乳腺癌的內(nèi)分泌治療距今已有100多年的歷史，已發(fā)展成為一個獨立的治療手段。特別是激素受體被發(fā)現(xiàn)以后，使乳腺癌內(nèi)分泌治療逐步發(fā)展到雌激素受體（ER）指導(dǎo)下的預(yù)見性治療。近年來，隨著對乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥機制的深入研究以及臨床分子靶向治療的迅速發(fā)展，內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療在晚期乳腺癌解救內(nèi)分泌治療中的應(yīng)用越來越受到臨床科研工作者的重視。同樣，也成為2014年ASCO臨床研究報道熱點之一。今年ASCO大會報道內(nèi)容涉及CDK4/6抑制劑、貝伐單抗及VEGFR-TKI聯(lián)合內(nèi)分泌治療在晚期乳腺解救治療的多項臨床研究，備受學(xué)者關(guān)注。

臨床實踐中，對于晚期乳腺癌患者，我們應(yīng)該結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、患者復(fù)發(fā)風(fēng)險、以及患者的意愿，綜合考慮治療選擇。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的內(nèi)分泌治療選擇需要界定患者對治療的反應(yīng)性，比如對于無病間期長、年齡較大者，其與有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移并無直接關(guān)系。內(nèi)分泌治療是激素受體陽性疾病患者的優(yōu)選，即使在伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者中，除非存有對內(nèi)分泌耐藥的顧慮或需要疾病快速緩解 ^［1］。歐洲一項研究回顧性分析了比利時、法國、德國、瑞典和荷蘭355例激素受體陽性而HER-2陰性晚期乳腺癌一線治療選擇比例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有新確診晚期乳腺癌患者和輔助治療后超過1年復(fù)發(fā)的晚期乳腺癌患者均接受一線內(nèi)分泌治療，占總?cè)巳旱?9%，而化療僅限于需要快速控制癥狀的患者 ^［2］。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)晚期乳腺癌一線化療與內(nèi)分泌治療對比，化療腫瘤緩解率較高。然而化療和內(nèi)分泌治療2年死亡率及總死亡率風(fēng)險比無顯著差異 ^［3］。可見，盡管細(xì)胞毒治療緩解率較高，但緩解持續(xù)時間相當(dāng)，生存沒有差異。除非為疾病快速進展，尤其是絕經(jīng)前亞組患者，細(xì)胞毒治療才有優(yōu)勢。對于晚期乳腺癌患者，由于毒性較小，生存相似，初始內(nèi)分泌治療是絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者是更為合適的治療選擇。當(dāng)然，內(nèi)分泌治療并不適合所有激素受體陽性的晚期乳腺癌患者，對于激素受體（HR）陽性/HER-2陽性的晚期乳腺癌，今年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）在J Clin Oncol上在線發(fā)布的關(guān)于HER-2陽性的晚期乳腺癌治療的臨床指南指出，對于該類患者可以應(yīng)用化療±曲妥珠單抗或拉帕替尼方案作為化療聯(lián)合抗HER-2靶向治療的替代方案 ^［4］。由此可見，晚期乳腺癌患者治療，包括內(nèi)分泌解救治療仍應(yīng)遵循分類治療。

目前，乳腺癌個體化內(nèi)分泌治療主要依據(jù)患者年齡、月經(jīng)狀況、TNM分期、激素受體狀況、HER-2狀況、病理組織學(xué)分級及既往治療背景等一般情況評分，但僅僅依據(jù)這些還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。在選擇內(nèi)分泌治療時，應(yīng)該根據(jù)患者不同的分子分型使乳腺癌區(qū)分為具有不同的生物學(xué)特性、不同臨床轉(zhuǎn)歸及對同一治療具有不同敏感性的不同亞型。解救內(nèi)分泌治療除了應(yīng)該根據(jù)患者的月經(jīng)狀況、輔助治療后復(fù)發(fā)時間，疾病進展?fàn)顟B(tài)，而腫瘤異質(zhì)性（如轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶在激素受體狀態(tài)上的改變）和多種信號傳導(dǎo)通路之間復(fù)雜的相互作用（如mTOR過度活化）等均是在激素受體陽性的晚期乳腺癌患者的解救內(nèi)分泌治療過程中應(yīng)該考慮的因素。

