在不到十年的短暫時間里，針對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的靶向治療已獲得令人滿意的長足進步，許多轉(zhuǎn)化性臨床研究結(jié)果帶來了近期療效（ORR）、生活質(zhì)量（QoL），尤其是生存結(jié)果（PFS、OS）的顯著穩(wěn)步提高。其中針對EGFR基因活性突變和ALK基因重排的一線TKI藥物治療功不可沒并被接受為常規(guī)/指南。因而，基于組織學(xué)和分子分型的分子靶向治療正在成為晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)共識。但這個時代僅僅剛開始，仍有許多臨床問題未能解決，例如針對這些特異性基因狀態(tài)的NSCLC人群的篩選技術(shù)及技術(shù)的正確應(yīng)用和推廣、先天性和獲得性耐藥問題、組織學(xué)類型中的鱗癌以及這些TKI不合適的非鱗癌，且這些病人仍然占據(jù)了NSCLC中的大多數(shù)等諸多未知。因此，化療依然是晚期NSCLC治療的基石。而化療的作用和地位也正在被調(diào)整、優(yōu)化和延伸，演繹著創(chuàng)新拓展。新的藥物研發(fā)仍在發(fā)展，本文就以上情況做概略性綜述。

盡管針對EGFR基因活性突變和ALK基因重排的TKI藥物，如厄洛替尼（erlotinib）、克唑替尼（crizotinib）已被NCCN推薦為一線方案，但最終總生存（OS）并未有超越化療，而這樣的選擇被更多地考慮在PS狀態(tài)較差的患者 ^［1］。而對于大多數(shù)沒有基因活性驅(qū)動的患者，以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療依然起到關(guān)鍵作用，如果是非鱗癌者加上貝伐單抗（avastin，bevacizumab），其對生存數(shù)據(jù)的改善已成為不爭事實。目前對于鉑類藥物來說，需要確認的是如何保存療效和把毒性降到最低。非鉑的聯(lián)合方案對比含鉑方案已有多項臨床研究，但一項薈萃16項隨機試驗結(jié)果仍然顯示含鉑方案優(yōu)于非含鉑方案（HR=1.06，95%CI：1.01-1.12，P=0.03） ^［2］。一項Ⅲ期臨床試驗中，針對PS為2分的晚期非小細胞肺癌患者，隨機接受培美曲塞加或不加卡鉑。結(jié)果卡鉑聯(lián)合培美曲塞優(yōu)于單用培美曲塞：有效率23.8%∶10.3%，PFS為 5.8∶2.8個月，OS 為 9.3∶5.3個月 ^［3］。顯然，無EGFR突變或ALK融合晚期NSCLC患者鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

非小細胞肺癌的維持治療策略是近年來提高患者治療效果的一個積極研究領(lǐng)域。通過持續(xù)的維持給藥來抑制超過4個標(biāo)準(zhǔn)一線化療周期后的腫瘤生長和延緩耐藥性的治療，提高無進展生存期，延長總生存期而又不降低生活質(zhì)量。最近發(fā)表的維持化療最突出的重要研究是PARAMOUNT試驗。在這項大型Ⅲ期臨床試驗中，4個周期的順鉑/培美曲塞誘導(dǎo)后，非鱗癌患者隨機分組為培美曲塞或安慰劑加最佳支持治療。持續(xù)維持培美曲塞組的PFS（HR=0.62，P＜0.0001）和OS （HR=0.78，P=0.019）均顯著延長 ^［4］。且因藥物毒性而停止培美曲塞維持者很低（5%）。當(dāng)然，最近一項中國的成本效益分析顯示維持治療是昂貴的。此外，目前還不清楚的是，非鱗癌患者二線治療后是否及時跟進或者在疾病進展后再用培美曲塞會有同等療效？特別是對最初從一線含鉑的培美曲塞方案中獲益的病人？還引發(fā)相當(dāng)多爭論，如4個周期誘導(dǎo)化療是否足夠？增加誘導(dǎo)治療能否提高中位PFS 2個月？

