血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）介導的抗血管生成治療是人類抗腫瘤治療的一支生力軍，以獨特的抗腫瘤作用機制和藥效學機制，在各種局部晚期和轉移性實體瘤治療中取得了不俗的療效。抗血管生成治療大致上可分為靜脈用的單克隆抗體（如貝伐單抗）和口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）兩大類。本文就非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）抗血管生成治療的研究進展、困境與出路作一個綜述。

VEGF是一種細胞因子，VEGF配體與受體的相互作用可促進現有內皮細胞的存活，有助于血管異常化，刺激新血管生長和增加血管通透性 ^［1］。貝伐單抗通過阻斷VEGF信號通路來減少血管異常、重塑血管，從而糾正腫瘤內微環境，減輕乏氧狀態和高組織間隙液壓，增強各種聯合治療的有效性。貝伐單抗是目前為止唯一由FDA 及EMA批準用于治療NSCLC的抗血管生成藥物，給臨床上絕大多數的EGFR突變陰性、ALK無重排、MET無擴增/過表達或者基因狀態未知的患者帶來了提高生存率的機會。

美國和歐洲分別進行了有關貝伐單抗的兩項Ⅲ期臨床試驗，分別是E4599和AVAiL，之后在全球進行了大型的Ⅳ期臨床試驗SAiL。在中國人群中則有Ⅲ期臨床試驗BEYOND。下面簡單介紹這四項臨床研究。

E4599的研究設計是未經治療的晚期非鱗癌的NSCLC患者接受卡鉑/紫杉醇（paciltaxel/carboplatin，PC）或化療聯合貝伐單抗（PC+bevacizumab，PCB）15mg/kg。研究結果顯示 ^［2］，PCB使整體人群的OS從10.3個月延長到12.3個月，首次延長至超過1年，其中腺癌患者OS臨床獲益最多，達到12.4個月。PFS則從4.5個月延長到6.2個月。ORR則從15%提高至35%。

AVAiL是繼E4599后在歐洲進行的Ⅲ期臨床試驗 ^［3］，治療組方案是貝伐單抗+順鉑/吉西他濱，且使用了高低兩種劑量7.5mg/kg和15mg/kg；對照組采用不含貝伐單抗的化療方案順鉑/吉西他濱。該研究達到主要研究終點，貝伐單抗組PFS得到顯著改善（7.5mg/kg貝伐單抗組PFS 6.7個月，HR 0.75，P=0.0003；15mg/kg貝伐單抗組PFS 6.5個月，HR 0.82，P=0.03），且緩解率從單純化療組的20.1%提高到30.4%（15mg/ kg貝伐單抗組）和34.1%（7.5mg/kg貝伐單抗組），但OS并未取得陽性結果。

Ⅳ期臨床試驗SAiL是單組設計，在更大規模的人群中進一步研究了貝伐單抗的安全性和療效，入組人群為ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，接受貝伐單抗（7.5或15mg/kg）聯合標準化療方案治療6周期，然后以貝伐單抗維持治療。研究結果 ^［4］提示ORR超過50%，DCR為88.7%，TTP（time to progression）達7.8個月，OS達14.6個月。38%患者出現了任何級別的不良事件（adverse events，AEs），13%患者出現與貝伐單抗相關的嚴重不良事件（severe adverse events，SAEs）。幾種常見的AEs發生率分別是血栓栓塞（8%）、高血壓（6%）、出血（4%）、蛋白尿（3%）和肺出血（1%）。最常見的3種SAEs是肺栓塞（1%）及鼻出血、中性粒細胞減少、粒缺性發熱和深靜脈血栓形成（共1%）。

在此基礎上，中國開展了一項Ⅲ期臨床研究BEYOND。與E4599的設計相似，但取得了更為振奮人心的結果（WCLC2013）。BCP使整體人群的PFS從6.5個月延長至9.2個月，其中分層分析中EGFR突變患者PFS達到12.4個月，較突變陰性患者的PFS延長4.1個月。ORR則從26%提高至54%。OS數據尚未公布。