中國乳腺癌患者中，絕經(jīng)前確診的患者約占60%，高于西方人群。絕經(jīng)前患者如果初診即為晚期，如果激素受體陽性，可以選擇他莫昔芬（TAM）一線內(nèi)分泌治療。多數(shù)患者在使用TAM期間進入絕經(jīng)期，此時需要考慮是否轉(zhuǎn)換為芳香化酶抑制劑（AI）治療。對于HR陽性/HER-2陰性的晚期乳腺癌患者，在非甾體類AI治療期間或之后出現(xiàn)進展，換用甾體類AI（依西美坦）是有效的，使用依維莫司聯(lián)合依西美坦能進一步提高臨床療效。對于HR陽性絕經(jīng)前乳腺癌TAM 輔助治療失敗的患者，如疾病進展緩慢，仍應(yīng)給患者內(nèi)分泌治療的機會。考慮到化療對生活質(zhì)量的影響，可將化療放于內(nèi)分泌治療后進行。與化療相比，內(nèi)分泌治療的患者一旦獲益疾病緩解時間長，生活質(zhì)量更好。只要患者為激素敏感型，就應(yīng)盡可能接受持續(xù)的內(nèi)分泌治療 ^［5］。由于化療相關(guān)的毒性，對于合適的患者應(yīng)盡可能地延長內(nèi)分泌治療 ^［5］。他莫昔芬是絕經(jīng)前女性的標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療，但是今年ASCO會議報道了SOFT和TEXT研究合并分析結(jié)果顯示，依西美坦+卵巢功能抑制組的患者的風(fēng)險更低（HR=0.72，95%CI=0.60～0.86，P=0.0002），依西美坦+卵巢功能抑制組的患者的5年無病生存率91.1%，他莫昔芬+卵巢功能抑制組的患者的5年無病生存率87.3%，提示卵巢功能抑制聯(lián)合芳香酶抑制劑是提供進一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險的選擇，這為絕經(jīng)前患者的內(nèi)分泌治療選擇提供一種新的思路和臨床策略 ^［6，7］。同樣對于絕經(jīng)前患者在TAM治療進展后解救內(nèi)分泌治療選擇中，在卵巢功能抑制基礎(chǔ)上可采取絕經(jīng)后患者的策略，選擇卵巢功能抑制聯(lián)合AI。此外，小樣本的研究提示卵巢功能抑制聯(lián)合氟維司群也是可行的選擇 ^［8］。

在術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療中，絕經(jīng)后HR陽性患者內(nèi)分泌治療AI優(yōu)于TAM，TAM輔助治療失敗的絕經(jīng)后乳腺癌患者首選AI。對于絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌，AI輔助治療已被證實優(yōu)于TAM。此外，在0020（北美、雙盲）和0021（歐洲、開放）兩項隨機對照的Ⅲ期臨床研究中 ^［9，10］，對于既往接受過抗雌激素藥物或孕激素輔助治療或轉(zhuǎn)移后一線內(nèi)分泌治療失敗的絕經(jīng)后激素受體陽轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，證實了氟維司群（250mg、每月一次）的療效和阿那曲唑（1mg，每日一次）相似，且耐受性良好，不良事件總體發(fā)生率相似。2010年CONFIRM研究證實治療絕經(jīng)后雌激素受體陽性晚期乳腺癌患者氟維司群500mg優(yōu)于250mg ^［11］。同時，F(xiàn)IRST研究也證實氟維司群500mg與AI 相比顯著提高療效 ^［12］。可見，絕經(jīng)后非甾體類AI輔助治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的ER（+）/HER-2（-）患者，內(nèi)分泌治療可以首選氟維司群。此外，SWOG臨床研究也發(fā)現(xiàn)在晚期乳腺癌患者中AI（阿那曲唑）聯(lián)合氟維司群優(yōu)于單用AI ^［13］。

近年來，隨著分子靶向治療的發(fā)展，靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療的臨床研究備受關(guān)注。臨床前研究顯示，雌激素受體（ER）信號與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路間的交叉作用與內(nèi)分泌治療耐藥有關(guān)，mTOR抑制劑可部分恢復(fù)腫瘤對激素的敏感性。近年來研究者開展了眾多探討mTOR抑制劑對內(nèi)分泌耐藥晚期乳腺癌患者mTOR抑制劑聯(lián)合AI有臨床優(yōu)勢 ^［14］。TAMRAD是僅針對111例AI治療失敗的HR陽性絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的Ⅱ期臨床研究，其研究結(jié)果顯示他莫昔芬聯(lián)合依維莫司組較單藥他莫昔芬組的臨床獲益率（CBR）更高（61% vs. 42%，P=0.045），中位TTP（8.6個月 vs. 4.5個月，P=0.002）和總生存期（OS，P=0.007）也更長 ^［15］。

