回顧這一年乳腺癌分子靶向治療領域，多項大型臨床研究結果重磅推出。既有在新輔助治療中雙靶向聯合治療顯著提高pCR的興奮，又有在輔助治療中貝伐單抗和拉帕替尼相繼報告陰性結果的失落。而在晚期轉移性乳腺癌，分子靶向治療目標越來越向精準化“個體定制”方向轉化。概括其進展，可以用“一個中心，兩個基本點”來總結。“一個中心”即：以靶向HER2治療為中心；“兩個基本點”即：改善療效，克服耐藥。隨著抗HER2治療藥物家族不斷壯大，HER2陽性晚期乳腺癌治療療效較前獲得顯著提高，也為臨床提供了更多選擇和治療思路。同時，克服靶向治療的耐藥研究也在今年獲得突破。2014年ASCO在《臨床腫瘤學雜志》上在線發布了兩個關于HER2陽性的晚期乳腺癌治療的臨床指南。第一個指南列出了初診為晚期乳腺癌的患者和早期乳腺癌進展為晚期乳腺癌的患者的最適系統治療方法。這是HER2陽性晚期乳腺癌首個循證指南。第二個指南為HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移患者的局部和系統治療提供了一致性推薦，是針對HER2陽性乳腺癌腦轉移患者的首個臨床指南。這些研究凸顯出HER2陽性乳腺癌的病變發展特點及治療難度，也說明對HER2陽性乳腺癌治療全程管理的重要性。

帕妥珠單抗（pertuzumab）系新一代人源化單克隆抗體類藥物，通過與HER2 胞外受體結構域Ⅱ區的結合，特異性地抑制HER2 受體二聚化。已發表的實驗研究表明，帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗能夠更全面地阻斷HER2 的信號轉導。2012 年6 月FDA根據CLEOPATRA批準帕妥珠單抗用于聯合曲妥珠單抗和多西他賽治療HER2 陽性的轉移性乳腺癌，2013 年9 月30日FDA 進一步加速批準該方案作為新輔助治療用于高風險HER2 陽性的早期乳腺癌。

CLEOPATRA研究的臨床評價研究試驗中，808個HER2過表達的轉移性乳腺癌患者被隨機分配到曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和多西他賽3藥聯用一組或曲妥珠單抗和多西他賽兩藥聯用一組。給予額外帕妥珠單抗一組的中位無進展生存期（PFS）為18.5個月，而曲妥珠單抗和多西他賽聯用一組為12.4個月。中期的分析還表明了三個藥物聯用組具有較好的總生存期。對于腹瀉、皮疹、發熱性中性粒細胞減少、黏膜炎癥和皮膚干燥的發生率，三個藥物聯用組比兩藥物聯用組更常見，但心臟毒性無顯著差異。其中帕妥珠單抗組PFS從12.4到18.5個月，這一數據是HER2陽性晚期乳腺癌歷史上發布的最好的PFS。從研究作用機制角度研究者認為到曲妥珠單抗只阻斷了HER2的同源二聚作用但并沒有有效阻斷HER2與HER3的異源二聚作用，因此研究加入帕妥珠單抗的影響，其目的是干擾HER2與其他的HER受體的二聚化能力。

T-DM1 是一種新型抗體-藥物偶聯物，由細胞毒藥物、單克隆抗體以及連接結構組成。是將曲妥珠單抗和化療藥物美坦新（maytansine）派生物經過特殊的偶聯技術開發的全新靶向化療藥物。T-DM1與HER2結合的親和力與曲妥珠單抗類似。在與HER2結合后，發生受體介導的細胞內吞作用，在腫瘤細胞內才釋放細胞毒藥物DM1，通過對微管穩定性的破壞，引起癌細胞凋亡。