以貝伐單抗為代表的抗血管生成治療已成為一線非鱗NSCLC的標準治療方法。但抗VEGF治療對細胞生長的抑制效應遠大于其細胞毒性作用，貝伐單抗對腫瘤血管的早期抑制效應往往不能通過腫瘤體積縮小程度來體現 ^［5］，因此RECIST標準在評估貝伐單抗治療后的療效存在一定的不足。盡管貝伐單抗在NSCLC中取得很大成功，但抗血管生成藥物的OS獲益仍然有限，關鍵在于沒有明確的生物標記物，以辨別和篩選能從治療中獲益的患者。目前文獻上報道較多的預測因素包括影像灌注參數（DCE-MRI 、PET、CT） ^［6，7］、循環標記物（VEGF、PIGF、sVEGFR1、ICAM-1、bFGF、E-selection） ^［8-11］、組織學標記物（VEGF、MVD、IFP、SDF-1α） ^{［11，12］}以及臨床參數（高血壓） ^［13］。但是相關研究樣本量小，且缺乏統一指標和方法學，導致試驗結果莫衷一是，仍無法得出統一的結論，因此需要更多大樣本的臨床研究證實這些結論。

Rakesh K. Jain提出的血管正常化假說 ^［9］在臨床前研究中得到了驗證。根據其假說，血管正常化依賴于抗VEGF藥物的劑量，大劑量可引起血管快速減少，不太可能改善聯合治療的效果，有增加侵襲、轉移和腫瘤擴散的可能。Van der Veldt AA等發現，采用15mg/kg的貝伐單抗導致腫瘤灌注降低，并在NSCLC中降低多西他賽的攝取 ^［14］。因此，在貝伐單抗廣泛臨床應用的時機到來時，需要更多相關的研究數據以確定使患者獲益最大的劑量。

有關NSCLC治療的最新進展多數是針對特殊位點的靶向藥物，而只有少數患者被檢測出具有相應的基因變異，這在很大程度上限制了獲益人群。對于多數缺乏突變的晚期NSCLC患者而言，可供選擇的治療方案相對較少，抗血管生成藥物的出現為他們提供了另一種治療模式，關鍵在于如何篩選合適的人群。RECIST標準在評價貝伐單抗聯合治療的獲益、監測治療反應、評估是否及何時停藥等方面存在一定的不足和缺陷，亟需尋找可靠的指標來預測其療效并篩選能從貝伐單抗治療中獲益的患者。抗血管生成仍有進一步提升的空間，上述提到的生物標記物仍需要更多的前瞻性研究驗證。

既然抗血管生成治療目前還沒有特異的靶點，我們是否可以借助EGFR基因突變這個NSCLC最常見的驅動基因來實現晚期NSCLC的精準治療呢？2014年ASCO年會口頭報告了日本一項厄洛替尼聯合貝伐單抗對比厄洛替尼單藥一線治療EGFR突變晚期非鱗癌NSCLC的隨機對照試驗，結果令人振奮，厄洛替尼聯合貝伐單抗組與厄洛替尼單藥組的中位PFS分別為16.0個月和9.7個月（HR=0.54，95%CI 0.36～0.79，log-rank P=0.0015） ^［15］。在EGFR第19號外顯子缺失突變亞組，兩組的中位PFS分別為18.0個月和10.3個月，而在L858R亞組，兩組的中位PFS分別為13.9個月和7.1個月。兩組的ORR分別為69.3%和63.6% ^［15］。此外，EGFR突變晚期NSCLC患者接受EGFR TKIs治療后發生臨床耐藥可分為三種模式：快速進展、局部進展和緩慢進展，后兩者預后相對較好，局部進展者繼續EGFR TKIs治療聯合局部微創治療，緩慢進展者繼續用EGFR TKIs，而快速進展者預后最差 ^［16］，雖然可推薦含鉑雙藥化療或單藥化療，但此時化療聯合貝伐單抗是否更好地克服這類生長迅速腫瘤的耐藥性呢？值得臨床思考和嘗試創新性的臨床試驗設計。