BOLERO-2 Ⅲ期隨機對照研究證明甾體類AI聯(lián)合依維莫司優(yōu)于單用甾體類AI。盡管國際臨床研究結(jié)果提示，甾體類AI聯(lián)合依維莫司可以用于非甾體類AI治療失敗晚期患者的治療，考慮到目前依維莫司在中國大陸批準(zhǔn)的適應(yīng)證并不包括晚期乳腺癌以及該藥物的不良事件，臨床上仍不作為常規(guī)推薦。在激素受體（HR）陽性的晚期乳腺癌患者中，曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療也顯示出較好的療效。TAnDEM研究表明，與芳香化酶抑制劑（AI）單藥相比，曲妥珠單抗+AI的客觀反應(yīng)率（ORR）和臨床獲益率（CBR）較高，若排除從AI組轉(zhuǎn)到曲妥珠單抗+AI組治療者，則曲妥珠單抗+AI組OS也顯著延長（28.5個月vs.17.2個月，P=0.048） ^［16］。但是考慮到化療聯(lián)合曲妥珠單抗的療效更好，目前推薦對HER-2和HR同時陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，首選化療聯(lián)合曲妥珠單抗，內(nèi)分泌治療聯(lián)合曲妥珠單抗僅適用于那些不適合化療的患者。

2014年ASCO在新藥探索方面，近期公布一種靶向于G ₁期周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）的新藥的臨床研究結(jié)果為晚期乳腺癌一線內(nèi)分泌治療帶來了新的期待。在今年早些時候的AACR年會上，PALOMA-1研究數(shù)據(jù)顯示，在ER（+）/HER-2（-）晚期乳腺癌患者，來曲唑聯(lián)合CDK4/6抑制劑（PD0332991）PFS（26.1個月 vs. 7.5個月，P＜0.001），疾病進展風(fēng)險降低63% ^［17］。在今年的ASCO摘要中，輝瑞公司研究的PD0332991+紫杉醇對于晚期乳癌治療的安全性評估，結(jié)果顯示患者可以耐受這兩個藥物的聯(lián)用。此外，禮來公司的CDK4/6抑制劑LY2835219聯(lián)合ER抑制劑氟維司群的Ⅰ期臨床試驗，諾華公司的CDK4/6抑制劑LEE011聯(lián)合內(nèi)分泌治療AI類藥物（來曲唑或者依西美坦）以及mTOR抑制劑依維莫司的Ⅰ期試驗，這些都是應(yīng)用于晚期ER（+）/HER-2（-）的乳腺癌患者中。以上研究表明CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療或?qū)⑹窃擃惾橄侔┗颊甙踩行У闹委熓侄巍?

在內(nèi)分泌或者化療治療基礎(chǔ)上增加VEGFR-TKI治療晚期乳腺癌頗有爭議。2014ASCO也以壁報交流的形式報道我們課題組一項薈萃分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合VEGFR-TKI在晚期乳腺癌的生存獲益和安全性。聯(lián)合VEGFR-TKI治療晚期乳腺癌未能進一步改善生存，且增加了一些嚴(yán)重不良事件的發(fā)生風(fēng)險，如高血壓、紅斑、手足綜合征及黏膜炎等。因為不同試驗之間患者情況和治療方法的異質(zhì)性，如ER/PR/HER-2狀態(tài)，還有局部晚期和轉(zhuǎn)移性，一線治療或多線治療等，VEGFR-TKI聯(lián)合內(nèi)分泌或者化療在晚期乳腺癌的療效還需進一步的研究 ^［18］，但是今年ASCO大會上的乳腺癌報告中，內(nèi)分泌治療+貝伐單抗方案的耐受性較好，或許可以作為紫杉醇+貝伐單抗一線治療后的ER（+）/HER-2（-）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者維持治療方案 ^［19］。

此外，早在20世紀(jì)50年代，雌激素和雄激素就開始應(yīng)用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的解救治療，但鑒于該類激素長期應(yīng)用后的副作用，目前僅作為晚期絕經(jīng)后乳腺癌患者多線以后的用藥選擇。此外，甲孕酮、甲地孕酮、炔諾酮是臨床常用的孕激素內(nèi)分泌藥物，也常用于晚期乳腺癌的解救治療。

根據(jù)中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會制定的《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》2013版，晚期乳腺癌是不可治愈的疾病，治療主要目的是緩解癥狀、提高生活質(zhì)量和延長患者生存期。晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療適應(yīng)證為：

