世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）把一個國家的嗎啡消耗量作為衡量該國疼痛控制水平的標志。因此嗎啡是全球應(yīng)用最廣泛的阿片類鎮(zhèn)痛藥物，尤其用于中到重度的疼痛患者 ^［1］。但嗎啡長期使用可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛耐受（不考慮疾病進展的情況下，嗎啡鎮(zhèn)痛作用逐漸降低，同時發(fā)生耐受相關(guān)的痛覺過敏），慢性疼痛患者需要不斷增加嗎啡的用量以達到同樣的鎮(zhèn)痛強度，而嗎啡劑量的增加可導(dǎo)致惡心、嘔吐、便秘等不良反應(yīng)的增加，甚至出現(xiàn)呼吸抑制等嚴重不良反應(yīng)，由此而形成一個惡性循環(huán) ^［2，3］。因此，嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的發(fā)生極大的限制了嗎啡在臨床安全有效的使用。現(xiàn)將嗎啡耐受的發(fā)生、機制及其預(yù)防的研究進展作以下綜述。

嗎啡耐受是指長期反復(fù)使用嗎啡后，需要不斷增加嗎啡的劑量或縮短給藥間隔時間，才能達到原來的鎮(zhèn)痛效果 ^［2，3］。嗎啡耐受是一種藥理學(xué)現(xiàn)象。不僅是嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，嗎啡的不良反應(yīng)（除便秘外）包括鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、惡心嘔吐、瘙癢、焦慮以及欣快感等均可出現(xiàn)耐受現(xiàn)象 ^［3］。動物研究表明嗎啡鎮(zhèn)痛耐受具有時間和劑量依賴性以及受體特異性的特點 ^［4］，并且可以預(yù)防和逆轉(zhuǎn) ^［2，5］。

在動物實驗研究中，嗎啡耐受所表現(xiàn)的行為學(xué)改變是：長期反復(fù)使用嗎啡后，動物出現(xiàn)痛覺敏化（痛覺過敏） ^［6］和嗎啡鎮(zhèn)痛作用的劑量-反應(yīng)曲線右移 ^［5］。目前關(guān)于嗎啡耐受發(fā)生機制的大量研究是在無痛的生理狀態(tài)下，因此研究的結(jié)果并不能反映臨床實際情況。而對于疼痛狀態(tài)下是否發(fā)生嗎啡耐受，目前尚存有爭議。神經(jīng)病理性疼痛和燒傷痛的大鼠，慢性嗎啡暴露后，嗎啡鎮(zhèn)痛作用的劑量-反應(yīng)曲線右移，與Sham大鼠相比發(fā)生了嗎啡耐受 ^{［4，5，7］}。Wang的研究顯示：燒傷痛的大鼠即使在沒有慢性嗎啡暴露的情況下，單次注射嗎啡也會出現(xiàn)嗎啡鎮(zhèn)痛作用的降低 ^［7］。也有學(xué)者認為在癌痛狀態(tài)下不會發(fā)生嗎啡耐受 ^［8］。以上不同的研究結(jié)論可能與不同的動物模型、行為學(xué)測試方法以及不同的藥物處理方式有關(guān)。

發(fā)生嗎啡耐受的分子機制目前尚不清楚，這是一個涉及多因素多系統(tǒng)多種神經(jīng)遞質(zhì)的極其復(fù)雜的病理過程 ^［4］。嗎啡的長期使用可導(dǎo)致細胞發(fā)生適應(yīng)性的改變、神經(jīng)元發(fā)生可塑性變化而產(chǎn)生耐受。研究發(fā)現(xiàn)：中樞μ-阿片受體（mu-opioid receptor，MOR）表達及功能的降低 ^{［9，10，11］}，興奮性氨基酸受體及神經(jīng)膠質(zhì)細胞的激活 ^{［2，4，5，7，12］}，中樞促炎性細胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α）的釋放 ^{［4，13，14］}以及抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的減少 ^［4，6］等均參與了嗎啡耐受的發(fā)生。

嗎啡主要作用于MOR。MOR在大腦皮質(zhì)、尾狀殼核、杏仁核中外側(cè)、海馬、伏核、丘腦核中央、松果體、腳間核、黑質(zhì)、上下丘腦、臂旁核、孤束核、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（Periaqueductal Gray，PAG）及脊髓背角表面均有分布 ^［4］。其中PAG和脊髓背角的MOR的分布密度最高，并與嗎啡耐受的發(fā)生密切相關(guān) ^［4］。

