5.集群

我們和其他小組最近的一些研究，強調了在與環境的因果互動和內部信息處理中適應性和魯棒性之間的平衡（Walker et al. 2016），已知信息處理特性表現出從穩定階段（以信息存儲為主）到混沌階段（以信息傳遞為主）之間臨界轉變距離的強烈依賴性。眾所周知，臨界系統具有生物系統的兩個基本特征：對各種不同環境條件的適應性和魯棒性。我們期望基因調控中的臨界性普遍存在，這將為生物網絡獨特的信息處理和控制特性研究提供參考。

Control kernel 控制核

復雜系統研究的主旨之一是理解并理預測出系統涌現的全局動態，例如動態軌跡或最終狀(Barabási 2016）。這些代表系統集群行為的全局狀態可以通過施加外部因果干預來改變。引導整個系統從初始狀態到達期望的最終狀態。這為許多領域應用都提供了強大的工具，包括從輿論動態相關的問題到流行病，從細胞的分化到社會性昆蟲的巢穴選擇問題等等。

最近的研究發展了復雜網絡控制相關的數學基礎，試圖通過理解因果結構與各組成部分動態的更新規則來尋找嚴格的控制機制。Liu 等人（2011）發展了他們的前瞻性框架，將具有線性動態過程的有向復雜網絡可控性問題簡化為一個圖論問題。利用他們的理論可以確定一組能夠完全控制整個網絡動態的驅動節點（driver nodes）。他們還發現，所確定的驅動節點往往是低度節點，并且總數主要由網絡的度分布決定。

生物系統模型大多是非線性動力學系統，完全可控性既不可行也沒有必要。相反，找到一種特定的控制機制，能夠將一個給定的系統從特定的初始狀態或軌跡引導到另一組期望狀態或軌跡集合，是更為現實的，往往也足夠的（Cornelius et al. 2013）。例如，控制基因調控網絡的主要目的之一是將系統引導到特定的細胞狀態，而非任意的表達水平。這種表型控制通常被定位在整個網絡的一小部分中，以能驅動系統到期望吸引子的控制核來定義。不過，控制核的大小通常比一般隨機網絡還要更大（Liu et al. 2011; Kim et al. 2013; Gates &Rocha 2016; Choo et al. 2018）。這表明生物系統的可控性程度可能存在一定的范圍，可以通過控制核的大小來量化。因此我們會將可控性程度視為生物系統信息架構的基本特征（Walker et al. 2016; Kim et al. 2015），以區別于所有非生物集群。

Causal emergence 因果涌現

識別復雜系統中的因果關系是理解其涌現行為最基本的方法之一。然而這卻是一項艱巨的任務：不僅因為復雜系統中的因果結構很復雜（坦率地講它們確實很復雜），而且因為因果結構可以在多個時空尺度上進行分析，往往讓我們搞不清楚哪種尺度是分析的首選（如果有的話）。長期以來，人們一直認為主因結構只能在最低（微觀）尺度上定義，更高尺度上的因果結構是有用的，但只是對主因結構的粗略描述。即認為微觀層面的因果關系確定了所有更高層次的因果結構，更高（宏觀）層次的因果并沒有實際上的因果貢獻（Kim 1993，2000）。

這種觀念下的還原論方法在科學各領域取得了廣泛的成功，包括物理學和化學的重大發展。盡管如此，因果涌現的另一種可能——宏觀尺度是因果結構的重要驅動，被一再提出來，因為它能對各種類型的生物集群行為提供更簡單的解釋：從表觀遺傳學到蟻群的群體決策，再到大腦中的心理狀態等等。以往對這種因果涌現的研究大多局限于定性論證，而最近 Hoel 等人（2013）和 Hoel（2017）所做的定量研究表明，在一些系統中，因果結構可能無法完全被微觀尺度結構捕獲，相反宏觀層面的因果結構會更有效、具有更豐富的信息。

如上所述，我們認為尋找一種復雜系統的控制機制，可以成為研究不同層次因果結構的有用工具，它能從局部（微觀）層次因果深入洞悉驅動節點對全局（宏觀）系統動態轉向的影響。

生物集群系統信息架構與因果結構之間的耦合關系

如上節所討論，在以往研究中已經暗示了生命系統信息架構與因果結構之間的關系。然而它們之間是否存在有意義的關系、若存在是否能夠區分不同生物集群行為，這些問題卻仍然是模糊、沒有定論的。在這里我們提供了一個定量的例子，基于經驗數據集建立了一個生物網絡的動力模型，其規模較小故允許進行統計分析。由于系統生物學中高通量技術和數據驅動方法的出現，細胞生物通路的布爾網絡模型是滿足這一必要條件的最佳候選之一。

基于最近 Daniels 等人（2018）提供的迄今為止最全面的臨界性調查，對從細胞集群數據庫（Helikar et al. 2012）中獲得的67個細胞調控布爾網絡進行了研究，顯示所有網絡都接近臨界狀態。另一方面，Kim 等（2013）分析了各種生物分子的調控布爾網絡，并確定了控制核——控制細胞網絡達到預期狀態所必需的最小節點集。研究表明，對于大多數網絡而言，控制核只是網絡組件的一小部分。因此，利用同類生物分子的調控布爾網絡來研究生物系統、并將信息架構與其因果機制結合起來，是我們自然的選擇。

在這里，我們以粟酒裂殖酵母（S.pombe，Fission Yeast）的細胞周期過程為案例，展示了如何在生物系統中研究信息架構與因果機制之間的關系（Walker al. 2016；Kim al. 2015），并作為生物中心功能體現的一個簡單實例。