在另一項培美曲塞的維持研究（JMEN）是換藥策略，與安慰劑相比，生存率得到了改善，患者的生活質(zhì)量是相似的 ^［5］。一些維持治療試驗的亞組分析顯示，治療評定為SD（病情穩(wěn)定0的患者更得益于維持治療。理由是SD的患者可能進展更快，通常會接受早期二線藥物。因此，對于這些患者，換到多西他賽或吉西他濱可以認為是早的第二線治療，而不是維持治療，特別是在PS較好的鱗癌患者不必拘泥一線治療的效果。

無論是通過免疫組化和RT -PCR檢測等方法已證明：低ERCC1的表達有可能是個有意義的潛在的生物標(biāo)志物，低ERCC1水平與鉑類藥物敏感性相關(guān) ^［6］。RRM1是吉西他濱的核苷酸還原酶亞單位，低RRM1水平與吉西他濱的敏感性相關(guān) ^［7］。TASTE研究中，將晚期非小細胞肺癌患者隨機按2∶1分為四組：吉西他濱/卡鉑組，RRM1和ERCC1均較低；多西他賽/卡鉑組RRM1高，ERCC1低；吉西他濱/多西他賽組，RRM1低，ERCC1較高；多西他賽/長春瑞濱，如果兩者均為高。對照組患者接受吉西他濱/卡鉑。結(jié)果無進展生存期（PFS）或總生存期（OS）無顯著性差異。作者認為可能檢測方法和順序等方面控制不好。胸苷酸合成酶（TS）是DNA復(fù)制和細胞生長和培美曲塞的主要代謝酶。培美曲塞可能具有在組織學(xué)水平上，肺鱗癌有較高TS表達，而培美曲塞對低TS的腺癌具有組織學(xué)特異性 ^［8］。因而轉(zhuǎn)換在臨床上的研究結(jié)果，如JMDB研究中的亞組分析顯示出培美曲塞一線治療非鱗癌在組織學(xué)上優(yōu)勢于吉西他濱。一項5個臨床試驗（3項一線試驗、1項二線試驗和1項維護治療試驗）的薈萃分析證實，培美曲塞與替代療法或安慰劑相比，非鱗癌的組織學(xué)因素始終與總生存改善顯著相關(guān)（HR=0.82） ^［9］。另一種可能有助于化療藥物篩選的生物標(biāo)志物是SPARC（富含半胱氨酸的酸性分泌性蛋白），是由腫瘤和（或）鄰近基質(zhì)產(chǎn)生基質(zhì)細胞糖蛋白。SPARC蛋白被認為可促進納米粒子的白蛋白結(jié)合型紫杉醇在細胞內(nèi)積累 ^［10］。

