2000年，《肺癌多學科綜合治療的實踐和理論》一書的前言提及：肺癌單一手段治療效果的裹足不前、多手段綜合治療的隨意性和所謂“新技術”的無序應用，使我們在肺癌的治療上存在很大的盲目性。解決這一盲目性只有通過循證醫學的方法來建立新的治療模式。肺癌新輔助治療是胸部腫瘤外科學和其他學科結合的典范，也是我國的肺癌治療走上了規范化之路和臨床研究探索的前奏。理論上，通過新輔助治療可以縮小腫瘤，將腫瘤分期下調，清除循環血中潛在的微轉移，增加患者接受手術的機會，是最準確的體內藥敏試驗；但腫瘤有可能在新輔助治療期間進展，新輔助治療可能增強圍術期風險，如何衡量新輔助治療的得失，需要循證醫學的證據。肺癌新輔助治療的探索經歷了是否優于單純手術，和輔助化療比較以及把靶向治療理念應用于新輔助治療的三個階段。

和輔助化療相比，新輔助化療研究由于入組困難，依從性差，樣本量小而相對滯后。術前新輔助化療始于20 世紀90年代。1994 年Rosell 在NEJM雜志上發表了用絲裂霉素、異環磷酰胺和順鉑的聯合化療對Ⅲ A 期NSCLC患者進行3 個周期的術前新輔助化療。研究組在術前新輔助化療后接受手術，術后再完成局部放療，對照組僅進行手術和術后放療。結果顯示術前化療患者的無病生存（DFS）和總生存（OS）均較對照組有明顯改善。Roth 等發現Ⅲ A 期NSCLC 患者術前完成3 周期環磷酰胺、足葉乙苷和順鉑化療，接受手術與單純手術的患者相比，具有生存優勢，但優勢只集中在化療后可以手術的NSCLC 患者。用或是否給予術后化療等因素可對患者生存產生影響。隨后還有多項相應的臨床研究發表，包括SWOG S9900，和CHEST等，但因輔助化療已有陽性結果，再用單獨手術做對照不符合倫理學原則，因此均提前結束入組，但研究發現對于相對晚期的可手術患者，新輔助化療獲益更多。

新輔助治療的價值最終因今年發表在Lancet 上基于個體化資料的meta分析而塵埃落定。研究者檢索了1965年1月以來關于非小細胞肺癌術前化療的所有試驗，并收集分析了受試者的單個患者數據。研究人員應用二階段固定效應模型對來自隨機對照試驗的個人數據（包括發表的和未發表的）進行整合。主要結局指標是總生存期。共檢索到19個符合條件的試驗，其中包括2個未發表和17個發表的試驗。3個試驗不能提供具體數據，1個試驗只納入2位患者。因此分析總共包含了15項符合標準的隨機對照試驗，共計2385位患者，占所有合格的隨機試驗的受試者人群的92%，其中包括廣東省肺癌研究所兩項未發表的小樣本量研究。薈萃分析顯示，應用新輔助化療后患者的總生存明顯提高。該分析發現，接受化療加手術治療的患者和只進行手術的患者5年總生存率分別為45%和40%。沒有明顯證據顯示術前化療或術前/術后都進行化療或術前化療的療程數等會對術前化療的效果產生影響。研究者對所有的試驗以及應用鉑類化療方案的試驗分析后發現，沒有證據表明化療的效果會受到化療方案的類型、每種方案包含的化療藥物數或受到化療方案的類型以及每種方案包含的化療藥物數量的影響。卡鉑和順鉑化療方案的療效沒有明顯差異，術后是否進行放療對療效也無明顯影響。術前化療可顯著改善患者的無復發生存和遠處轉移發生時間。數據表明，術前化療和單純手術兩組治療方案的5年無復發生存率分別為36%和30%。研究者總結認為，基于所有合格的隨機對照試驗的92%的患者（分期主要是ⅠB～ⅢA期）數據的分析發現，對于可手術切除的非小細胞肺癌患者，術前化療可以明顯延長其總生存期、遠端復發時間和無復發生存期。這些發現提示，對大多數上述患者而言，這是一種有效的治療選擇。