（1） ER和（或）PR陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

（2） 轉(zhuǎn)移灶僅局限于骨或軟組織。

（3） 無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。

（4） 復(fù)發(fā)距手術(shù)時間較長，一般大于2年。

（5） 原則上內(nèi)分泌治療適合激素受體陽性的患者，但是如果是受體不明或者受體為陰性的患者，只要其臨床病程發(fā)展緩慢，也可以試用內(nèi)分泌治療。

解救內(nèi)分泌治療的選擇及注意事項如下：

（1） 盡量不重復(fù)使用輔助治療或者一線治療用過的藥物。

（2） 他莫昔芬治療失敗的絕經(jīng)后患者可選擇芳香化酶抑制劑或者氟維司群。

（3） 一類芳香化酶抑制劑治療失敗患者可選另外一類芳香化酶抑制劑（加或不加依維莫司）或者氟維司群（500mg或者250mg）；若未證實有他莫昔芬抵抗，也可選用他莫昔芬。

（4） ER陽性的絕經(jīng)前患者可采取卵巢手術(shù)切除或其他有效的卵巢功能抑制治療，隨后遵循絕經(jīng)后婦女內(nèi)分泌治療指南。

（5） 二線內(nèi)分泌治療之后的內(nèi)分泌治療有效選擇，尚缺乏高水平的證據(jù)參考。

（1） 雌激素受體不同亞型在內(nèi)分泌治療中作用：ERβ在ERα陰性和三陰性乳腺癌患者中的乳腺患者中高表達(dá)，ERβ依賴性的增殖腫瘤細(xì)胞可能對TAM更敏感，提示ERβ是ERα陰性乳腺癌的潛在的治療靶點 ^［20］。筆者的研究也發(fā)現(xiàn)ERβ1和ERβ2和HER-2受體存在crosstalk（交互作用），在細(xì)胞增殖中功能并不一致 ^［21］，因此，在晚期乳腺癌解救內(nèi)分泌治療中可以考慮聯(lián)合阻斷HER-2通路和選擇性阻斷ERβ通路。

（2） 新的評判標(biāo)準(zhǔn)改變：根據(jù)2010年ASCO/CAP指南，免疫組化（IHC）大于1%的激素受體都定義為ER（+）或PR（+） ^［22］。ER10%到1%的診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化，導(dǎo)致部分既往被診斷為ER陰性且沒有接受內(nèi)分泌治療的進展后患者，對于這類低豐度ER（+）乳腺癌的解救治療又有怎樣的影響，仍期待更多的臨床研究結(jié)果。有研究表明免疫組化1%到9%的ER（+）的乳腺腫瘤與ER（-）腫瘤具有相似的分子特性，表現(xiàn)為basal-like型。使用新輔助化療大約33%能夠換得病理完全緩解（pCR），腫瘤大小約減少82%，與三陰性及basal-like型乳腺癌療效類似 ^［23］。而內(nèi)分泌治療對其是否有作用，目前尚未有報道。

（3） 解救內(nèi)分泌治療與靶向聯(lián)用：雖然一系列有關(guān)內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療的臨床研究為晚期激素受體陽性乳腺癌患者解救內(nèi)分泌治療選擇提供了依據(jù)，但是由于證據(jù)有限，臨床應(yīng)用中還是應(yīng)該謹(jǐn)慎考慮。此外，隨著國內(nèi)學(xué)者注冊或者參與完成的國際多中心協(xié)作項目中入組患者的增多，未來有望針對我國患者進行獨立的分析，以探討這種聯(lián)合對我國人群的價值，這也提醒我們，需要認(rèn)真審視國際新藥臨床研究是否真正能夠讓中國患者獲益。

（4） 此外，轉(zhuǎn)移病灶和原發(fā)病灶在激素受體狀態(tài)上不一致性也是乳腺癌解救內(nèi)分泌治療應(yīng)該考慮的問題。

內(nèi)分泌治療是激素受體陽性乳腺癌患者常規(guī)治療，但是由于內(nèi)分泌治療耐藥，許多患者在一線或者二線內(nèi)分泌治療后治療反應(yīng)率低，生存獲益有限。由于目前諸多的抗HER-2靶向藥物及可能逆轉(zhuǎn)耐藥的mTOR抑制劑與內(nèi)分泌治療的聯(lián)合使用，使得激素受體陽性患者和/或HER-2陽性晚期乳腺癌解救內(nèi)分泌治療有了更多的選擇。在此基礎(chǔ)上，優(yōu)化治療方案和治療順序、謹(jǐn)慎評價靶向藥物聯(lián)合內(nèi)分泌治療的安全性成為新形勢下值得深入探討的課題。

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