋亡的發生。Mfn1和Mfn2基因發生無效突變可完全阻斷線粒體融合，導致嚴重的細胞功能缺陷，包括線粒體膜電位下降、氧化磷酸化障礙和細胞生長不良，而線粒體過度分裂會抑制細胞呼吸鏈，細胞內ROS生成增加和ATP合成減少，均導致細胞功能障礙 ^［16］。尤其在神經細胞線粒體上也檢測到線粒體分裂蛋白的存在，其與神經元退行性疾病有密切關系 ^［17］。

凋亡時線粒體不僅由網絡狀分裂成碎片狀，而且碎片狀的線粒體簇集在細胞核周圍并停止運動 ^［18］。線粒體融合與分裂蛋白是如何積極參與細胞凋亡，仍需進一步研究。

I/R損傷是指缺血器官在恢復血供之后細胞損傷更加加重的現象。研究證實氧自由基過度形成及鈣超載是導致I/R損傷的主要因素。持續的組織缺血及缺血后再灌注均可導致細胞凋亡，盡管再灌注可減少凋亡細胞數，但卻使不可逆轉的細胞加速凋亡。細胞凋亡在I/R損傷的扮演著重要的角色，細胞凋亡率增加會加重I/R損傷，有效抑制細胞凋亡具有緩解I/R損傷的作用 ^［19］。

組織再灌注是挽救缺血組織的必要措施。當再灌注發生時，內環境突然改變、線粒體膜電位變化、鈣離子的運輸等均導致了線粒體通透性轉換孔（Mitochondrial permeability transition pore，mPTP）的突然開放，進而導致了ATP耗竭和細胞死亡的發生 ^［20］。再灌注期間，也會出現線粒體內Ca ²⁺聚集，導致鈣超載。此外，當呼吸鏈被抑制后再次恢復氧供時，線粒體會迅速產生大量ROS。線粒體是ROS產生的主要場所，同時也是ROS的主要作用靶點。ROS由超氧陰離子、過氧化氫和羥基自由基組成。研究證明，內源性ROS可導致線粒體膜電位喪失和細胞色素C的釋放。ROS是缺血再灌注損傷的主要啟動子。線粒體內高水平的Ca ²⁺、ROS和過度氧化應激是導致mPTP大量開放的主要因素。研究顯示：mPTP開放一般發生在再灌注期，尤其是再灌注早期，而非組織缺血期。mPTP大量開放會導致線粒體外膜破裂，繼而形成線粒體水腫，并可導致來自線粒體膜間隙的促凋亡因子的大量釋放（如細胞色素C） ^［21］。外滲的細胞色素C可活化caspase-9，caspase-9可活化凋亡執行蛋白caspase-3，并最終導致細胞凋亡 ^［22］。

因此，改善線粒體功能是I-R損傷過程中組織保護的關鍵。

壞死和凋亡是缺血再灌注后細胞死亡的表現形式，而細胞凋亡是缺血再灌注遲發性細胞死亡的主要形式 ^［23］。細胞凋亡作為缺血再灌注損傷的主要環節，其是一種受基因調控的，具有自主性、程序性的細胞死亡過程。線粒體作為細胞凋亡的重要執行者，其結構與功能異常可導致細胞凋亡 ^［24］。

在缺血再灌注期間，隨著再灌注時間的延長，線粒體損傷逐漸加重，可見線粒體數量減少，大部分線粒體腫脹破裂，空泡變性，膜不完整，基質漏出，片段化現象加劇 ^［25］。結構是功能的基礎，缺血再灌注后電子傳遞鏈復合物亞單位結構被破壞，伴隨其活性的降低，線粒體ATP生成明顯降低，同時伴隨電子傳遞鏈復合物電子漏的增加及線粒體抗氧化系統的破壞。線粒體SOD、維生素E、谷胱甘肽過氧化物酶等含量減少或清除自由基的能力下降，線粒體ROS生成水平明顯增加，從而導致細胞凋亡。

凋亡通過去除被破壞或過剩的細胞來維持組織平衡。已經證實過多的細胞凋亡將引起急性或慢性的器官衰竭。大量證據顯示線粒體在調節細胞凋亡和壞死方面起了重要作用。缺血再灌注期間線粒體的改變激發了細胞異常的凋亡。研究發現 ^［26］，缺血誘導的H9c2細胞線粒體異常分裂與Opa1蛋白水平的下降有關；盡管過表達Opa1蛋白并不能阻止由缺血引起的凋亡，但是采用siRNA沉默Opa1后可導致線粒體分裂和細胞凋亡。另有研究發現 ^［27］，缺血/再灌注下小鼠心肌細胞胞漿中Drp1蛋白水平Drp1磷酸化蛋白水平下降，而線粒體外膜Drp1蛋白水平增加，表明缺血/再灌注時Drp1去磷酸化，并被招募至線粒體外膜，促進了線粒體分裂 ^［28］。

線粒體融合、分裂的動態平衡對維持正常線粒體群體和功能起著至關重要的作用。線粒體凋亡途徑在I/R損傷過程中發揮著重要的作用。線粒體融合、分裂與I/R損傷發生、發展密切相關。因此，減輕線粒體超微結構損傷及維持線粒體功能是防治I/R損傷的重要方法，可能為I/R損傷防治提供新的思路和策略，具有重要的理論價值和現實意義。