目前認為嗎啡耐受發(fā)生的主要機制是神經(jīng)元胞膜上MOR的受體數(shù)量和功能的下調(diào) ^{［7，9，10，11］}。研究顯示：大鼠鞘內(nèi)或全身反復(fù)給予嗎啡后發(fā)生嗎啡耐受相關(guān)的痛覺過敏，并伴有脊髓背角Ⅰ-Ⅱ?qū)拥腗OR表達下降 ^{［10，11］}。即使沒有慢性嗎啡的暴露，在疼痛狀態(tài)下的大鼠脊髓背角的MOR表達也會降低，而導(dǎo)致大鼠嗎啡鎮(zhèn)痛作用劑量-反應(yīng)曲線右移 ^［7］。動物研究顯示：脊髓背角MOR的降低的原因可能為兩方面：①MOR基因表達的降低 ^［4］；②MOR脫敏（desensitization）和內(nèi)化（endocytosis） ^{［9，10，11］}。對于MOR內(nèi)化的機制目前尚不清楚，近來認為，調(diào)節(jié)蛋白β-arrestin介導(dǎo)的MOR的脫敏、內(nèi)化在嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的發(fā)生中具有關(guān)鍵性作用 ^［10］。當(dāng)外源性的阿片類藥物（如嗎啡），與MOR結(jié)合后，MOR被激活，與arrestins結(jié)合引起受體的內(nèi)化，導(dǎo)致細胞膜表面可以被阿片類藥物激活的具有功能的MOR減少，從而導(dǎo)致嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的發(fā)生 ^［10］。敲除小鼠的β-arrestin2基因后，嗎啡的鎮(zhèn)痛作用明顯增強而且鎮(zhèn)痛耐受被抑制 ^［10］。

興奮性氨基酸（ecitatory amino acid systems，EAAs）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一類重要的神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布在脊髓尤其是背角淺層。研究發(fā)現(xiàn)EAAs參與了阿片耐受的發(fā)生。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的興奮性氨基酸受體分為：離子型和代謝型。其中離子型受體包括：N-甲基-D-天冬氨酸（N-Methyl-D-aspartate，NMDA）受體、紅藻氨酸鹽受體和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異 唑丙酸（AMPA）受體。其中NMDA受體激活在嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的發(fā)生中具有重要作用。鞘內(nèi)聯(lián)合注射嗎啡和MK-801（一種NMDA受體非選擇性的拮抗劑）可以有效抑制脊髓背角星形膠質(zhì)細胞的激活而預(yù)防Sham大鼠嗎啡耐受的發(fā)生 ^［4，15］。此外，非NMDA的興奮性氨基酸受體-AMPA受體的激活和表達在嗎啡耐受的發(fā)生中也產(chǎn)生了一定作用 ^［4，16］。

嗎啡作用于神經(jīng)元上的MOR（G-蛋白偶聯(lián)受體）后，MOR被激活，并通過磷脂酶A途徑使蛋白激酶A活性增強，門控的Ca ²⁺離子通道開放，Ca ²⁺內(nèi)流增加，細胞內(nèi)Ca ²⁺離子濃度增加，神經(jīng)元興奮性增加，同時Ca ²⁺離子作用于突觸前膜促進谷氨酸釋放，進而激活NMDA受體 ^［4，17］。NMDA受體的激活促使G蛋白介導(dǎo)的肌醇磷脂水解作用，并激活磷脂酶C，之后細胞內(nèi)1，4，5三磷酸肌醇（IP ₃）誘導(dǎo)細胞內(nèi)Ca ²⁺離子游離，Ca ²⁺離子濃度進一步升高；Ca ²⁺離子協(xié)同甘油二醇（DAG）的產(chǎn)物以及肌醇磷脂水解后的產(chǎn)物共同激活細胞內(nèi)蛋白激酶C（PKC） ^［4，17］。由此可見，NMDA受體激活在嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的發(fā)生中具有重要作用。電生理研究也顯示，MOR激活后可增強NMDA介導(dǎo)的電流 ^［18］，同時在燒傷大鼠嗎啡鎮(zhèn)痛效果的研究中也發(fā)現(xiàn)，大鼠脊髓背角NMDA受體激活可導(dǎo)致MOR表達降低 ^［7］。

此外，NMDA受體激活所介導(dǎo)的PKC激活也參與了嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的發(fā)生。在燒傷大鼠嗎啡鎮(zhèn)痛效果的研究中，發(fā)現(xiàn)除了大鼠脊髓背角NMDA受體表達增加以外，PKCγ表達的升高也導(dǎo)致了MOR表達的降低 ^［5，7］。鞘內(nèi)聯(lián)合注射嗎啡和雙吲哚基順丁烯二酰亞胺（一種特異性的PKC抑制劑）或氯化白屈菜赤堿（一種非特異性的PKC抑制劑）可有效抑制大鼠嗎啡耐受的發(fā)生 ^［5，17］。

