對RPGN發病機制的研究最早始于動物模型試驗。1934年Masugi的抗腎抗體腎炎模型（用異種動物抗腎皮質血清建立的兔、大鼠抗腎抗體腎炎模型）、1962年Steblay的抗GBM腎炎模型（用羊自身抗GBM抗體建立的羊抗GBM腎炎模型）及1967 年Lerner的Goodpasture綜合征動物模型（用注入異種抗GBM抗體的方法在松鼠猴體內制作出的肺出血-腎炎綜合征模型）都確立抗GBM抗體在本病中的致病作用。隨著Couser免疫病理分類法在臨床的應用，對本病發病機制的研究從Ⅰ型（抗GBM型）逐漸擴展至Ⅱ型（免疫復合型）和Ⅲ型（寡免疫沉積物型）。研究水平也由早期的整體、器官水平轉向細胞水平（單核巨噬細胞、T、B淋巴細胞、腎小球固有細胞等），目前更深入到分子水平（生長因子、細胞因子、黏附分子等），但是對本病的確切發病機制仍尚未完全明白。

RPGN在病因學和病理學上有一個顯著的特征，即多病因卻擁有一個基本的病理類型。表明本病起始階段有多種途徑致病，最終可能會有一共同的環節導致腎小球內新月體形成。研究表明腎小球毛細血管壁損傷（基底膜斷裂）是啟動新月體形成的關鍵環節。基底膜斷裂（裂孔）使單核巨噬細胞進入腎小囊囊腔、纖維蛋白于囊腔聚集、刺激囊壁壁層上皮細胞增生，而形成新月體。進入囊腔中的單核巨噬細胞在新月體形成過程中起著主導作用，具有釋放多種細胞因子，刺激壁層上皮細胞增生，激活凝血系統和誘導纖維蛋白沉積等多種作用。新月體最初以細胞成分為主（除單核巨噬細胞及壁層上皮細胞外，近年證實臟層上皮細胞，即足細胞，也是細胞新月體的一個組成成分），隨之為細胞纖維性新月體，最終變為纖維性新月體。新月體纖維化也與腎小囊囊壁斷裂密切相關，囊壁斷裂可使腎間質的成纖維細胞進入囊腔，產生Ⅰ型和Ⅲ型膠原（間質膠原），促進新月體纖維化。

腎小球毛細血管壁損傷（GBM斷裂）確切機制仍欠明確，主要有如下解釋：

抗GBM抗體（IgG）直接攻擊GBM的Ⅳ膠原蛋白α3鏈引發的Ⅱ型（細胞毒型）變態反應和循環或原位免疫復合物沉積在腎小球毛細血管壁或系膜區引發的Ⅲ型（免疫復合物型）變態反應，均可激活補體、吸引中性粒細胞及激活巨噬細胞釋放蛋白水解酶，造成GBM損傷和斷裂。20世紀60～90年代體液免疫一直是本病發病機制研究的重點，在Ⅰ型和Ⅱ型RPGN也都證實了體液免疫的主導作用。

體液免疫的特征是免疫復合物的存在。1979 年Stilmant和Couser等報道了16例原發性RPGN患者的腎小球并無免疫沉積物，對體液免疫在這些患者中的致病作用提出了質疑。而后，1988年Couser對RPGN進行疾病分型時，直接提出第3種類型，即“腎小球無抗體沉積型”，它的發病機制可能與細胞免疫或小血管炎相關。1999年Cunningham在15例Ⅲ型患者腎活檢標本的腎小球中，觀察到活化的T細胞、單核巨噬細胞和組織因子的存在，獲得了細胞免疫在本型腎炎發病中起重要作用的證據。由T淋巴細胞介導的細胞免疫主要通過細胞毒性T細胞（CD4 ^-CD8 ⁺）的直接殺傷作用和遲發型超敏反應T細胞（CD4 ⁺CD8 ^-）釋放各種細胞因子、活化單核巨噬細胞的作用，而導致毛細血管壁損傷。

