膠質瘤是顱內常見腫瘤，約占原發性中樞神經系統腫瘤的32%。其中，一半以上為惡性膠質瘤，占原發性惡性腦腫瘤的81%，年發病率約為5/10萬。自2005年Stupp等提出針對惡性程度最高的膠質母細胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）的手術結合放化療的綜合治療方案以來，膠質瘤的治療效果已經取得了一定的改善，國外GBM病人的中位生存期僅為14.6個月，5年生存期不及10%。國內，這些年由于治療治療理念的更新，目前全國多中心的數據顯示GBM的生存時間達17.58個月，但總體不容樂觀。近年來多種靶向藥物以及免疫治療等新型療法也逐漸興起，但目前國際上仍公認手術為主聯合放化療的綜合治療是膠質瘤的首選方案。本文就擬總結膠質瘤外科治療領域的最新一年內進展，回顧我國的相關現狀，并展望進一步的學科發展。

2014年美國NCCN指南指出，最大范圍安全地切除膠質瘤，效果是較為明確的。手術的最終目的是提高病人的生活質量、延長生存期。大樣本的資料顯示，手術能緩解大多數膠質瘤病人由顱內壓升高及瘤周水腫引起的癥狀，也可以延緩神經功能障礙的進展 ^［1］。目前已逐漸達成共識，手術可以明顯延長無進展生存期（progression free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS），當然術前對病人進行細致的篩選和確定適應證非常重要。此前，歐洲的一項Ⅲ期臨床試驗發現，接受腫瘤全切除的GBM病人的生存期長于接受部分切除的病人，但是切除程度僅是依靠術者的主觀判斷，這影響了該結論的客觀性。新近Stummer等納入了166例GBM病人，依據術后MRI表現專門研究腫瘤是否全切對預后的影響，他們發現術后沒有強化病灶殘余的病人中位生存期為23.6個月，顯著長于腫瘤殘余的病人 ^［2］。上述這些研究均說明，對于高級別膠質瘤，腫瘤肉眼全切除可改善病人的預后，但是我們尚缺乏關于低級別膠質瘤的比較權威的數據。

在過去20年中，我國的神經外科經歷了迅猛的發展，膠質瘤診療水平也得以顯著提高。神經導航技術已日益流行，許多中心也開展了喚醒腦手術、術中電生理檢測等，華山醫院、301醫院等也都建立了術中高場強MRI手術室，達到國際先進水平。然而，不可否認的是，出于經濟發展等方面的原因，不同地區、不同規模的醫院之間在膠質瘤的診療水平、觀念上仍存在較大差異，上述技術也未得到完全的普及，部分單位仍存在診治不規范的問題。

為此，我國在2012年公布了《中國中樞神經系統膠質瘤診斷和治療指南》，旨在規范膠質瘤診療現狀，普及先進理念乃至技術，改善我國膠質瘤患者預后 ^［3］。今年5月份中國腦膠質瘤協作組又發布了《中國腦膠質瘤分子診療指南》，該指南以循證醫學為基礎，描述了腦膠質瘤分子檢測分析體系、潛在治療靶點和生物標記物，希望可以在全國范圍內推廣分子病理診療模式，為我國神經外科醫生的手術策略選擇、后續方案制定等提供更多幫助。

在大數據時代如何精準診治膠質瘤，既是全球神經腫瘤學者聚焦的重大命題，也是我國膠質瘤外科發展的階段性目標。為此，在未來的十年中，我們希望通過兩大方向提升我國的膠質瘤診療水平：第一，注重手術的多技術集成發展，繼續推廣神經導航、喚醒腦手術、電生理檢測乃至術中熒光等新技術的應用；第二，利用外科得天獨厚的優勢，建立標準化的膠質瘤組織庫，促進分子病理的相關研究及臨床轉化，開展基于分子標記物的個體化治療。

既然腫瘤切除程度和病人預后相關，那么如何在保證病人安全的同時盡可能精準切除腫瘤，是亟待神經外科醫生解決的關鍵問題。膠質瘤的浸潤特性以及對腦功能區的侵犯是影響腫瘤全切除的主要障礙，已有研究指出，手術引起的運動及語言功能障礙可以縮短病人的生存期，具體的原因尚不清楚，但是神經功能障礙的確會干擾病人的后續放化療，這可能從一定程度上影響了治療效果。

傳統的單純依賴顯微鏡、術前影像學資料、解剖學知識的手術模式已經不能滿足精準切除膠質瘤的需要，各種新技術的出現正逐漸引領神經外科手術的一場變革。神經導航技術已經在國內較多醫院推廣，可以幫助醫生更準確地對病灶定位，防止術中迷失方向，但是，神經導航主要依賴術前的影像學資料，術中的腦移位乃至手術操作均會影響其準確性，因此，術中超聲多普勒以及MRI近年來也逐漸興起，以彌補導航技術的不足 ^［4］。術中超聲多普勒對于低級別膠質瘤的定位效果較好，而高級別膠質瘤往往伴有水腫或出血壞死，從而限制了其應用 ^［5］。術中MRI目前被認為是膠質瘤定位的金標準，能顯著提高膠質瘤尤其是非強化部分的切除程度，但是其耗時耗錢，短期內較難推廣 ^［6］。