EGFR野生型晚期NSCLC約占70%。2014年ASCO年會報告了日本一項貝伐單抗聯合順鉑與培美曲塞一線治療EGFR野生型晚期非鱗癌NSCLC的Ⅱ期研究，共25例患者入組，有效率為64%，疾病控制率達100%，中位PFS長達10.3個月，顯示該聯合化療方案可以有效而安全地治療EGFR野生型或未知狀態晚期NSCLC ^［17］。

因此，晚期NSCLC應分為驅動基因陽性和陰性兩大類。對于驅動基因陽性患者，目前的證據推薦相應的分子靶向精準治療，在此基礎上，進一步研究分子靶向精準治療聯合貝伐單抗能否增效并延長生存期，而分子靶向精準治療耐藥后，對于快速進展的患者，可以創新性地探索貝伐單抗聯合化療或其他靶向藥物以克服耐藥性；對于驅動基因陰性患者，應該是貝伐單抗大有作為的研究領域。

索拉菲尼是一種口服多靶點TKI（酪氨酸蛋白激酶抑制劑），其作用靶點包括VEGFR、PDGFR、RAF、c-KIT、RET和FLT-3 ^{［18，19］}。FDA已經批準其用于晚期腎癌和肝癌的治療 ^［20］。在NSCLC臨床前研究模型中，無論是單獨應用還是與化療藥物如長春瑞濱，順鉑或靶向藥物吉非替尼聯用，索拉菲尼都顯示劑量依賴性的抗腫瘤活性 ^［21］。

基于索拉菲尼在NSCLC中Ⅰ期臨床試驗數據，Ⅱ期研究的推薦劑量定為400mg，給藥方式為每天2次，口服 ^［22］。在兩項單獨給藥的Ⅱ期研究中，與安慰劑相比，索拉菲尼在PFS和OS方面都顯示出優勢，其主要的3/4級毒性為手足綜合征、疲乏、高血壓和腹瀉 ^{［23，24］}。一項索拉菲尼聯合泰素/卡鉑的Ⅰ/Ⅱ期的臨床研究取得34周的PFS，并且毒副作用可耐受 ^［25］。基于此，兩項期望進一步證實索拉菲尼聯合化療有效性和可行性的Ⅲ期臨床試驗啟動了，ESCAPE 試驗是索拉菲尼聯合泰素/卡鉑，而另一項 NEXUS 試驗是索拉菲尼聯合健擇/順鉑。不幸的是，兩項研究都未達到預先設定的主要研究終點，由于在DCR和OS方面均無優勢，并且在肺鱗癌患者出現5級藥物相關SAE（嚴重不良反應），ESCAPE 試驗被提前終止 ^［26］。另一項NEXUS（NCT00449033）試驗只入組非鱗癌患者，索拉菲尼聯合化療并不能提高OS ^［27］。另一個有興趣的聯合試驗是與靶向EGF的藥物聯合，假設前提是聯合治療能夠克服K-Ras突變的肺癌對EGFR-TKI的耐藥和同時抑制VEGF和EGF通路能提供協同或相加作用 ^{［27，28］}。在一項索拉菲尼聯合厄洛替尼一線治療NSCLC的Ⅱ期臨床試驗中，聯合治療達到主要終點，六周無進展率為74%，12 例（24%）取得PR，25例（50%）取得SD。對于EGFR野生型患者，聯合治療的ORR 為19%，高于單藥治療 ^［29］。最后一項來自CTONG（中國胸部腫瘤臨床協作組）的一項Ⅱ期研究，其目的是評價索拉菲尼單藥治療EGFR-TKI治療失敗的晚期肺腺癌患者的有效性和安全性，總共入組65例病人，DCR為32.8%，未達到預先設定的38.4%，中位PFS和OS分別為3.7個月（95%CI 3.5～3.9個月）和7.4個月（95% CI 5.7～9.2個月）。主要毒副作用為手足綜合征，發生率達71.9% ^［30］。