中性粒細胞可通過補體系統活性成分（C3a、C5a）的化學趨化作用、F _C受體及C3b受體介導的免疫黏附作用及毛細血管內皮細胞損傷釋放的細胞因子（如白細胞黏附因子），而趨化到并聚集于毛細血管壁受損處，釋放蛋白溶解酶、活性氧和炎性介質損傷毛細血管壁。

新月體內有大量的單核巨噬細胞，其浸潤與化學趨化因子、黏附因子及骨橋蛋白相關。巨噬細胞既是免疫效應細胞也是炎癥效應細胞。它可通過自身殺傷作用破壞毛細血管壁，也可通過產生大量活性氧、蛋白溶解酶及分泌細胞因子而損傷毛細血管壁；它還能刺激壁層上皮細胞增生及纖維蛋白沉積，從而促進新月體形成。

在本病中T淋巴細胞、單核巨噬細胞、中性粒細胞、腎小球系膜細胞、上皮細胞及內皮細胞均可釋放各自的炎性介質，它們在RPGN的發病中起著重要作用。已涉及本病的炎癥介質包括：補體成分（C3a、C5a、膜攻擊復合體C5b-9等），白介素（IL-1，IL-2，IL-4，IL-6，IL-8），生長因子（轉化生長因子TGFβ、血小板源生長因子PDGF、成纖維細胞生長因子FGF等），腫瘤壞死因子（TNFα），干擾素（IFNβ，IFNγ），細胞黏附分子（細胞間黏附分子ICAM、血管細胞黏附分子VCAM）及趨化因子，活性氧（超氧陰離子O ₂ ^-、過氧化氫H ₂O ₂、羥自由基HO ^-、次鹵酸如次氯酸HOCl），一氧化氮（NO），花生四烯酸環氧化酶代謝產物（前列腺素PGE ₂、PGF ₂、PGI ₂及血栓素TXA ₂）和酯氧化酶代謝產物（白三烯LTC4、LTD4），血小板活化因子（PAF）等。炎性介質具有網絡性、多效性和多源性特點，作用時間短且局限，多通過相應受體發揮致病效應。

綜上所述，在RPGN發病機制中，致腎小球毛細血管壁損傷（GBM斷裂）的過程，既有免疫機制（包括細胞免疫及體液免疫）也有炎性機制參與。今后繼續對各種炎性介質的致病作用進行深入研究，將有助于從分子水平闡明本病發病機制，也能為本病治療提供新的思路和線索。

近年，RPGN發病機制的研究有很大進展，本文將著重對抗GBM抗體及ANCA致病機制的某些研究進展作一簡介。

GBM與肺泡基底膜中的膠原Ⅳ分子，由α3、α4和α5鏈構成，呈三股螺旋排列，其終端膨大呈球形非膠原區（NC1區），兩個膠原Ⅳ分子的終端球形非膠原區頭對頭地相互交聯形成六聚體結構。原來已知抗GBM抗體的靶抗原為膠原Ⅳα3鏈的NC1區，即α3（Ⅳ）NC1，它有兩個抗原決定簇，被稱為E _A（氨基酸順序17-31）及E _B（氨基酸順序127-141）；而近年發現膠原Ⅳα5鏈的NC1區，α5（Ⅳ）NC1，也是抗GBM抗體的靶抗原，同樣可以引起抗GBM病。

在正常的六聚體結構中，兩個頭對頭交聯的α3（Ⅳ）NC1形成雙聚體，抗原決定簇隱藏于中不暴露，故不會誘發抗GBM抗體。在某些外界因素作用下（如震波碎石，呼吸道吸入烴、有機溶劑或香煙），此雙聚體被解離成單體，隱藏的抗原決定簇暴露，即可誘發自身免疫形成抗GBM抗體。

抗GBM抗體主要為IgG1亞型（91%），其次是IgG4亞型（73%），IgG4亞型并不能從經典或旁路途徑激活補體，因此在本病中的致病效應尚欠清。北京大學第一醫院所進行的研究已顯示，抗GBM抗體親和力和滴度與疾病病情及預后密切相關。2005年他們報道抗GBM抗體親和力與腎小球新月體數量相關，抗體親和力越高，含新月體的腎小球就越多，腎損害越重。2009年他們又報道，循環中抗E _A或（和）E _B抗體滴度與疾病嚴重度和疾病最終結局相關，抗體滴度高的患者，診斷時的血清肌酐水平及少尿發生率高，最終進入終末腎衰竭或死亡者多。此外，北京大學第一醫院還在少數正常人的血清中檢測出GBM抗體，但此天然抗體的親和力和滴度均低，且主要為IgG2亞型及IgG4亞型，這種天然抗體與致病抗體之間的關系值得深入研究。