裂殖酵母細胞周期的布爾模型描述

以布爾網絡對裂殖酵母的細胞周期進行建模（圖5），共有9個關鍵蛋白組成（Davidich & Bornholdt，2008），通過被稱為 G1-S-G2-M 四個步驟的細胞功能進行控制：從細胞生長到DNA復制，再到細胞分裂成兩個子細胞。在網絡中，每個代表蛋白質的節點都有一個0或1的布爾值，分別表示其缺失或存在，每個節點狀態的組合集被稱為網絡狀態或網絡配置。單個節點的狀態，是與其它節點生化作用狀態的函數，類型包括交互、抑制和激活。

將局部動力規則應用于每個節點，以模擬系統一個時間步長的演化。在對應細胞周期起點的特定網絡配置上重復進行時間演化，從而以準確的順序再現生物過程各個階段序列。從512種可能的網絡狀態中的每一種開始生成網絡狀態空間，即所有可能時間演化的動力學軌跡，其景觀就代表了裂變酵母細胞周期布爾網絡的全局動態。網絡狀態空間包括13個吸引子、一個或一組多個網絡狀態，其中任意時間演化軌跡都會收斂。由于動力特性是確定性的，根據每個網絡狀態收斂到哪個吸引子，整個網絡狀態空間可以劃分為13個不相交的子群。其中，約74%網絡狀態結束所在的主吸引子是唯一具有生物功能的吸引子（Davidich & Bornholdt 2008）。

Kim 等人（2013）最近關于控制這些生物調控布爾網絡的時間演化軌跡的研究表明，存在一個控制核——能通過改變所有吸引子狀態景觀收斂到主吸引子，從而決定整個系統命運節點的最小子集。對于裂殖酵母細胞周期網絡，研究表明整個網絡中有4個蛋白是控制核——即當 Rum1、 we1、 Ste9 和 Cdc25 的狀態固定為1、1、1、0 ，與它們所在生物功能主吸引子中的狀態相同時，從每種可能網絡配置開始的所有時間進化軌跡都會趨于生物功能吸引子。

信息傳遞與控制核的關系——以裂變酵母細胞周期網絡為例

在最近的工作中（Kim et al. 2015），我們通過計算網絡中每一對節點之間的傳遞熵來量化裂變細胞周期網絡的信息架構，從結果中識別出生物學的特有的模式，并通過控制核證明它與控制機制之間的密切關系。為了區分生物系統表征的信息模式，我們將傳遞熵的分析結果與對隨機網絡集成進行的相同分析進行了比較，這些網絡被構建為與每個酵母網絡共享某些相同拓撲特征，但不執行相同的生物功能。

為了進行比較，我們利用了 Erds-Rényi （ER）和無標度（SF）兩種類型的隨機網絡集成。ER隨機網絡與裂變酵母網絡，除了網絡大小外沒有共同的結構偏向。相比之下，SF隨機網絡集成與細胞周期網絡一樣，每個節點保持相同數量的激活和抑制連接，這使得SF與生物網絡有相同的拓撲度分布。我們將單個網絡處理的總信息定義為其中所有節點對之間傳遞熵的總和。結果顯示，酵母細胞周期網絡處理的信息量比任何集合中大多數隨機網絡都多（圖6a）。這是一個直接測量結果，支持了與信息處理和臨界點相關的假設，即在生物系統中臨界點附近存在著信息傳輸的優化，不像以前沒有基于經驗數據集的定性或一般模型的研究，在這里這點被定量地清楚展示了出來。

通過根據每對節點傳遞熵的測量值分析縮放標度，我們還研究了處理后的信息在各個網絡中的分布。標度關系表明，與隨機網絡相比，生物網絡具有明顯異常的值（圖6b），生物管理信息最顯著的特點是，生物網絡中信息被處理得更加均勻。標度模式還表現出了統計學上獨特的高-中等級節點對范圍，與隨機網絡中相應尺度的節點相比，生物網絡的傳遞熵明顯更大。并且我們發現，這種生物學上獨特的范圍是由控制核節點和非控制核節點之間的信息處理主導的（圖6c）。

細胞周期網絡在信息結構上表現出與隨機網絡相區別的特征模式，控制核節點通過控制有關結構的全局因果（狀態轉換圖中的因果流），在網絡信息傳遞中起主導作用，調節著系統全局狀態轉換。

圖5：裂殖酵母細胞周期調節的布爾網絡模型。節點代表調控蛋白，邊緣表示節點之間的兩種生化作用：激活（以箭頭結尾）和抑制（以條形結尾）。其中紅色節點是控制核，當固定在特定值時，它可以調節網絡的全局行為。該圖根據 Davidich 和 Bornholdt（2008）和 Kim 等人（2013）的數據重新生成。

圖6：裂變酵母細胞周期網絡中的信息架構和因果結構。a ER（綠色）和 SF（藍色）網絡集成處理總信息的分布。每個數據點表示在x軸上，傳輸的給定信息總量的各個集合中的單個網絡的數量。b 裂變酵母細胞周期中成對節點間傳遞熵的標度，ER和SF網絡分別用紅色、綠色和藍色表示。對于1000個網絡的樣本，計算每個隨機網絡集合的平均值和標準差。虛線之間的區域表示裂變酵母的信息標度在生物學上獨特的范圍。c 裂變酵母細胞周期網絡信息傳遞的標度關系。CK 表示控制核節點，而 NCK 則是一組不包含在控制核內的節點。所示數據與中間面板中裂變酵母傳遞熵的標度模式相同。根據一對中每個節點是在CK還是在NCK中，標度模式被分為四類信息傳輸。這些數字來自 Kim 等（2015）（在線彩色圖）