舒尼替尼是另一個多靶點TKI，其作用靶點有VEGFR-2，PDGFR，FGFR，FLT-3，RET和c-KIT ^［31］，FDA批準其用于晚期腎癌和伊馬替尼耐藥或不能耐受的胃腸間質瘤 ^［32］。在肺癌研究中，舒尼替尼主要是以一種單藥治療模式出現，給予方式有連續給予和間斷給藥兩種。一項Ⅱ期研究探討舒尼替尼37.5mg/d連續給藥方式對47例先前治療失敗晚期NSCLC的作用，PR率 2.1%，23.4%的患者取得SD，中位PFS和OS分別為11.9周和37.1周 ^［33］。另一項Ⅱ期研究評價舒尼替尼50mg/天連續四周，停藥兩周的間斷給藥模式，ORR為11.1%，八周SD率為28.6%，中位PFS和OS分別為12周和23.4周，兩項研究的主要毒副作用包括疲乏、高血壓和出血 ^［34］。

舒尼替尼聯合化療的臨床研究數據相對較少，在一項Ⅰ期劑量爬坡研究中，舒尼替尼聯合吉西他濱+順鉑治療一線晚期NSCLC，MTD（最大耐受劑量）為37.5mg，聯合治療的毒副反應可接受 ^［35］。另外一項Ⅰ期研究是探討舒尼替尼聯合多西他賽（75mg/m ²）用于幾種實體瘤包括肺癌的治療 ^［32］。與索拉菲尼一樣，也有幾項研究評價舒尼替尼聯合厄洛替尼對比單藥厄洛替尼治療先前鉑類化療失敗的晚期NSCLC的有效性和安全性。在一項隨機、雙盲的多中心Ⅱ期臨床研究中，研究者評價舒尼替尼聯用厄洛替尼對比厄洛替尼單藥治療鉑類化療失敗后的晚期NSCLC的有效性，研究共入組132例患者，聯用組和單藥組的PFS分別為2.8個月和2.0個月（HR 0.898，P=0.321），中位OS分別為8.2個月和7.6個月（HR 1.066，P=0.617），ORR分別為4.6%和3.0%。在腹瀉、皮疹、疲乏及血小板減少等副作用方面，聯用組明顯高于單藥組 ^［36］。另一項類似的III期臨床試驗目的是評價舒尼替尼聯合厄洛替尼對比單藥厄洛替尼治療晚期鉑類化療失敗后NSCLC患者，其主要研究終點為OS。研究共入組960例晚期NSCLC患者，按照1∶1隨機至舒尼替尼（37.5mg/d，口服）+厄洛替尼（150mg/d，口服）組和厄洛替尼（150mg/d，口服）單藥治療組。聯用組和對照組的OS分別為：9.0個月和8.5個月（HR 0.922；95% CI 0.797～1.067，P = 0.1388），ORR分別為10.6% 和 6.9%（P = 0.047）。3/4級的皮疹、腹瀉和疲乏在聯合用藥組更常見。兩項研究的結果均提示：聯用舒尼替尼和厄洛替尼不能改善晚期NSCLC患者的OS ^［37］。

凡德他尼（ZD6474）是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子多靶點酪酸激酶抑制劑（TKI），可同時作用于腫瘤細胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，還可選擇性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及絲氨酸/蘇氨酸激酶 ^［38］。Ⅰ期臨床研究顯示劑量限制性毒性為腹瀉、高血壓和皮疹。常見的毒副作用是腹瀉、皮疹、惡心、嘔吐以及無癥狀的QT間期延長，其毒副作用與劑量相關，MTD為300mg ^［39］。在兩項凡德他尼聯合多西他賽二線治療晚期NSCLC和聯合泰素/卡鉑一線治療中，聯合應用都是延長PFS但不能提高總生存 ^［40］。ZODIAC和ZEAL是兩項Ⅲ期試驗，比較凡德他尼聯合多西他賽對單藥多西他賽和凡德他尼聯合培美曲塞對比單藥培美曲塞，研究結果發現凡德他尼聯合多西他賽能延長PFS，OS有延長趨勢但差異不具統計學意義，而凡德他尼聯合培美曲塞研究未達主要研究終點，PFS無改善 ^{［41，42］}。ZEST研究是評價凡德他尼對比厄洛替尼治療化療失敗后晚期NSCLC的有效率Ⅲ期臨床試驗，總共入組1240例患者，凡德他尼不能延長PFS和提高ORR，腹瀉和高血壓副作用在凡德他尼組更為常見 ^［43］。ZEPHYR是一項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，其目的是評價凡德他尼能否改善化療及EGFR TKI失敗的晚期NSCLC患者的預后，主要終點為OS。研究按2∶1隨機，總共入組924例患者，617例患者被分配至治療組，307例患者隨機至安慰劑組，研究未達到主要終點，兩組OS分別為8.5個月和7.8個月（HR= 0.95，95%CI 0.81～1.11，P = 0.53），ORR分別為2.6%和0.7%（P=0.028），8周疾病控制率分別為30% 和16%（P=0.0001） ^［44］。