近年來，術中熒光在高級別膠質瘤手術中的應用逐漸增多，其可以為主刀醫生提供腫瘤切除程度的實時反饋，更為客觀地提示手術終點。目前最為常用的術中熒光為5-ALA，一項納入了11例GBM病人的前瞻性隨機對照研究顯示，5-ALA對腫瘤和異常組織的陽性預測值分別為0.95、0.99，靈敏度和特異度分別為0.75、0.71，其他一些研究也均證實5-ALA可以較好地區分正常腦組織和腫瘤組織，相較傳統方法顯著提高了腫瘤切除程度，從而改善病人預后 ^［7，8］。而這些研究也同時發現，使用5-ALA的病人盡管切除了更多腫瘤，其術后神經功能障礙的發生并未增多。較為遺憾的是，截至目前，5-ALA尚未得到我國相關機構的批準，使得其在國內的應用受到限制。華山醫院和天壇醫院已經嘗試將黃熒光應用于膠質瘤手術的臨床試驗中，具體效果及經驗尚待后續報道。

對于涉及功能區的膠質瘤，喚醒腦手術目前發展較為迅猛，直接皮層電刺激（DCS）、神經電生理檢測、腦磁圖等可用于定位運動區、語言區，被認為是膠質瘤手術保留相關功能的金標準 ^［9］。我們華山醫院神經外科自2010年起嘗試在3.0T術中MRI手術室中開展喚醒腦手術，從而將其與術中MRI結合，在保護腦功能的同時更大程度地切除腫瘤。

以上新技術應用的最終目的仍是最大程度地保障患者安全、為患者提供更多福利，作為臨床醫生，應認識到這些技術的優點及不足，盡可能適當地應用，不濫用、不誤用，更不能過分依賴新技術，而忽略了最為基本的解剖知識和顯微手術技術。

由于膠質瘤的浸潤性生長特點以及容易侵犯運動語言等功能區，即使有再先進的手術輔助設備，膠質瘤也難以達到生物學上的全切。研究顯示，復發病灶多位于原發灶周圍2cm的范圍內，也進一步證明殘留的腫瘤細胞是導致復發的主要原因。因此，單純手術解決不了所有問題，我們仍需要放化療輔助的綜合治療乃至分子病理方面的探索。

隨著人類基因組計劃的完成及美國TCGA數據庫的建立，生物標志物及分子病理學在膠質瘤診治中的作用逐漸受到重視，相比于傳統的病理分型，它們或許可以為膠質瘤的早期診斷、個體化治療、預后評估提供更多的幫助。大多數彌漫星形及間變性膠質瘤攜帶IDH1或IDH2基因突變，這類患者的預后往往好于攜帶野生型的患者，最新的結果也發現，對于IDH1突變的高級別膠質瘤，在切除強化病灶的同時也盡量切除非強化病灶可以明顯改善病人的預后 ^［10］。1p/19q聯合性缺失是少突膠質細胞瘤的特異性表現，而它常與IDH1突變相關聯，因此可以提示間變性少突膠質細胞瘤的較好預后，此外，1p/19q聯合性缺失也可以預測病人對放療及PCV化療方案的反應 ^［11］。MGMT是一類化療耐藥基因，替莫唑胺對MGMT啟動子甲基化的GBM病人效果較好，新近越來越多的研究開始探究MGMT啟動子甲基化在低級別膠質瘤中的預后價值及其與IDH突變、1p/19q聯合性缺失的相關性。

除了上述三種目前較為公認的分子標記物，近1年在膠質瘤研究領域又有新的發現引人矚目。Duke大學的Killela等對223例膠質瘤標本進行測序，發現其中114例（51.1%）出現端粒酶基因TERT的啟動子突變，他們進一步針對78 例GBM展開研究，發現這一比例高達83%，具有這類突變的GBM病人中位生存期僅為14個月，明顯短于未發生突變的病人（27個月），而對于WHO Ⅱ或Ⅲ級的星形細胞瘤，僅有10%的病人出現TERT啟動子突變 ^［12］，這說明TERT可能在膠質瘤的惡性進展中扮演重要作用，有望作為惡性膠質瘤的分子標記物乃至治療靶點。在WHO Ⅱ～Ⅲ級的星形細胞瘤中，TERT的啟動子突變不是單獨的預后指標，但是聯合IDH1可以對預后進行深層次的預后分層，IDH野生型若無TERT突變，預后也是不錯，這些新觀點今年也將發表在學術期刊上。新近又有研究對14例腦干膠質瘤和12例丘腦膠質瘤進行了外顯子組測序分析，發現37.5%的具有H3F3A表達的腦干膠質瘤中存在PPM1D突變，PPM1D編碼野生型p53誘導的蛋白磷酸酶1D，PPM1D突變與TP53突變不同時存在于腦干膠質瘤組織中，進一步的體外研究也顯示，PPM1D突變可以降低對p53的激活作用，增強對DNA損傷檢驗蛋白CHK2激活功能的抑制作用，可能是該類患者對放療無效的關鍵因素 ^［13］，而針對PPM1D的化學抑制劑已經在研發中，或許將來可應用于腦干膠質瘤的靶向治療 ^［14］。

在分子病理學構建的大數據時代，神經外科醫生不能固守傳統觀念，而應從分子生物學乃至基因水平了解膠質瘤的發生發展機制，從而為病人制定個體化的手術方案。分子標記物是個體化治療的基礎，唯有靈敏度和特異性俱佳的分子標記物才能保證治療的精確、有效。理想的分子標記物應能明確區分目標人群和非目標人群，并經得起標準化流程的重復檢驗。MGMT啟動子甲基化過去曾被認為是GBM較準確的生物標記，但因不能滿足上述標準而被越來越多的研究者所質疑，未來還需要更為普及的應用并開展靶向藥物的臨床試驗。此外，由于膠質瘤存在異質性，因此不同分子標記物在個體化治療中的地位也不盡相同，比如，目前認為腫瘤干細胞在膠質瘤的生長、侵襲、復發中起決定作用，個體化治療若能精準抑制這類細胞就可能取得事半功倍的效果，越來越多的學者認為常用的膠質瘤干細胞標記CD133、A2B5等也表達于其他細胞中，未來仍需探索更為特異的分子。

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