2012年，隨機開放Ⅲ期EMILIA研究的首項計劃內中期分析顯示，與卡培他濱/拉帕替尼（XL）聯合治療相比，T-DM1 在978例HER2陽性轉移性乳腺癌患者中的耐受性較好，并可顯著延長無進展生存及總生存。該研究納入既往接受曲妥珠單抗和紫杉烷類藥物治療的確診HER2陽性轉移性乳腺癌的女性患者。患者被隨機分成兩組。一組接受3.6mg/kg T-DMI靜脈治療，每3周為1個周期。另一組接受卡培他濱/拉帕替尼（XL）聯合治療，卡培他濱在第1～4天給藥，劑量為1000mg/m ²，每日口服2次，每3周為1個周期；拉帕替尼劑量為1240mg，每日口服1次。T-DM1組和XL組的中位隨訪時間分別為12.9個月和12.4個月。無進展生存通過獨立審查確定。結果顯示，T-DM1組的中位無進展生存期為9.6個月，而XL組為6.4個月（分層風險比=0.65），差異兼具統計學顯著性（P＜0.0001）和臨床意義。T-DM1組和XL組的1年總生存率分別為84.7%和77%，2年總生存率分別為65.4%和47.5%，客觀應答率分別為43.6%和30.8%，客觀應答者的中位應答持續時間分別為12.6個月和6.5個月。T-DM1的耐受性良好；未觀察到非預期的安全性信號。T-DM1組最常見的≥3級不良事件為血小板減少（T-DM1組12.9% vs. XL組 0.2%）、AST升高（4.3% vs. 0.8%）和ALT 升高（2.9% vs. 1.4%），最常見的不良事件為腹瀉（1.6% vs. 20.7%）、手足綜合征（0 vs. 16.4%）和嘔吐（0.8% vs. 4.5%）。T-DM1組有16.3%的患者需降低劑量，XL組有27.3%的患者需降低拉帕替尼劑量，53.4%的患者需降低卡培他濱劑量。

此外Ⅲ期TH3RESA試驗結果顯示，T-DM1能夠提高既往接受過2種或2種以上的HER2靶向治療（包括曲妥珠單抗和拉帕替尼）的晚期 HER2陽性乳腺癌患者的無進展生存期。這些新數據擴大了該藥物最初在EMILIA中的使用人群。根據EMILIA研究，FDA批準T-DM1用于治療之前接受過曲妥珠單抗和紫杉類化療的HER2陽性乳腺癌患者，相同的適應證在歐洲也得到了批準。TH3RESA研究將T-DM1的使用進一步擴大，三分之二的參與者已經接受了4線或以上的治療，所有患者都接受了至少兩種靶向藥物。此外，75%患者除了皮膚和骨轉移，還轉移到了內部器官。

研究納入了602位既往接受過至少2種HER2靶向治療的晚期乳腺癌患者。患者按2：1的比例被隨機分配到T-DM1治療組或內科醫生常用化療組（83%的患者接受曲妥珠單抗方案，17%的患者接受化療）。持續治療直至疾病進展為止，患者可以繼續應用或過渡到T-DM1方案。最終的無進展生存期結果如下：T-DM1治療組中位PFS為6.2個月，醫生選擇治療組通常為化療+曲妥珠單抗，中位PFS為3.3個月。試驗組的無進展生存期幾乎是對照組的2倍，明顯優于對照組（P＜0.0001）。亞組分析與上述結果一致，無論年齡，地理位置、種族、體力狀態、腫瘤特點和臟器疾病，T-DM1方案組的無進展生存期幾乎為對照組的2倍。首個中期分析的結果顯示，對照組的總生存期的中位數為14.9個月，在進行分析時，T-DM1方案組的總生存期的中位數還未得出。盡管這提示T-DM1方案具有生存優勢，但是還需要遠期的研究結果證實。預計最終的總生存期結果將于2015年得出。

T-DM1的批準使用改變了我們治療轉移性乳腺癌和一般實體瘤的方式。不傷害免疫系統的治療是提高患者治療效果的主要突破。目前單獨評估曲妥珠單抗療效的研究會越來越少，兩聯療法將被廣泛應用于轉移性乳腺癌。而具體到中國臨床實踐，眾所周知的經濟因素和醫保報銷因素，決定我們在相當長的時間之內，可能仍然是以單靶向治療聯合化療或內分泌治療為主要治療方式。如何設計臨床決策、規劃藥物聯合或序貫應用、同樣獲得HER2陽性晚期乳腺癌OS的延長，或許是中國研究者們更關注的課題。

盡管靶向治療為HER2陽性晚期轉移性乳腺癌患者帶來更高的臨床獲益和生存獲益，但患者仍然會面臨治療失敗。有些患者呈原發性耐藥，有些患者在治療有效后出現繼發性耐藥。在既往的臨床研究中提示，含曲妥珠單抗方案治療進展后，仍然可以保留曲妥珠單抗，更換其他化療或內分泌治療；也可以換用拉帕替尼聯合卡培他濱；或者曲妥珠單抗與拉帕替尼雙靶向聯合。隨著新藥上市，如前所述，選擇逐漸增多。同時，克服靶向HER2治療耐藥的研究也取得了突破性進展。