未來以上這些預(yù)測性生物標(biāo)記物的進一步發(fā)展將有利于把化療轉(zhuǎn)換成靶向化療。

目前晚期NSCLC的診斷和管理模式已經(jīng)過渡到：是否存在“癌基因成癮”及以這個關(guān)鍵考量來選擇合適的治療思路。如前所述，驅(qū)動基因有突變?nèi)鏓GFR和ALK，EGFR- TKIs 和crizotinib可替代前期化療來治療這些患者 ^［11］。然而，最初的TKI應(yīng)答必然會由于獲得性耐藥而導(dǎo)致復(fù)發(fā)。最近，一個與NSCLC患者的腫瘤異質(zhì)性相關(guān)的復(fù)雜性附加因素已被觀察到，特別是相關(guān)的體細胞突變的克隆演變過程混合存在于從原發(fā)腫瘤到轉(zhuǎn)移性病灶和不同腫瘤部位的治療應(yīng)答也不一樣。而在同一時間，轉(zhuǎn)移性疾病里的化療組合都達到了治療學(xué)穩(wěn)態(tài) ^［12］。因此，治療策略的焦點也是如何把化療與新型靶向藥物優(yōu)化組合在一起，以提高療效與生存和克服獲得性耐藥。早期的這種研究，如TRIBUTE研究，只是不加選擇的把EGFR KTIs同時加上化療，結(jié)果沒有帶來生存優(yōu)勢 ^［13］。如何讓化療和TKI最佳結(jié)合的研究正在進行中。一種這樣的方法是把TKI與化療間插組合，其原理是基于臨床前研究發(fā)現(xiàn)是EGFR TKI可引致G1周期細胞阻滯從而抑制了細胞周期依賴性細胞毒性藥物的殺瘤作用 ^［14］。這種理論上的推斷已被設(shè)計成序貫的或間斷的聯(lián)合給藥時間序列來使藥效分離從而確認是否有更好的效益，已經(jīng)或正在進行的包括FAST-ACT2、SELECT、NexUS、PointBreak、VITAL、LUME-lung2等，這里不作贅述。需要注意的是我國吳一龍教授主持的FASTACT -2研究，化療“間插”厄洛替尼的研究設(shè)計對EGFR活化突變患者明顯提高了PFS和OS ^［15］。與有EGFR野生型相比（中位無進展生存期16.8個月 vs. 6.9個月，HR=0.25，P＜0.0001；中位總生存期31.4個月 vs. 20.6個月，HR=0.48，P=0.0092）。其他與化療相結(jié)合探索性思路包括結(jié)合免疫療法，如Ipilumumab 或PD-L1以及伴侶蛋白，如HSP90抑制劑Ganetespib ^［16-18］，雖然初步的效果甚喜但仍需耐心觀察分析。

綜上所述，化療和靶向治療藥物的優(yōu)化方法仍不太清楚，仍有許多研究要做。此外，這些試驗強調(diào)，選擇患者的因素可能更能決定預(yù)后，而與治療方法關(guān)系不大。

過去的10多年里，紫杉類一直是非小細胞肺癌治療的主要藥物。130nm的白蛋白結(jié)合型紫杉醇（NAB-紫杉醇）和標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合型紫杉醇（SB-紫杉醇）不同，通過細胞膜介導(dǎo)的胞轉(zhuǎn)作用，與SPARC蛋白結(jié)合，被優(yōu)先地吸收進入癌細胞，且不會產(chǎn)生過敏反應(yīng)。NAB -紫杉醇聯(lián)合卡鉑與SB-紫杉醇+卡鉑作對照的一線隨機Ⅲ期臨床試驗達到了主要終點，即提高NAB-紫杉醇+卡鉑的有效率（33% vs. 25%，P=0.005） ^［19］。其中鱗癌患者有效率最大（41% vs.24%），非鱗癌的有效率并沒有增加。此外，與SB-紫杉醇組相比還有較少的≥3級神經(jīng)毒性。然而，OS沒有獲益。由于目前對鱗癌缺乏更多的研究和手段，因而 NAB-紫杉醇被看好在了NSCLC中的鱗癌患者。

卡巴他賽為另一種紫杉類新藥，目前正在一項Ⅱ期臨床試驗中（NCT01438307）。在轉(zhuǎn)移性前列腺癌的數(shù)據(jù)顯示有效率有顯著提高 ^［20］。卡巴他賽在晚期NSCLC試驗的結(jié)果尚未成熟。

Vintafolide是在長春堿（vinblastine）上共軛葉酸分子。超過75%的非小細胞肺癌是葉酸受體陽性（免疫組化法），因而存在產(chǎn)生葉酸受體靶向治療的潛力。在最近的一項Ⅱ期試驗，通過 ⁹⁹Tc- EC20 CT掃描的葉酸受體成像來選擇葉酸受體表達的腫瘤患者，予以vintafolide治療。因此，EC20攝取可成為一個潛在的預(yù)測vintafolide 療效的生物標(biāo)志物。一項Ⅱ期試驗中，選擇EC20掃描陽性的復(fù)發(fā)/難治性NSCLC患者予以vintafolide 治療，臨床獲益率（ORR+SD）達26% ^{［21］。}目前進行的一項隨機Ⅱ期試驗（NCT01577654）是vintafolide+多西他賽聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/難治性非小細胞肺癌患者。