2005年，輔助化療已成為R0切除術后非小細胞肺癌的標準治療，IALT研究提示輔助化療比單純手術提高了4%的五年生存率。也有幾個小樣本量的研究發現新輔助化療是一種有前景的治療模式。提到日程上的問題是新輔助治療和輔助治療哪個更好？中國抗癌協會肺癌專業委員會啟動了一項國內的多中心研究（CSLC 0501）。這項研究由廣東省人民醫院發起，國內多個醫院也貢獻了大量的病例。這項研究納入臨床分期ⅠB～ⅢA期的非小細胞肺癌患者，按照研究中心和分期分層，隨機分成先手術后續術后輔助化療和新輔助化療后手術兩組。研究2006年3月份啟動，計劃用4～5年時間入410例，2010年10月結束入組。首要終點是3年的DFS，次要終點是3年的OS和安全性數據。入選初治、病理明確的ⅠB～ⅢA期非小細胞肺癌患者，化療方案，術前術后都各3個周期，泰素帝75mg/m ²，卡鉑AUC=5。在新輔助化療組，化療方案3～6周后手術；輔助化療是在手術后3～8周進行。因為CALGB 9633在2008年發表，ⅠB期肺癌術后輔助化療沒有明顯獲益，因此2008年排除了原發灶4cm以下ⅠB期肺癌的入組。研究推遲到2011年5月結束，在接近5年的時間，總共198例患者納入研究，實際入組是計劃入組要明顯延遲。兩組的基線資料基本均衡，而輔助化療組有更大比例的非吸煙患者。因為化療和手術的順序不一樣，新輔助化療組化療的依從性較好，輔助化療組接受手術的比例比較高。新輔助化療組全部進行了化療，而輔助化療組只有85%完成。進行3個周期化療的比例是91.8% vs.82.6%。完全性切除手術的患者比例輔助化療組是高于新輔助化療組的，91.1% vs. 82.5%。新輔助化療組有15.5%的患者沒接受手術，原因包括腫瘤進展、化療毒性和化療后非依從等。兩組的化療相關毒性耐受良好，最常見的毒性是粒細胞下降，兩組的圍術期并發癥沒有區別。新輔助化療組的中位DFS是28個月，輔助化療組發生事件未達到半數，輔助化療組的DFS有更好的趨勢，OS兩組都沒有達到中位發生事件。研究者總結：臨床ⅠB～ⅢA期非小細胞肺癌完全切除術后圍術期化療是可行和安全的。初步數據顯示兩組3年DFS相似，OS生存數據將在近期內公布。

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）療效卓越，有效率高達70%左右，6個隨機對照研究確定了一線使用EGFR-TKI可改善EGFR突變肺癌的腫瘤緩解率和無進展生存期（PFS）。EGFR突變肺癌TKI應用的適應證已從二線到一線，能否從進展期一線進一步擴展到早中期輔助/新輔助，從延長晚期肺癌PFS到提高可手術患者的治愈率是一個令人期待的研究方向。從EGFR-TKI藥物上市不久之后，國內一些醫生已經開始推薦病人在圍術期使用TKI，但直至今天仍然是頗具爭議性的問題，圍術期TKI的應用也和目前一些轉化性研究的新概念息息相關。早期肺癌和進展期肺癌可能是生物學特性不一樣的腫瘤。在一線治療中，針對多個異質性靶病灶持續應用直至進展；而在早中期肺癌的輔助新輔助治療中，針對的是異質性相對單純的腫瘤，有效率更高。而另一方面，在新輔助TKI治療停藥后，由于癌基因成癮依賴抑制的解除，會不會使腫瘤的增殖反彈提前出現等一系列問題仍然未被充分闡明。

EGFR-TKI新輔助治療唯一的前瞻性研究是加拿大多倫多大學針對臨床Ⅰ期肺癌的單組研究。共36例患者納入分析，EGFR突變率為17%，TKI新輔助治療28天，TKI和手術間期平均為3天，總體有效率11%，腫瘤進展率9%，突變病人有效率為50%。這個研究證實了TKI新輔助是可行和安全的，回答了質疑TKI影響傷口或支氣管殘端愈合的觀點。其后，他們分析TKI新輔助治療后患者手術切除標本的病理標本，比較特征性的改變是腫瘤細胞結構的減少，增殖指數的下降和大面積纖維化的疤痕組織代替，局灶殘瘤主要集中在纖維間質和淋巴細胞浸潤區域。2007年至今，多個集中在ⅢA期N2的個案報道也提示TKI新輔助治療可以使N2影像學降期，從而使患者有機會接受根治性的手術切除，甚至使原本在循環血中能檢測到的EGFR突變，通過TKI治療后消失，但缺乏生存資料的隨訪數據。日本JCOG報道了一組進展期EGFR突變肺癌接受TKI治療后進行挽救性手術的9例回顧性分析，該研究中TKI治療有效、降期至Ⅰ～Ⅱ期并且血清腫瘤標記物達到正常后接受手術，其中7例病理分期高于術期臨床分期，PFS只有6個月，但OS達32個月。上述個案報道和小樣本量回顧性分析都呼吁在3AN2期中開始TKI新輔助治療研究。

