基因工程藥物用于治療慢性疾病時，長期注射給藥給患者帶來不便，因此開發(fā)各種非注射給藥途徑，如鼻腔、口腔、肺部、口服、直腸、陰道等黏膜的透過吸收越來越受到研究機構(gòu)的重視。目前已開展研究的基因工程藥物黏膜制劑的分類和特點簡介如下：

口腔黏膜給藥的特點：①口腔黏膜血管豐富，頰或舌下給藥時藥物直接進入循環(huán)系統(tǒng)，避免了肝臟的首過效應(yīng)，避開了胃腸道消化液的降解，而且藥物的吸收不受食物和胃排空作用的影響。②口腔黏膜比皮膚更易滲透，雖然可用藥部位的面積比皮膚少，但相對于給藥系統(tǒng)已經(jīng)足夠了。長期給藥可在同一側(cè)面的頰黏膜不同位點或不同側(cè)頰面，從而避免了長期給藥對頰黏膜的傷害。③口腔給藥方便且無不適現(xiàn)象，易于被患者接受。口腔給藥系統(tǒng)對藥物的吸收促進劑的使用要求較低，口腔中酶的降解作用相對低。

口腔黏膜給藥也存在著一些問題：①由于口腔黏膜的低滲透性，造成基因工程藥物經(jīng)口腔黏膜吸收的生物利用度較低；②口腔對藥物的代謝及制劑在口腔內(nèi)滯留時間短等因素，使基因工程藥物生物利用度低；③連續(xù)的唾液流動、說話、咀嚼和飲水等口腔生理活動可引起大量藥物被吞下。因此，大多數(shù)基因工程藥物采用口腔黏膜給藥不能達到有效劑量，需要采用一些措施來增加藥物吸收。

鼻腔給藥是目前研究最活躍、應(yīng)用最多的透黏膜給藥途徑，近年來隨著新給藥途徑和新劑型的發(fā)展以及新輔料和新技術(shù)的應(yīng)用，鼻腔黏膜給藥系統(tǒng)（nasal drug delivery system，NDDS）有望成為基因工程藥物非注射給藥的替代途徑之一。國外已有降鈣素鼻腔給藥制劑上市，臨床上的Nasal flu ^?疫苗即是通過鼻黏膜給藥用于預(yù)防和治療流行性感冒，另外還有百日咳疫苗、白喉毒素疫苗等處于研究階段。

鼻腔黏膜制劑具有以下優(yōu)點：

1.鼻黏膜面積大，覆蓋鼻部上皮的大量微絨毛細胞為抗原吸收提供了豐富的表面積，黏膜下血管非常豐富，藥物吸收迅速，給藥后起效時間快。

2.鼻腔免疫能同時誘導(dǎo)黏膜和系統(tǒng)免疫應(yīng)答，藥物經(jīng)鼻腔給藥后，可起局部治療作用，也可經(jīng)鼻黏膜吸收自血管進入體循環(huán)，或達到腦靶向。

3.對于胃腸道中易破壞、極性大且難以吸收的小分子藥物，鼻黏膜能很好地吸收；分子量大的多肽蛋白類藥物，在吸收促進劑存在的情況下也能較好地吸收。

4.避免了口服時胃腸道的降解作用和肝臟的首過效應(yīng)，生物利用度高。

5.操作簡便、用藥方便，無須使用針頭及注射器等潛在的感染源，患者易于接受，順從性好。

鼻腔黏膜制劑也存在一些缺陷，如鼻腔給藥劑型均由特殊裝置送入鼻腔，用藥沒有口服方便，而且會刺激鼻黏膜，因此患者服從治療率并不理想。蛋白和多肽藥物在沒有吸收促進劑的情況下，鼻腔吸收效果不好，但吸收促進劑增加鼻黏膜的透性時，不可避免地破壞了膜的完整性，因此還需尋找效果好且毒性低的吸收促進劑。

肺部給藥需要特殊的給藥裝置，使藥物能夠進入呼吸道深部（甚至肺泡），發(fā)揮局部或全身作用。近幾年來，該領(lǐng)域的研究越來越活躍，已成為基因工程藥物制劑領(lǐng)域的重點研究方向之一。