艾日布林（Eribulin）是海洋天然產(chǎn)物Halichondrin B的類似物。Halichondrin B是1986年從海綿Halichondria okadai中分離出來的具有抗癌活性的天然產(chǎn)物。在哈佛大學(xué)的Y Kishi研究小組對Halichondrin B的全合成研究中，發(fā)現(xiàn)了比Halichondrin B結(jié)構(gòu)簡單，藥效更好的Eribulin。其作用機制與紫杉類或長春生物堿一樣抑制細胞分裂的微管動力學(xué)過程。已被批準(zhǔn)用于蒽環(huán)類和紫杉類治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。在一項Ⅱ期試驗中用于紫杉類失敗的NSCLC患者，有效率低，但50%的患者達到SD ^［22］。Eribulin目前正在進行聯(lián)合厄洛替尼（NCT01104155）和培美曲塞（NCT01126736）的臨床研究。

伊沙匹隆是一種新型的抗微管類的替代劑，作用機制類似于紫杉類，結(jié)合和穩(wěn)定微管，最終導(dǎo)致細胞周期停滯在G2 / M期。一些臨床前研究表明它對紫杉類耐藥者有效，現(xiàn)伊沙匹隆被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。在一項初步的隨機Ⅱ期試驗中結(jié)果陰性。與紫杉醇相比，伊沙匹隆在晚期非小細胞肺癌的治療作用目前還不清楚。

Pralatrexate為葉酸類似物，其作用靶點是二氫葉酸還原酶。最近一項隨機Ⅱ期試驗中，與厄洛替尼作對比，二線治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者，可以看到PFS、OS有改善趨勢 ^［23］。在這項有100例患者的研究中有18例發(fā)生較嚴重黏膜炎，雖然以前曾用過培美曲塞并給與了B12和葉酸補充劑。

綜上所述，這些藥物都是那些已經(jīng)證明是對非小細胞肺癌有活性的藥物同類物（cabazitaxel，pralatrexate），或者優(yōu)先靶向腫瘤細胞（白蛋白結(jié)合型紫杉醇），或者重新構(gòu)建藥物（vintafolide）以及通過不同于紫杉類機制（伊沙匹隆和eribulin）影響微管動力學(xué)而殺瘤。迄今還沒有任何臨床試驗數(shù)據(jù)表明這些藥物在晚期非小細胞肺癌治療中具有更多的優(yōu)勢，但其中的一些新的藥物可能在特殊的治療設(shè)置上有作用，如白蛋白結(jié)合型紫杉醇對于鱗癌患者。

總體上來講，鑒于目前被基于癌基因活性驅(qū)動診斷和治療的患者相對較少，化療仍然是治療絕大多數(shù)晚期非小細胞肺癌不可或缺的選擇。一些新型針對非小細胞肺癌的化療藥物仍在臨床發(fā)展，盡管目前這些藥物的治療模式的實際作用仍有待確定。當(dāng)前正在研究如何有序、合理地聯(lián)合現(xiàn)有的化療藥物來優(yōu)化患者的治療效果，其中的一些令人鼓舞的結(jié)果已經(jīng)出現(xiàn)?；诩毎拘缘你K類藥物依然是治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌基石，非鉑的組合還沒有表現(xiàn)出優(yōu)勢。換藥或原藥繼續(xù)維持的策略正在被大家接受，但究竟確定是換藥還是原藥治療仍然存有問題，因為大型臨床試驗設(shè)計可能不總是實效（real world）體現(xiàn)臨床考慮。維持治療仍有幾個方面需要進一步確認，包括誘導(dǎo)化療的最優(yōu)周期數(shù)、無治療間期的藥物作用、生活質(zhì)量、醫(yī)療費用上的考慮，和PFS的價值意義等。藥物基因組學(xué)、生物標(biāo)志物來選擇化療藥物的努力仍需進一步，雖然這是有意義的思路?；熀桶邢蛑委煹淖罴颜喜呗允怯蟹e極意義的，而且有些結(jié)果充滿期待并令人鼓舞。

盡管在過去幾年中，非小細胞肺癌的靶向治療進步顯著，但化療仍然是在晚期NSCLC治療中至關(guān)重要的中流砥柱。

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