廣東省肺癌研究所在2008年1月注冊了一項，單中心/非隨機/開放/治療相關毒性和療效的2期因子分配（factorial assignment）研究——生物標志物指導下的新輔助治療。研究過程中把TKI新輔助治療用藥天數從30天調整到42天。本研究的主要目的是探討TKI在EGFR突變 3aN2期肺癌患者的療效，另設置了一組EGFR野生型患者接受健擇卡鉑新輔助治療作為同期的背景對照。對于縱隔鏡或PET/CT證實為N2的患者，EGFR野生型接受3療程健擇卡鉑新輔助化療后評價療效，對于EGFR突變患者，進行42 天erlotinib治療后如沒有進展則接受手術探查，如進展則換二線或聯合化放療。主要觀察指標為新輔助治療的客觀有效率，次要觀察指標包括分期下調、完全切除率、副作用、PFS和OS，該研究目前完成了第一階段的入組，野生型接受健擇/卡鉑新輔助治療和EGFR突變接受 TKI治療各12例。生物標志物指導下的新輔助治療可用于NSCLC治療是將晚期肺癌的治療策略移植到相對早期的肺癌治療中。在晚期肺癌的治療中，個體化治療策略會依據不同的基因分型采用不同的治療策略。ⅢA期肺癌本身就處于手術與非手術的邊界，尤其是對于多站轉移和bulky淋巴結轉移的ⅢA3期N2。通過新輔助治療可以縮小腫瘤，將腫瘤分期下調，清除循環血中潛在的微轉移，增加患者接受手術的機會。但是存在的問題就是有效率不夠高，部分患者新輔助治療期間腫瘤進展，我們希望通過基于生物標記物個體化治療策略提高新輔助化療的有效率和治愈率。而厄洛替尼在新輔助治療中提高患者響應率，但是并沒有帶來該亞組患者無進展生存期或總生存期的改善，中位生存期低于吉西他濱/卡鉑組，是什么原因？第一個原因是目前的2期臨床試驗階段，樣本量還比較小。第二個原因的機制是厄洛替尼組停藥后存在一個反跳（disease flare/rebound effects）的效應。這個研究目前發現的對于ⅢA-N2期非小細胞肺癌患者，生物標志物指導下的新輔助治療策略是可行的，但它只是提高了術前治療的有效率，對術后的生存沒有明顯的影響。我們在這個2期臨床臨床研究的基礎上，又進一步啟動了一個多中心隨機對照研究，在新輔助的基礎上再加上后續輔助治療。另一個方向是應用更多的靶點對基于生物標記物的新輔助治療進一步細分。

如何選擇TKI輔助治療的人群？其一是選擇高復發風險的人群，如Ⅱ～ⅢA期特別是有淋巴結轉移的患者，二是選擇對TKI高有效率的EGFR突變人群，在這兩個原則的基礎上，結合中國肺癌患者的高達40%的EGFR突變率。2011 年9月，CTONG啟動了兩項國內多中心隨機對照臨床研究（CTONG1103/EMERGING和CTONG1104/ADJUVANT），均是針對EGFR敏感突變陽性、可手術的NSCLC患者。CTONG1103招募術前PET/CT、EBUS或縱隔鏡提示縱隔淋巴結轉移（N2）的病人進行圍術期erlotinib對照吉西他濱/順鉑化療，健擇/順鉑組術前2個療程，如評估有效，術后繼續兩療程輔助化療，Erlotinib組術前42天，如患者獲益繼續輔助TKI治療1年，終點指標是PFS。研究期間的EGFR-TKI（厄羅替尼或吉非替尼）均免費提供，將為闡明EGFR-TKI在可手術NSCLC的地位提供高級別循證醫學證據。

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