1.基因工程藥物本身結構復雜，且分子質量越大，分子的穩定性越差　微球或微囊制備過程中，水、pH、有機溶劑、溫度對基因工程藥物的活性都有較大影響。多數基因工程藥物在體內半衰期很短，體液中易降解，還易形成聚集體或吸附在容器表面而降低活性，以上問題可以通過衍生化方法得到穩定性高的分子，或加入適當的穩定劑，如人血白蛋白等方法予以解決。微球的釋藥主要有以下幾種方式：①從聚合物表面釋放；②從聚合物微球的膜孔擴散；③聚合物降解或溶蝕（erosion）后釋藥。大多數釋藥過程是上述多種方式的結合。微球的釋藥常存在雙相（biphase）現象。第一相中鑲嵌或松散結合在微球表面的藥物分子快速釋放，造成突釋效應（burst effect），接下來為釋藥相對緩慢的穩定期，第二相釋藥從聚合物降解至分子質量小到某一閾值時才開始，此時微球骨架松散，水分大量滲入，釋藥速度加快。這種釋藥模式對疫苗類基因工程藥物是十分有益的，可以省去第二次給予加強劑量的麻煩，但對多數藥物而言，常發生突釋比較嚴重，后期釋放不完全的問題，應當設法消除或盡量避免。

2.給藥模式設計較難　基因工程藥物與化學合成藥物在給藥模式上有很大不同。以促黃體素釋放素（LHRH）為例，該藥間歇脈沖式（90分/次）小劑量給藥的藥理作用，與持續大劑量給藥正好相反。當外源性LHRH或其類似物以生理脈沖頻率（90/次）短期、小劑量給藥時，對垂體-性腺系統起促進作用，臨床用于治療性功能低下、不排卵、青春期延緩等癥狀；而以非生理脈沖頻率長期、大劑量給藥時，可抑制垂體分泌黃體生成素（LH）和促卵泡激素（FSH），導致性腺分泌激素能力下降，性器官萎縮，臨床用于治療一些激素依賴性疾病，如前列腺癌、子宮肌瘤、乳腺癌、子宮內膜異位及青春期性早熟等。所以應根據臨床治療的不同需要制備不同劑量規格的制劑。

3.基因工程藥物制劑體內、外檢測的準確度與精密度難以測定　生物分析法靈敏度高但無特異性；免疫法特異性雖高，但只能檢測出具有免疫活性的分子，不能測出不具有免疫活性但仍具有生物活性的分子，因此各分析方法對于微球或微囊中基因工程藥物的檢測各有優缺點，相關性差。

4.體內、外給藥模型建立困難　由于基因工程藥物穩定性差，在研制和生產其長效制劑時，體外給藥模型的建立是一個棘手的問題，體內酶等多因素的影響使得檢測其體內藥代動力學就更為困難。

5.基因工程藥物制備工藝條件苛刻，大規模生產重現性差，難以適應工業化生產的要求。