GABA作為重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)廣泛分布于脊髓，當(dāng)谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮時，GABA可拮抗增強的突觸傳遞，以平衡中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮和抑制 ^［19］。GABA是在谷氨酸脫羧酶（GAD）的作用下由L-谷氨酸脫羧基形成，GAD分布于GABA中間神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞 ^［19］。其中GAD65是分布于神經(jīng)元的膜相關(guān)蛋白，促進GABA囊泡的產(chǎn)生，GABA囊泡以胞吐的方式進入細胞間隙后，GAD65同時介導(dǎo)GABA快速區(qū)域化與神經(jīng)元突觸后位點結(jié)合 ^［19］。研究顯示幼年大鼠慢性嗎啡暴露后，出現(xiàn)嗎啡耐受所致的痛覺過敏，其脊髓背角GAD65的表達明顯降低，說明GABA的降低參與了嗎啡耐受的發(fā)生 ^［6］。

已有動物研究證實：當(dāng)發(fā)生嗎啡耐受時，脊髓背角除了神經(jīng)元發(fā)生可塑性改變以外，星形膠質(zhì)細胞和小角質(zhì)細胞也同時被激活，并釋放促炎性細胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α等） ^{［2，4，13］}，鞘內(nèi)給予非甾體類抗炎藥（non-steriod anti-inflammation drugs，NSAIDs），可降低脊髓水平炎性細胞因子的表達，從而抑制嗎啡耐受的發(fā)生 ^［13］。

發(fā)生嗎啡耐受后，將導(dǎo)致嗎啡的使用劑量不斷增加，這一惡性循環(huán)又導(dǎo)致了嗎啡耐受及其相關(guān)的痛覺過敏現(xiàn)象進一步惡化，而大劑量的嗎啡使用又可導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，在臨床治療慢性疼痛時，不恰當(dāng)?shù)氖褂冒⑵愃幬飳?dǎo)致無法預(yù)測的痛覺過敏的發(fā)生（與治療前的疼痛情況截然不同），并使得臨床疼痛情況更加復(fù)雜和棘手。

臨床上，當(dāng)嗎啡的劑量逐漸增加時，可考慮阿片類藥物替換（opioid rotation）來預(yù)防嗎啡耐受的發(fā)生。進行阿片類藥物替換之后可能只需要之前一半劑量的嗎啡或者更少的劑量就能夠達到相同的鎮(zhèn)痛效果，因此阿片類藥物替換應(yīng)該是預(yù)防嗎啡劑量逐漸增加的切實可行并有效的方法 ^［3］。

此外，聯(lián)合用藥的方式也可以預(yù)防嗎啡耐受的發(fā)生。動物研究顯示：NSAIDs與嗎啡聯(lián)合使用，可改善慢性嗎啡暴露大鼠的痛覺過敏現(xiàn)象 ^［13］。抗癲癇藥物加巴噴丁與嗎啡聯(lián)合使用，也可抑制大鼠嗎啡耐受的發(fā)生 ^［20］。MK-801和氯胺酮（均為非選擇性的NMDA受體拮抗劑）均可通過抑制脊髓背角NMDA受體的激活抑制嗎啡耐受的發(fā)生 ^{［15，21］}。

嗎啡是臨床治療急慢性疼痛的最主要的阿片類藥物，隨著舒適醫(yī)療需求的增加，嗎啡的消耗量將逐年增加，嗎啡耐受的發(fā)生已成為臨床亟待解決的問題，采用各種有效的藥物或方法抑制嗎啡耐受的發(fā)生具有極大的意義。對于嗎啡耐受的發(fā)生及其機制的研究促進了阿片類藥物在慢性疼痛治療中的有效應(yīng)用，并對臨床阿片類藥物耐受的預(yù)防提供了理論依據(jù)。同時也有助于提出新的鎮(zhèn)痛方式和方法，以改善阿片類藥物鎮(zhèn)痛時所帶來的其他的神經(jīng)病理性疼痛綜合征。今后，尚需大量開展關(guān)于嗎啡和輔助鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合應(yīng)用以及其他鎮(zhèn)痛方式（如神經(jīng)阻滯）聯(lián)合應(yīng)用抑制嗎啡耐受的臨床研究。