阿西替尼也是一種口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制血管內皮細胞生長因子受體 VEGFR1、VEGFR2、 VEGFR3、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）和c-KIT，能夠抑制多種腫瘤新生血管生成，降低血管通透性和減少血流 ^［46］。在兩項I期臨床試驗中，阿西替尼的MTD為5mg，每天2次。常見的毒副作用有疲乏、高血壓、頭痛和腹瀉 ^［45］。在一項開放、多中心的Ⅱ期臨床研究中，目的是評價阿西替尼單藥治療晚期NSCLC的安全性和有效性，總共入組32例患者，28% （9/32）的患者未接受過針對晚期的一線治療，72%（23/32）的患者接受超過一種化療方案的治療，9%（3/32）的患者取得確認的PR，DCR為41%，中位PFS為4.9個月（95%CI 3.6～7.0個月），阿西替尼用于一線和后續治療的OS均為14.8個月，主要的毒副作用為疲乏（22%），高血壓（9%）和低鈉血癥（9%） ^［46］。在另一項Ⅱ期的研究，研究者評價阿西替尼聯合培美曲塞/順鉑對比培美曲塞/順鉑一線治療晚期非鱗NSCLC的有效性，研究分三組，試驗分三組：阿西替尼聯合培美曲塞/順鉑組，阿西替尼間插培美曲塞/順鉑組和培美曲塞/順鉑組。總共170例患者入組，主要終點為PFS，試驗未達主要終點，三組的PFS分別為8.0、7.9和7.1個月，中位OS分別為17.0、14.7和15.9個月。ORR分別為45.5%，39.7% 和26.3%。研究提示阿西替尼聯合培美曲塞/順鉑一線治療晚期非鱗NSCLC患者耐受性良好，提高疾病緩解率，輕度延長PFS ^［47］。

Nintedanib（BIBF1120）是一種口服的新型吲哚酮類三聯血管激酶抑制劑，能同時抑制三種酪氨酸激酶家族成員包括VEGFR、FGFR和PDGFR-α和PDGFR-β，能競爭性地結合受體酪氨酸激酶的ATP結合位點，抑制下游信號通路 ^［48］。除了上述三種激酶之外，Nintedanib還能抑制FLT-3和Src激酶家族，因此，Nintedanib不僅能抑制腫瘤生長和播散，還能在克服抗血管抑制劑耐藥方面發揮一定的作用 ^［49］。在Ⅰ期劑量爬坡試驗中，Nintedanib的最大耐受劑量在高加索人種中為250mg bid，在亞裔日本人中為200mg bid。最常見的毒副反應包括惡心、腹瀉、嘔吐、腹痛和疲乏，偶爾觀察到可逆的肝酶升高，未觀察到藥物相關的出血性事件 ^［50］。在一項隨機雙盲的Ⅱ期研究中，研究者對比250mg bid和150mg bid兩個劑量組治療含鉑化療失敗NSCLC患者的有效性和安全性，主要終點是PFS和客觀反應率。總共73例患者入組，中位PFS為6.9周，中位OS為21.9周，兩組之間無明顯差異，疾病控制率為59%。20例患者觀察到腫瘤縮小，疾病穩定率為48%，亞組分析發現PS為0～1的患者，中位PFS為2.9個月，中位OS為9.5個月。主要的副作用有輕中度的消化道反應、未觀察到嚴重的藥物相關性出血和高血壓，不同的組織學類型之間毒副作用類似。兩個劑量均耐受良好，除了高劑量組觀察到較多的肝酶升高事件 ^［51］。