接受曲妥珠單抗治療的HER2陽性乳腺癌患者出現病情進展可能與PI3K/Akt/mTOR細胞內信號轉導通路活化有關。近期，“BOLERO-3”研究發表，旨在評估曲妥珠單抗中添加mTOR抑制劑依維莫司是否能恢復對曲妥珠單抗治療的敏感性。在這項隨機、雙盲、安慰劑對照、Ⅲ期臨床試驗中，研究者招募了HER2陽性，曲妥珠單抗耐藥且曾接受紫杉類治療的晚期乳腺癌患者。使用一種中央患者篩查和隨機系統，對符合條件的患者隨機（1∶1）分組，給予依維莫司（5mg/d）+曲妥珠單抗（2mg/kg），1/W+長春瑞濱（25mg/m ²）或安慰劑+曲妥珠單抗+長春瑞濱治療，3周為1周期。主要終點指標是意向性治療人群無進展生存期（PFS）。總生存期的隨訪工作仍在進行中。

2009年10月26日至2012年5月23日期間，569例患者隨機進行依維莫司（284例）或安慰劑（285例）治療。中位隨訪時間在分析時為20.2個月（IQR15.0-27.1）。依維莫司組和安慰劑組的中位PFS分別為7.00個月（95%CI為6.74～8.18）和5.78個月（95%CI 5.49～6.90），HR 0.78（［95%CI為0.65～0.95，P=0.0067）。

最常見的3～4級不良反應為中性粒細胞減少（依維莫司組73%：安慰劑組62%），白細胞減少（38% vs. 29%），貧血（19%：6%），發熱性中性粒細胞減少（16% vs. 4%），口炎（13% vs. 1%），和疲勞（12% vs. 4%）。依維莫司組和安慰劑組分別報告117例（42%）及55例（20%）嚴重不良事件的患者；每組各有2例病例因不良反應而死亡。

添加依維莫司到曲妥珠單抗+長春瑞濱的治療方案中可顯著延長既往接受過紫杉類以及曲妥珠單抗耐藥的HER2陽性晚期乳腺癌患者的PFS。

ASCO發布的新指南為HER2陽性晚期乳腺癌（不能行手術治療的局部晚期或轉移性乳腺癌）的系統靶向治療提供了證據支持。該推薦對治療的標準化和實現HER2靶向治療的最大療效很有幫助。ASCO專家組綜述了關于HER2靶向治療的19個Ⅲ期隨機試驗，為乳腺癌的3線治療制定了指南。目前已有4種靶向治療藥物通過了美國FDA的審批，用于HER2陽性乳腺癌的治療，分別是拉帕替尼、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1。

指南的主要推薦有：

（1） 一線治療：曲妥珠單抗和帕妥珠單抗與化療聯用。

對于特定的患者（例如有禁忌證和（或）生長緩慢的激素受體陽性的乳腺癌），可以應用化療±曲妥珠單抗或拉帕替尼方案作為化療聯合抗HER2靶向治療的替代方案，因為其不良反應更少。然而，內分泌治療并不適合所有的激素受體陽性的晚期乳腺癌患者，因為內分泌治療不能延長所有患者的生存期。

（2） 二線治療：T-DM1

（3） 三線及三線以上治療：取決于患者一線和二線治療所用的方案。三線及三線以上治療選擇包括T-DM1、內分泌治療或化療聯合曲妥珠單抗（一些病例使用拉帕替尼）、拉帕替尼+曲妥珠單抗、如果患者之前沒有應用過帕妥珠單抗，也可以選用帕妥珠單抗方案。

這是首個針對HER2陽性乳腺癌患者腦轉移的治療指南，為優化HER2陽性乳腺癌伴腦轉移患者的初始治療并系統制定后續顱內腫瘤進展干預策略。

指南推薦：

（1） 對于生存預后良好和單側腦轉移患者，根據轉移灶的大小，可切除性和癥狀，可供選擇的治療選項包括手術與術后放療、立體定向放射外科治療、全腦放療（加或不加立體定向放射外科治療）、分次立體定向放射治療、立體定向放射外科治療（加或不加全腦放療）。治療后，可每2～4個月進行一次成像檢查以監測局部和遠端腦衰竭。