動物實驗模型研究已顯示，在缺乏抗GBM抗體的條件下，將致敏的T細胞注射到小鼠或大鼠體內，小鼠或大鼠均會出現無免疫球蛋白沉積的新月體腎炎。α3（Ⅳ）NC1中的多肽序列—pCol（28-40）多肽，或與pCol（28-40）多肽序列類似的細菌多肽片段均能使T細胞致敏。

動物實驗還顯示，CD4 ⁺T細胞，特別是Th1和Th17細胞，是致新月體腎炎的重要反應細胞；近年，CD8 ⁺T細胞也被證實為另一個重要反應細胞，給WKY大鼠腹腔注射抗CD8單克隆抗體能有效地預防和治療抗GBM病，減少腎小球內抗GBM抗體沉積及新月體形成。對抗GBM病患者的研究還顯示，CD4 ⁺CD25 ⁺調節T細胞能在疾病頭3個月內出現，從而抑制CD4 ⁺T細胞及CD8 ⁺T細胞的致病效應。

對抗GBM病遺傳背景的研究已顯示，本病與主要組織相容性復合物（MHC）Ⅱ類分子基因具有很強的正性或負性聯系。1997 年Fisher等在西方人群中已發現 HLA-DRB1*15及 HLA-DRB1*04基因與抗GBM病易感性密切相關，近年日本及中國人群的研究也獲得了同樣結論。而HLA-DRB1 ^*0701及HLA-DRB1 ^*0101卻與抗GBM病易感性呈負性相關。

近年對ANCA的產生及其致病機制有了較清楚了解。感染釋放的腫瘤壞死因子α（TNF-α）及白介素1（IL-1）等前炎癥細胞因子，能激發中性粒細胞使其胞漿內的髓過氧化物酶（MPO）及蛋白酶3（PR3）轉移至胞膜，刺激ANCA產生。ANCA的（Fab） ₂段與細胞膜表面表達的上述靶抗原結合，而Fc段又與其他中性粒細胞表面的Fc受體結合，致使中性粒細胞激活。激活的中性粒細胞能高表達黏附分子，促其黏附于血管內皮細胞，還能釋放活性氧及蛋白酶（包括PR3），損傷內皮細胞，導致血管炎發生。

補體系統在本病中的作用，近來才被闡明。現已知中性粒細胞活化過程中釋放的某些物質，能促進旁路途徑的C3轉化酶C3bBb形成，從而激活補體系統，形成膜攻擊復合體C5b-9，殺傷血管內皮細胞；而且，補體活化產物C3a和C5a還能趨化更多的中性粒細胞聚集到炎癥局部，進一步擴大炎癥效應。

對ANCA相關小血管炎候選基因的研究很活躍。對MHCⅡ類分子基因的研究顯示 ，HLA-DPBA*0401與肉芽腫多血管炎（原稱韋格納肉芽腫）易感性強相關，而 HLA-DR4及 HLA-DR6與各種ANCA相關小血管炎的易感性均相關。

此外，還發現不少基因與ANCA相關小血管炎易感性相關，這些基因編碼的蛋白能參與免疫及炎癥反應，如CTLA4（其編碼蛋白能抑制T細胞功能）， PTPN22（其編碼蛋白具有活化B細胞功能）， IL-2RA（此基因編碼高親和力的白介素-2受體）， AAT Z等位基因（α-抗胰蛋白酶能抑制PR3活性，減輕PR3所致內皮損傷。編碼α-抗胰蛋白酶的基因具有高度多態性，其中 AAT Z等位基因編碼的α-抗胰蛋白酶活性低，抑制PR3能力弱）。

總之，對RPGN發病機制的研究，尤其在免疫反應及遺傳基因方面的研究，進展很快，應該密切關注。