基于Ⅱ期的數據，Reck M等啟動了一項Ⅲ期研究，目的是評價nintedanib聯合多西他賽對比安慰劑聯合多西他賽二線治療晚期NSCLC患者的有效性和安全性。研究按1∶1隨機，主要研究終點是PFS，次要終點為OS。總共有27個國家211個研究中心共1314例患者入組，655例患者隨機至nintedanib聯合多西他賽組，659例患者隨機至安慰劑聯合多西他賽組，中期分析發現，聯合nintedanib組較安慰劑組PFS顯著延長，兩組PFS分別為3.4個月和2.7個月（HR 0.79， 95%CI 0.68～0.92，P=0.019）。亞組分析發現病理類型為腺癌的患者，聯合用藥組的OS明顯延長，兩組的OS分別為12.6個月和10.3個月（HR 0.83，95%CI 0.70～0.99，P=0.0359）。聯合用藥組3級以上的腹瀉發生率高于單藥組（6.6% vs. 2.6%）。兩組分別有35例和25例毒性相關死亡事件，這些毒性包括膿毒癥、肺炎、呼吸衰竭和肺栓塞。研究結果提示：nintedanib聯合多西他賽是晚期NSCLC患者特別是晚期肺腺癌患者的一種有效的二線治療選擇 ^［52］。

盡管這類多靶點TKI除了針對VEGF、VEGFR等介導的抗血管生成治療外，在理論上還對其他的分子靶點產生療效，如RAF、EGFR、RET或c-KIT等，但是，在臨床試驗或臨床實踐中，我們并沒有觀察到所期望的較佳的客觀療效，相反，由于理論上多靶點的作用機制，這類藥物比起單一靶點的TKI 如EGFR TKIs或ALK TKI可能產生更嚴重的毒性作用，在很大程度上明顯損害了患者的生活質量。此外，部分多靶點TKI藥物還必須與化學毒性藥物聯用，更令晚期患者雪上加霜。理論上針對多個靶點，但上述臨床試驗入組患者時基本上都是不加選擇地把所有患者都納進來，在回顧性分析生物標志物的預測和預后作用時，也幾乎都失敗了，這怎么可以稱之為分子靶點治療呢？迄今為止，該類藥物還未取得治療上的重大突破，僅有個別藥物被批準用于少數的晚期惡性實體瘤，如索拉菲尼、舒尼替尼治療晚期腎癌，然而，晚期NSCLC這方面還是空白。

由此可見，我們對抗血管生成治療的多靶點TKI的臨床研究，不太可能照搬晚期NSCLC單一驅動基因的方法。能否在治療前檢測多個分子靶點來提高靶向人群的命中率呢？或者利用二代測序技術和數字PCR技術回顧性檢測有效患者可能的分子標志物？此外，我們必須對VEGF/ VEGFR信號通路做深入的大量基礎研究工作，期望在腫瘤生存的微環境、驅動基因的旁路效應和信號通路網絡等方面有所突破。

綜上所述，盡管晚期NSCLC抗血管生成治療取得了不錯的成績，但是，目前還存在很多令人不解的問題，治療時機、搭配藥物、精準的分子標志物和提高療效等方面仍然未取得重大突破。因此，不妨借鑒目前的策略：晚期NSCLC應分為驅動基因陽性和陰性兩大類。對于驅動基因陽性患者，目前的證據推薦相應的分子靶向精準治療，在此基礎上，進一步研究分子靶向精準治療聯合抗血管生成藥物能否增效并延長生存期，而分子靶向精準治療耐藥后，對于快速進展的患者，可以創新性地探索貝伐單抗聯合化療或其他靶向藥物以克服耐藥性；對于驅動基因陰性患者，應該是貝伐單抗大有作為的研究領域。無論哪一類抗血管生成治療，我們都必須對VEGF/VEGFR信號通路做深入的大量基礎研究工作，利用二代測序和數字PCR等新技術，期望在腫瘤生存的微環境、驅動基因的旁路效應和信號通路網絡等方面有所突破。

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