（2） 對于生存預后良好和有限轉移（2～4粒轉移灶）患者，治療選項包括對有癥狀病灶予以切除（S）加術后放療，其他較小的病變可使用立體定向放射外科治療，全腦放療（加或不加立體定向放射外科治療），立體定向放射外科治療（加或不加全腦放療）；對于直徑大于3～4cm的病灶可采用分次立體定向放射治療。而對于直徑小于3～4cm的轉移灶，可采用切除加術后放療。對于其他病變，則根據可切除性和癥狀進行選擇。

（3） 對于彌漫性疾病/廣泛轉移性患者，預后更為有利的患者及有軟腦膜腦轉移癥狀的患者，可提供全腦放療。對于預后不良的患者，治療選項包括全腦放療、最佳支持治療和姑息治療等。

（4） 對于初始放療后顱內轉移患者，根據初始治療的結果可選擇的治療方案包括立體定向放射治療、外科手術、全腦放療、全身治療試驗、入組臨床試驗等。對于彌漫性復發患者，還可以選擇最佳支持治療。

（5） 對于診斷為腦轉移時全身性疾病并無進展的患者，不應變更系統治療方案。

（6） 對于診斷為腦轉移時全身性疾病出現進展的患者，臨床醫生應根據HER2陽性轉移性乳腺癌的治療規則可提供HER2靶向治療。

（7） 如果患者并無已知腦轉移病史或癥狀，則不應常規使用腦磁共振成像（MRI）監測。如果患者出現任何神經癥狀提示疾病可能累及腦，則采用腦MRI檢查進行腦轉移診斷的閾值應較低。

該指南推薦以觀察性研究和臨床經驗證據為基礎。專家組對腦轉移證據進行文獻檢索，但沒有已發表的文獻符合納入標準。基于對現有證據的審查，ASCO專家小組認為不足以形成循證推薦。因此，一個由放射腫瘤學家、神經外科醫生、ASCO乳腺癌指南咨詢組成員等組成的多學科專家小組基于現有的最佳證據和臨床經驗，進行共識評級審查，并最終推出了本版指南推薦。

ASCO專家組主席Sharon Giordano教授表示：發生腦轉移會影響患者的神經功能，治療的目的是盡可能保存神經功能，把對患者生活質量的影響降到最低。但同時，腦轉移的一些治療會有一些不良反應，會對認知功能有不利的影響。我們希望這一指南將對腦轉移患者的標準化治療有幫助，能在治療的毒性作用和療效之間找到最佳的平衡點。

正確檢測和評定乳腺癌的HER2蛋白表達和基因擴增狀態對乳腺癌的臨床治療和預后判斷至關重要。為了更準確篩選靶向治療目標人群，提高治療精細化水平，改善療效，2013年，美國臨床腫瘤學會和美國病理家學會（ASCO/CAP）聯合發布了更新版HER2檢測綜合指南，這是繼2007年之后對該指南的首次更新。在此背景下，我國乳腺癌HER2檢測指南（2014版）更新。進一步補充相關領域的新內容和新觀點，旨在提高HER2檢測的可重復性和準確性，更有效地評估乳腺癌患者的預后，為患者的個體化治療提供依據。該指南強烈推薦在需要進行系統治療的侵襲性原發性乳腺癌患者中進行HER2檢測；指導如何進行檢驗，以及如何解讀檢驗結果，關注經常使用的免疫組化和原位雜交方法來監測蛋白表達和DNA擴增；強調了檢驗過程中腫瘤學家和病理學家合作的重要性以及將患者置于討論中心的重要性。推薦在Ⅳ期患者中對轉移灶進行組織活檢來檢測HER2突變狀態。但是目前，關于HER2狀態如何隨時間變化以及連續HER2靶向治療后HER2狀態改變的作用機理我們還知之甚少。如何對患者進行個體化評估以指導臨床實踐，仍然是臨床重要議題。

乳腺癌分子靶向治療盡管已走過十年路，但它依然是一個充滿挑戰與未知的領域，當越來越多的信號通路受到關注，越來越多的靶點進入我們視野，越來越多的新藥參與這一過程，越來越多的治療模式會改變臨床實踐。毋庸置疑，我們對晚期乳腺癌的分子靶向治療也會越來越有信心。

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