與其他給藥途徑相比，肺黏膜制劑具有吸收速度很快（僅次于靜脈注射）、吸收面積大、吸收部位血流豐富、可避免肝臟首過效應(yīng)、酶活性較低、上皮屏障較薄及膜通透性高、患者順應(yīng)性好等特點，尤其適用于需進行長期注射給藥的患者。

眼部給藥是眼科用藥的重要途徑，全身給藥制劑因受到體內(nèi)的分布和自身理化特性與分子結(jié)構(gòu)的影響，藥物很難達到眼部發(fā)揮藥效。因此眼黏膜制劑一般采用局部直接給藥方式。眼黏膜制劑有許多優(yōu)點：①給藥簡單、經(jīng)濟：目前發(fā)現(xiàn)有些藥物通過眼黏膜吸收與注射給藥具有同樣的效果，與皮下和肌內(nèi)注射一樣吸收迅速，而與注射給藥相比，眼部給藥簡單、經(jīng)濟；②可以避免肝臟首過效應(yīng)：藥物從結(jié)膜吸收后，轉(zhuǎn)運至眼球后部，進入體循環(huán)；③可以制備各種制劑來延長基因工程藥物的作用時間，如聚合物凝膠化、微球、納米粒等；④眼部組織對于蛋白質(zhì)和肽類藥物的免疫反應(yīng)敏感度較低。

眼黏膜制劑也存在一些問題，包括：①眼部刺激性：眼睛感覺很敏感，如果藥物有刺激性，不僅會損傷眼組織，而且會引起流淚，使藥物稀釋；②眼部容量小，用藥流失量大；③藥物在眼部的停留時間短。目前，基因工程藥物眼黏膜制劑主要用于局部治療。

直腸和陰道黏膜制劑是將藥物通過一定的劑型形式作用于直腸和陰道黏膜，用于局部治療或全身作用。直腸和陰道黏膜制劑為基因工程藥物制劑開辟了新的給藥途徑。盡管直腸和陰道黏膜制劑因為患者用藥不方便，沒有鼻腔和口腔給藥途徑那樣被廣泛研究，但由于直腸和陰道局部疾病的需要，直腸和陰道黏膜制劑的品種和數(shù)量正日益增多。

直腸黏膜屬于類脂屏障，藥物從直腸吸收的機制主要是被動擴散。直腸黏膜給藥吸收有三條途徑：①通過直腸上靜脈進入肝，進行代謝后再由肝進入體循環(huán)；②通過直腸下靜脈和肛門靜脈，經(jīng)髂內(nèi)靜脈繞過肝進入下腔大靜脈，再進入體循環(huán)；③通過直腸淋巴液吸收，進入淋巴循環(huán)，通過胸導(dǎo)管進入血液循環(huán)。吸收途徑中通過直腸下靜脈和肛門靜脈吸收時，藥物可避開胃腸道消化液的破壞作用和藥物的首過效應(yīng)。

研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)耳不僅是人類感知世界的重要部位，同時又是敏感的器官，容易產(chǎn)生疾病，包括梅尼埃病、眩暈、病毒感染、聾病等。耳聾分為傳導(dǎo)性聾和感音神經(jīng)性聾。臨床上用免疫抑制劑和激素治療感音神經(jīng)性耳聾，獲得了較好效果，隨著現(xiàn)代基因工程的發(fā)展，利用基因工程藥物治療內(nèi)耳疾病已成為可能。

近年，圓窗給藥技術(shù)的出現(xiàn)極大促進了耳部制劑的發(fā)展。圓窗給藥就是將藥物直接穿過圓窗膜進入內(nèi)耳。由于內(nèi)耳的膜性迷路懸浮于內(nèi)、外淋巴的液性環(huán)境中，淋巴液的不斷循環(huán)、流動有利于藥物在內(nèi)耳膜迷路系統(tǒng)擴散，使導(dǎo)入的外源藥物能在整個耳蝸內(nèi)廣泛分布，實現(xiàn)跨血-內(nèi)耳屏障的治療。對某些不能通過血-內(nèi)耳屏障、半衰期短、生物利用度低的藥物，圓窗給藥具有顯著的優(yōu)越性，不僅能使治療藥物直接到達內(nèi)耳，在一定時間內(nèi)保持有效濃度，而且克服了全身用藥的毒副作用。